氨甲环酸综述

1、氨 甲 环 酸在外科手术与其它适应症中作用的评述克里斯托弗 J. 邓(Christoph J. Dunn); 卡伦 L. 郭(Karen L. Goa)新西兰奥克兰阿迪斯国际有限公司(Adis International Limited)原稿各章节由下列人员审阅:G. Bennoni, 瑞典马尔默大学医院整形外科部; D. Bergqvist, 瑞典乌普萨拉大学外科部; J. Bonnar, 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三位一体卫生科学中心妇产科; J. F. Hardy, 加拿大魁北克蒙特利尔心脏研究所麻醉科; P. M. Mannucci, 意大利米兰血友病血栓中心; K. Okajima,

2、日本熊本医药大学实验药学部; J. T. Preston 英国诺福克与诺维其医院妇产科; G. Ramstron 瑞典斯特哥尔摩卡罗林斯卡医院口腔病科数据选择来源: 从AdisBase (阿迪斯国际有限公司所有的数据库), Medline 与EMBASE 等数据库中选出的自从1966年来发表的有关氨甲环酸的各种语言的医学文献, 另外也丛本药的开发商处索取了一些参考书目信息及一些有用的未发表的数据。搜索原则：AdisBase 数据库的搜索主题词为tranexamic acid与haemorrhage；Medline 与EMBASE数据库的搜索主题词为tranexamic acid，pharmac

3、ology与therapeutic use。搜索更新至1999年4月30日选择：对那些进行外科手术出血不正常并服用了环酸的患者的研究. 研究的取舍主要取决于实验的方法部分。当然能够有大规模的、精心组织并采用了适当统计学方法的研究更好。 有关的药效学与药代动力学数据也录入在内。索引主题词：Tranexamic acid, surgery, cardiac, hepatic, orthopaedic, urinary tract, gastrointestinal, haemophilia, gynaecology, haemorrhage, hereditary angioneutric oed

4、ema, hypaema, subarachnoid, pharmacodynamics, pharmacokinetics, therapeutic use, tolerability, dosage and administration.目 录简介1. 凝血与纤维蛋白系统2. 药效学特性评述3. 药代动力学特性评述4. 治疗应用4.1 在心肺分流心脏手术中的使用4.1.1 与安慰剂组对照4.1.2 与其它药物对照4.2 应用于急性上消化道出血4.3 在口腔外科中的应用4.3.1 服用抗凝药物患者4.3.2 血友病患者4.4 应用于其它类外科手术4.4.1 矫形外科4.4.2 正位肝脏移植4

5、.4.3 尿道手术4.5 在妇科中的应用4.5.1 月经不调4.5.2 孕期出血4.5.34.6 其它适应症4.6.1 视觉损伤4.6.2 遗传性 神经水肿4.6.3 蛛网膜下出血5. 耐受性6. 用量及用法7. 环酸在外科及其它适应症的位置简 介摘要 氨甲环酸为赖氨酸(Lys)的合成衍生物并通过可逆的阻断纤维蛋白分子上的赖氨酸结合位点而发挥其抗纤维蛋白溶酶作用。静脉输注的氨甲环酸(最常见为10mg/Kg，并随后输注1mg/Kg/小时)能相对安慰剂组减少心肺旁路(CPB)心脏手术患者29%-54%的术后失血量，并能在一些研究中统计的显著降低输血量要求。环酸效力与抑肽酶2 X 106 激肽释放酶

6、素抑制单位(KIU)相当并在减少术后失血量方面优于潘生丁。在研究1中环酸能显著减少输血量要求的43%，抑肽酶为60%。对60名患者的meta-分析表明不象6-氨基己酸(EACA)与去氨加压素，环酸与抑肽酶能显著减少心肺旁路心脏手术需要输注同源异体血液病人的数目。 相对于安慰剂组，环酸能减少上消化道出血病人死亡率的5-54%。Meta-分析表明减少是40%。 在用环酸治疗期间，患月经过多妇女的平均经血失血量相对于安慰剂组于控制组减少34-57.9%，本品对胎盘出血、产后出血、宫颈conisation也有很好的疗效。环酸能显著减少血友病患者口腔手术后的平均失血量,也科做为服用了口服抗凝剂的牙科病人

7、的优良嗽口剂。 使用本品，对进行正位肝脏移植或经尿道前列腺手术的患者可减少其失血量， 也可降低外伤性hyphaema患者重新出血的比例，另有报道表明环酸对遗传性血管神经性水肿也有临床益处。 环酸容易耐受；恶心、腹泻为最常见的副作用。临床案例证明环酸并不增加血栓形成的危险。 结论：环酸对大范围的出血情况都有效。本品能减少多种外科手术的术后失血量并降低输血要求，也可以减少上消化道出血患者的死亡与紧急手术的几率，并相对抑肽酶有潜在价格及耐受性优势。环酸可减少月经失血量并可能替代血友病患者的手术，也成功用于控制孕期出血。药效学特征 环酸通过阻断纤维蛋白溶酶原分子上的赖氨酸结合位点因而抑制纤维蛋白溶酶原

8、及纤维蛋白溶酶重链与纤维蛋白分子表面赖氨酸残基的反应而发挥其抗纤维蛋白溶酶效力，虽然在此环境下纤维蛋白溶酶仍能形成但它已不能结合并降解纤维蛋白。 环酸比另一合成的抗纤维蛋白溶解药物6-氨基己酸在结合纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶方面强6-10倍，环酸对纤维蛋白溶解的抑制可以通过其可降低外科手术患者血液D-二聚体的水平而证明，但本品对凝血因子没有影响。同时服用肝素不影响环酸的效力。药代动力学特性 环酸在口服后3小时内达到最大血浆浓度，消化道中食物的存在不影响本品的药代动力学特征。静注后的排除呈立方曲线，超过95%以原药的形式在尿中排出，24小时后累计排除约90%。 约占循环环酸总量的3%结合在纤维

9、蛋白溶酶原分子上，本品通过血脑屏障及胎盘，但进入乳汁的量很小。口服本品后在唾液中检测不到，以5% w/v 环酸水溶液嗽口后导致的血浆浓度小于2mg/L。治疗应用心脏手术 术前服用环酸(最常见为以10mg/Kg剂量静脉滴注并随后以1mg/Kg/小时量输液)可显著减少术后失血量(绝大多数测量时间超过12-24小时)。对进行心肺旁路(CPB)心脏手术患者，与安慰剂组进行随机双盲比较，通过纵胸隔膜导管的血液流失减少29-54%。相对安慰剂组，有报导表明在有些但并不是所有的研究中环酸可统计显著的减少血红细胞的必需输入量。有关减少或取消输血结果的不一致可能部分是由于各研究所输血标准的不同造成的。 在心肺旁

10、路(CPB)心脏手术中蛋白酶抑制剂抑肽酶是环酸在随机非双盲研究中最常用的对照品。在研究1中，以10mg/Kg剂量静脉滴注并随后以1mg/Kg/小时的量输液的术后失血(超过6小时)减少的程度与静注2×106 激肽释放酶素抑制单位的抑肽酶相似，这两种处理的效果都优于潘生丁。另有两各研究报道这两种药品对减少术后失血的效果与研究1差不多。在这其中一研究中两种药物都能显著降低输血要求(环酸与抑肽酶相应为43%与60%，对比控制组两者都p<0.05)。 其它有些研究报道24小时失血的减少量抑肽酶与6-氨基己酸要优于环酸，但是不能从这些研究中得出可靠的结论，因为输血量不一致并且病人的数目太少

11、。 对60随机心脏手术临床案例的meta-分析显示环酸可显著减少(相对安慰剂组与未处理组)需要输注同源异体血液患者的比例。抑肽酶的效果类似但6-氨基己酸或去氨加压素则不行。急性上消化道出血 环酸治疗能降低上消化道出血患者的输血要求的报导始见于1973年。在随机双盲的一些研究中，消化性溃疡或糜烂患者服用环酸(大多数研究剂量为每天4.5-6g持续5-7天)的死亡率相对于安慰剂组降低5-54%；在最大的已发表的研究中证明了环酸组与安慰剂组存在统计显著性。 Meta-分析表明，上消化道出血患者服用环酸可相对安慰剂组减少重新出血率的20-30%，降低需动手术患者比率的30-40%及死亡率的40%。口腔外

12、科 口服抗凝药物的患者口腔外科手术后用环酸嗽口剂发生术后出血并发症的患者的比率为0-6.7%，而相应服用安慰剂的对应比率为13.3-40%，血友病患者口服连续5天每日3次每次1g 环酸，口腔外科手术后的平均失血量为61.2ml，而安慰剂组为84.1ml，并减少了凝血因子的消耗(14.3%对78.6%).其它外科 有2例报道了进行关节形成术患者术后采用环酸治疗，相对于安慰剂组实质的统计显著的减少了平均术后失血量(57%与65.9%)并显著减低输血要求。另一例报道进行原位肝脏移植术患者静脉输注环酸40mg/Kg/小时后相对安慰剂具有临床益处，并在手术一个月内无肝动脉或部分静脉血栓迹象。 在一有10

13、0名患者的随机研究中进行经尿道前列腺采用环酸治疗后(口服一日3次每次1g)术后四周内出血发生率为24%而未服用抗纤维蛋白溶解药物的为56%。妇科 据报道经血过多妇女用环酸治疗2-3疗程后月经平均失血量相对安慰剂或控制组减少34-57.9%。本品至少效力与非固醇类抗炎药物相当并优于止血敏或炔诺酮。也有的报道了对胎盘分离或产后出血患者环酸在控制出血方面的功效。一双盲研究中患者Conisation of cervix后服用环酸(口服每日1.5g持续12天)术后失血量的减少平均为71%。在另一双盲研究中，服用环酸的38名患者中的1人及服用安慰剂的37名患者中的4人发生了宫颈conisation缝合术后

14、流血，组间差别不统计显著。其它适应症 耐受性 环酸易耐受。副作用不常见，通常表现为呕吐、腹泻或偶尔与直立姿势有关的付反应。控制临床研究的结果并不能确认服用抗纤维蛋白溶解药物可增加患者的血栓形成倾向。对进行心肺分流心脏手术患者的研究与对孕期异常出血256名妇女的回顾案例分析报道了环酸并不增加血栓的发生率。尚未见环酸具有诱变活性或对胎儿有不利影响的报导。狗持续服用一年极高剂量的环酸后可观察到狗视网膜发生变化，但未有人类在治疗剂量下发生同样变化的报导。但是已有文献证实环酸可引起色觉紊乱，发现此征兆的患者应停用环酸。用量与用法 环酸配制成各种配方以供口服(片剂与糖浆)或静脉给药。.对局部纤维蛋白溶解建

15、议剂量为每次500mg至1g每日3次缓慢静注或口服每次1-1.5g，每日3次；对系统纤维蛋白溶解建议以1g或10mg/kg单剂量缓慢静注。对进行心肺旁路心脏手术患者最常见为术前以10mg/kg剂量静注然后以1mg/kg/h剂量输液。对上消化道出血患者最常用为每日剂量4.5-6(分3-6次服用)持续5-7天准备进行口腔手术血友病患者要求每8小时口服1-1.5g；用4.8-5%含量的环酸嗽口剂嗽口2分钟每4次持续7天对服用抗凝药物的牙科病人的疗效很好。对进行关节形成术患者可在松开止血带前以10mg/kg静脉输液；对进行经尿道前列腺手术患者可每日口服6-12g持续4天；对进行原位肝脏移植患者以40m

16、g/kg/h静脉输液疗效也不错。月经不调妇女应口服每次1-1.5g、每日3次持续3-4天。对conisation of the cervix 与traumatic hyphaema患者推荐剂量位口服一日3次每次1.5g或1-1.5g; 相应的，对遗传性血管神经性水肿患者的推荐剂量为口服每次1.5g每日3次。对有血栓病史的患者应禁用环酸，对肾功能不全者用量应酌减。1. 凝血与纤维蛋白溶解体系 凝血链是受伤组织形成血液封口的第二关键因素, 第一是血小板的聚集与沉积. 此链包含一连串反应并导致凝血酶原裂解成为两个片段，其一为凝血酶凝血酶再从纤维蛋白原分子上切除几个短肽形成纤维蛋白单聚体，单聚体在聚合

17、形成不溶性纤维蛋白凝血酶也激活因子VIII (催化纤维蛋白分子间形成共价键以形成不溶块的酶).1 纤维蛋白溶解体系通过纤维蛋白的沉积而激活, 并协助破裂血管腔保持通畅. 在受伤血管壁修复的几天间, 为了维持并改造血液封口, 纤维蛋白的形成与水解需要达到平衡状态. 纤维蛋白的溶解是通过纤维蛋白溶酶的活化来调节, 它是蛋白质分解酶纤维蛋白溶酶在血浆中的前身. 纤维蛋白溶酶原结合在纤维蛋白分子表面的赖氨酸残基上并由同时结合在纤维蛋白上的内皮细胞分泌的活化因子组织纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)转化为纤维蛋白溶酶. 然后纤维蛋白溶酶降解纤维蛋白为大片段X与Y, 其随后断裂成为可溶解的降解产物. 因纤

18、维蛋白溶酶对纤维蛋白的亲和力要比纤维蛋白原高并且结合到纤维蛋白上以后t-PA激活纤维蛋白溶酶原的能力增强, 从而抑制纤维蛋白的过度溶解, 另外血浆中含有一种蛋白酶抑制剂叫做a2-抗纤维蛋白溶酶它能使从纤维蛋白凝块上脱离的纤维蛋白溶酶立即失活.1纤维蛋白形成缺陷或纤维蛋白溶解过快会导致过度出血或再次出血. 可以通过能够稳定纤维蛋白结构的抗纤维蛋白溶酶药物阻止血纤维蛋白不希望地溶解. 两个合成的赖氨酸的衍生物氨甲环酸4-(氨甲基)环己烷羧酸(图1)与6-氨基己酸(EACA)在人体内都具有抗纤维蛋白溶酶活性. 氨甲环酸反式异构体的活性最早于1964年有报道,2 从此本品被广泛用于临床手术. 本综述考

19、察了当适合采用抗纤维蛋白溶酶药物治疗时本品在外科或其他条件的处理方面的状况.图1。氨甲环酸的分子结构2药效学特性综述. 环酸发挥其抗纤维蛋白溶酶作用是通过它与纤维蛋白溶酶原形成一可逆复合物. 人类纤维蛋白溶酶原含有重要的赖氨酸结合位点., 其不光与合成抗纤维蛋白溶酶氨基酸衍生物相反应而且与a2-抗纤维蛋白溶酶及纤维蛋白发生相互反应,3 这些结合位点中有一个对环酸有高度亲和力溶解常数(Kd)=1.1mmol/L; 其它位点亲和力低(Kd=750mmol/L). 环酸主要通过结合到纤维蛋白溶酶原上的高亲和力赖氨酸结合位点, 几乎完全阻断纤维蛋白溶酶原及纤维蛋白溶酶重链与纤维蛋白单聚体上赖氨酸残基的

20、反应.4 此位点与环酸的饱和结合阻止纤维蛋白溶酶原结合到纤维蛋白表面.(图2). 此过程阻碍了纤维蛋白溶解, 因为虽然纤维蛋白溶酶依旧能够形成, 但它已不能结合到纤维蛋白原或纤维蛋白单聚体上. 相反的, 当纤维蛋白溶酶的结合位点被环酸阻断后, a2-抗纤维蛋白溶酶不能使纤维蛋白溶酶失活.图2。环酸的抗纤溶活动。通常纤维蛋白溶酶原结合于纤维蛋白分子赖氨酸结合位点并在组织纤维蛋白溶酶原活化因子（t-PA）存在的情况下转化为纤维蛋白溶酶。氨甲环酸阻断赖氨酸结合位点抑制了纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白分子的接近。 对环酸与EACA在纤维蛋白溶解测试体系的链接能力比较显示环酸更强, 因子在6到10之间.2,5

21、-7 环酸竞争性抑制肠激酶对胰蛋白酶原的激活, 当浓度大4倍时则非竞争性抑制胰蛋白酶的蛋白水解作用.8 本品对凝血酶也具有弱抑制. 纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶与其它大分子诸如纤维蛋白的非共价的反应是通过一系列的5个二硫键合的纤维蛋白溶酶(原)三聚体区域叫做kringle的调节的, 其每个含有一个赖氨酸类似物结合位点.9,10 最近资料显示氨甲环酸与EACA都与kringle 5反应.11 环酸的药效学作用根据其所使用的适应症而变化, 表I简要说明了对进行心肺分流心脏手术患者、月经不调妇女、进行关节形成术手术患者、肝脏移植接受者的观测结果。在这些研究中，环酸对纤维蛋白溶解的抑制表现为相对于那些

22、未处理患者，血液中D-二聚体(交联纤维蛋白的裂解产物)水平的减少，本品总体上对凝血因子没有作用(例如血小板计数、活化部分凝血因子III次数与凝血酶原次数)，由环酸作用机制看来可以预料这些观测结果。在1研究15中从thromboelastogram结果发现血小板功能增强，但其它研究又显示环酸对这些因素没有显著的影响而又否定了这些发现13 。同时服用肝素不干扰环酸的抗纤维蛋白溶酶活性。表I 环酸在患者中的药效学特性，所给功效为相对于未处理对照组与安慰剂组患者。进行心肺旁路心脏手术患者术后抑制血液中D-二聚体水平的升高12-14对血液抗纤维蛋白溶酶活力无影响14对血液纤维蛋白原水平无影响12,13血

23、液中纤维蛋白原裂解产物水平降低15CPB后血小板糖蛋白-1b接受子的表达减少16CPB期间纤维蛋白溶酶导致的部分血小板活化阻断17对aPTT、PT或血小板计数无影响12，13月经不调妇女经血或外周血液中t-PA与纤维蛋白溶酶活力降低18进行关节形成术患者受伤血液中D-二聚体水平降低19对外周静脉血或受伤血液中a2-抗纤维蛋白溶酶、t-PA或PAI-1水平无影响19对外周静脉血或受伤血液中凝血酶片段1和2或血小板计数无影响19进行原位肝脏移植手术患者对血液中纤维蛋白原、凝血因子V、VII或VIII水平无影响20蛛网膜下出血患者血液与CSF中纤维蛋白溶酶原活力降低21对CSF中纤维蛋白降解产物水平

24、无影响21。A 在CPB开始之前初次环酸后记录。CPB后对比安慰剂组无显著差异aPTT = 活化部分凝血酶原时间；CPB = 心肺旁路; PAI-1 = 纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂1(plasminogen activator inhibitor 1); PT = 凝血酶原时间(plasminogen time); t-PA = 组织凝血酶原活化因子(tissue plasminogen activator)3 药效学特性概述 从健康志愿者数据显示口服环酸3小时内达到最大血浆浓度23。食物的存在不影响本品的肠胃吸收或其它药效学特性(表II)。静注环酸（1g单剂量）后，排除呈3个指数阶段，超过

25、剂量的95%以原药的形式从尿中排出。3个此研究的参与者的总排除量(CL)的范围为6.6-7L/h(110-116ml/min)。平均总尿排除占服用量的比率为959mg/g23。另有数据表明静注10mg/Kg剂量的环酸后，第一个小时通过尿约排除30%，3小时后总排除率上升到45%，24小时后约到90%。 在治疗血浆浓度(5-10mg/L)下，环酸略微(约3%)结合在血浆蛋白上：看起来它是全部结合在纤维蛋白溶酶原上的24。本品通过血脑屏障并迅速扩散到关节液与滑液膜26。本品排泄到乳汁中的量低：哺乳期妇女连续2天用环酸医治距最后一次服药1小时后环酸在乳汁中的浓度约为血清峰浓度的1%。本品也可透过胎盘

26、. 健康志愿者口服单剂量的1g环酸后, 在唾液中检测不到本品30。但是用5%的环酸水溶液嗽口两分钟后，唾液中却可以得到很高的药物浓度(平均200mg/L)，而血浆浓度仍旧保持在2mg/L以下。在进行口腔外科手术患者中研究了此配方。(4.4节)表II. 环酸药效学. 3个健康志愿者每人口服2g单剂量环酸, 每人禁食期服用一剂量, 另一标准餐后服用23参数(平均)禁食餐后Cmax (mg/L)14.414.8tmax2.82.9AUC6h(mg/L·h)59.561.3AUC¥(mg/L·h)147.7aF(%)33.434.9CLR(L/h)8.27.9Ae24h(

27、mg)639669a 总体平均值(禁食或不禁食)Ae24h = 24小时内通过尿的排除总量; AUC6h = 血浆浓度-时间曲线0-6小时的面积; AUC¥=血浆浓度-时间曲线从0小时到无穷大的面积; Cmax = 血浆药物峰浓度; CLR = 肾脏排除; F = 系统生物利用度; tmax = Cmax处时间.4 治疗作用4.1 在心肺旁路心脏手术中的应用 心肺旁路术后过度流血可归因于这些过程所需要的外科创口的尺寸及通过CPB回路血液通道活化了凝固与纤维蛋白溶解，血液凝块的形成与溶解的刺激导致了凝血因子的过度消耗, 使患者倾向于流血时间延长、流血过度。31如果体外氧发生器发生酶或机

28、械损伤而导致血小板附着及聚集缺陷或血小板流失将导致过度流血病情加深。血液制品的输入曾在进行心脏手术患者中广泛采用，但现在基于对血液产品的安全性及可获得性方面的考虑，所以增强了对减少术后失血量方法的兴趣32-34。这些方法包括自体献血、手术期内或手术后细胞再利用、正常血压血液稀释与药理学方法35。因为药物治疗容易使用并可避免了联合自体献血的复杂耗时的方法34，给进行CPB手术的患者预防性的服用抗纤溶药物从二十世纪七十年代晚期开始做了广泛的调查。对进行心脏手术的患者的抗纤溶疗法功效的最重要的结果就是可以减少同源异体血液产品的用量。然而许多组的研究者测量了即时结果(例如术后出血、凝血轮廓与血小板记数

29、)假设任何对这些参数的有利影响都将导致要求输血量的降低。36如果结果要用临床相关的方式表述那么对数据做适当的分析也是重要的，最好能够报道需要输注同源异体血液患者的百分数及其用量单位的中间值(因为大多数血液制品是以预先确定的单位管理的)。在大多数分析中最好用非参数的统计方法因为血液制品的用量不服从正态分布：大量患者输血量少或不需要输血然而少量患者却需要大量红细胞与血液产品。36通过与未接受抗纤溶疗法、另一个合成赖氨酸衍生物6-氨基己酸、与抑酞酶(从牛肺组织中提取的蛋白酶抑制剂)、去氨加压素(与抗利尿激素相关的合成多肽，其能通过诱导凝血因子VIII而缩短出血时间：von Willebrand 著)

30、对照，评价了环酸对进行心肺分流心脏手术患者在减少失血量与输血要求方面的功效。在本综述中重点探讨那些报道了术后至少接受1单位同源异体血红细胞患者的百分比的有未处理组与安慰剂对照组的随机化的研究。大多数研究都按双盲方式进行；然而其他研究却没有包括在对照组中给患者输注安慰剂的管理。 有关研究归纳在表III与表IV中。大多数研究列出了进行冠状动脉旁路移植术(CBAG)、瓣膜置换手术或两者的患者，有些研究者仅纳入了进行重复手术的患者13,38：这值得注意因为这些过程伴随更长的冠状动脉旁路时间，组织切开更广并且术期失血要比主要心脏手术更严重。13 通常在术前20-30分钟给予初始负荷剂量，然后在手术过程中

31、输注更多药品，但也有一些研究仅单独使用一术前单剂量。38,39,42,46。另外Corbeau及其伙伴在手术末期肝素逆转后给予再一次剂量的环酸，也有一些研究者再CPB回路中加入附加的药物。44,46 抗纤溶处理通常持续10-12小时。在大多数研究中应用了适当的非参数统计方法或对数据进行对数转换后进行变量的参数分析(ANOVA)，虽然有一些研究者报道仅使用了T-测试(无处理数据的进一步细节)。37,45 失血量最常记录至12-24小时，单也有一些作者报道记录了6小时48或4843小时失血。表III. 环酸(TRA)在心脏手术中的功效。随机、双盲安慰剂(PL)控制的研究中，对进行心肺分流心脏手术的

32、术后失血及输血要求的测量结果如下，给出值为平均值±标准偏差。除非另外声明给药途径为静脉给药。参考病人数目处理术后失血量输血比率输入血红细胞量相对功效Brown et al1530CPB前环酸15mg/kg然后1mg/kg/h´5h710mla*27*组间无统计显著差异（数值不可得）环酸手术前期间 > 环酸 术后 > 安慰剂30CPB后环酸15mg/kg然后1mg/kg/h´5h1020mla33*30安慰剂1202mla66Coffey et al.3716环酸10mg/kg然后1mg/kg/h´12h711±96ml*56356m

33、l环酸>安慰剂14安慰剂1160±168ml57528mlDryden et al.1522环酸10g538mla*NA480mla*环酸>安慰剂19安慰剂1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943环酸10mg, 然后手术期间输注PL438mla*672Ua环酸 º 6-氨基己酸 > 安慰剂466-氨基己酸 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45安慰剂700mla612UaHorrow et al.4118环酸10mg/kg然后1mg/kg/h´10h496±228mlc*NA275±241

34、mlc环酸>安慰剂20安慰剂750±314mlcNA227±324mlcHorrow et al.4137环酸10mg/kg然后1mg/kg/h´12h328g11无数据环酸 > DES º PL38DES 0.3mg/kg443g24无数据40环酸+ DES (剂量同上)310g*5无数据44安慰剂462g18无数据Horrow et al.4224环酸2.5mg/kg然后1mg/kg/h´12h504g21组间无统计显著差异环酸 10mg/kg-1.0mg/kg/h > 安慰剂，加大剂量无额外好处22环酸5.0mg/kg后

35、0.5mg/kg/h´12h386g1421环酸10mg/kg然后1mg/kg/h´12h365g*1927环酸20mg/kg然后2mg/kg/h´12h344g*1527环酸40mg/kg然后4mg/kg/h´12h369g*1527安慰剂552g15Katsaros et al.42104474± 24ml*12*89± 18ml*环酸>安慰剂106安慰剂906± 51ml25273± 34mlShore-Lesserson et al.4117环酸10mg, 然后手术期间输注2mg/kg/h649 39

36、1mlc*59*500mla环酸>安慰剂13安慰剂923±496mlc92750mlaa 中间值b 边界统计显著性 (对比安慰剂p = 0.05)c 平均值 ± 标准偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 无数据; NS = 无统计显著差异; U = 单位; * p < 0.05; * p < 0.01; * p < 0.001 对比安慰剂; > 表示效果更强, º表示等效表IV. 环酸(TRA)在心脏手术中的功效。随机(除非另外声明)的研究中未于控制组中使用安慰剂(PL)，对进行心肺分流心脏手术的术后失血及输血要

37、求的测量结果如下，给出值为平均值±标准偏差。除非另外声明给药途径为静脉给药。参考病人数目处理术后失血量输血病人比率输血红细胞量相对功效Blauhut et al1515TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h´10h710mla*27*TRA 手术前期间 > TRA 术后 > PL14APR 2´106KIU然后2´106KIU/h+ CPB回路1´106KIU1020mla33*14PL1202mla66Corbeau et al.3741TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h´12h711±96ml*5

38、6356mlTRA > PL43PL1160±168ml57528ml2060Corbeau et al.4322TRA 10g538mla*NA480mla*TRA > PL19PL1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943TRA 10mg, 然后手术期间输注PL438mla*672UaTRA º EACA > PL46EACA 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45PL700mla612UaHorrow et al.4118TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h´10h496±228mlc*N

39、A275±241mlcTRA > PL20PL750±314mlcNA227±324mlcHorrow et al.4137TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h´12h328g11NATRA > DES º PL38DES 0.3mg/kg443g24NA40TRA + DES (剂量同上)310g*5NA44PL462g18NAHorrow et al.4224TRA 2.5mg/kg然后1mg/kg/h´12h504g21NS环酸10毫克/公斤-1.0毫克/公斤/小时 > 安慰剂. 加大剂量无额外好处22T

40、RA 5.0mg/kg然后0.5mg/kg/h´12h386g1421TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h´12h365g*1927TRA 20mg/kg然后2mg/kg/h´12h344g*1527TRA 40mg/kg然后4mg/kg/h´12h369g*1527PL552g15Katsaros et al.42104474± 24ml*12*89± 18ml*TRA > PL106PL906± 51ml25273± 34mlShore-Lesserson et al.4117TRA 10mg, 然

41、后手术期间输注2mg/kg/h649 391mlc*59*500mlaTRA > PL13PL923±496mlc92750mlad 中间值e 边界统计显著性 (对比安慰剂p = 0.05)f 平均值 ± 标准偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 无数据; NS = 无统计显著差异; U = 单位; * p < 0.05; * p < 0.01; * p < 0.001 对比安慰剂; > 表示效果更强, º表示等效 4.1.1 与安慰剂比较在表III囊括的一些双盲研究中，总体上说，在减少失血量方面环酸要比安慰剂具

42、有统计优越性。最常见的治疗方案为包括剂量为10mg/Kg的负荷剂量与随后以1mg/Kg/小时的剂量的输注(更高的剂量并没有额外的好处)。服用本品的患者的纵隔膜导管失血量为服用安慰剂组的29-54%，最经常为减少约1/3。另外Karshi et al报道在其对147名患者的双盲研究中患者在服用完全部环酸术后用量10g或20g后的24小时失血量的减少相对安慰剂组分别为35%与37%49，有效处理组间不具备统计显著性。也有报道报导了服用环酸可统计显著的减少需要输注同源异体红细胞的患者的比例13,15,42，虽然这些数据的一致性较差(表III)。Coffey et al与Hardy et al显示组间

43、输血要求类似，其原因尚不清楚，虽然患者组的样本量小（特别是Coffey et al37）及Hardy et al39仅纳入了进行主要外科手术的患者可能是导致这样结果的原因，并且各研究单位的输血标准并不一样而且研究的不同时间也不一样。Harrow et al12发现5组剂量的环酸与安慰剂在对输血要求的影响方面并无差别，可能是因为其输血标准很严格(包括血球容量计21%)。但是在Hardy et al39研究中却得到了环酸可显著减少(p = 0.01）输注同源异体血液制品的总体平均量。Karshi et al49注意到处理组与对照组在红细胞输注量方面总体上没有差别，但是11名过度流血(6小时失血量大

44、于750ml，9人服用安慰剂)的患者有93%输血量增大。4.1.2 与其他药物比较虽然在安慰剂对照的研究39,41中的得到环酸与EACA效果类似并优于去氨加压素的结果(表III)，环酸与其他药物的比较主要是在随机非盲的研究上进行的。对这些研究之一的初始数据的分析表明环酸1mg/Kg/小时(在负荷剂量10mg/Kg后)与去氨加压素0.3g/Kg(手术前与手术后)在对需要输血的患者的比例的影响方面疗效相当41。但是，随后的2×2分析表明所有单独服用环酸或环酸加去氨加压素的患者有8%需要输血，而服用安慰剂或单独服用去氨加压素的有21%需要输血(p = 0.0024)。在一非盲的、有少量患者

45、的做了其他的比较，抑酞酶为最常见的参比药，通过静脉给药，通常负荷剂量2.0×106激肽释放酶素单位后在手术期0.5×106KIU。在多数研究中，通常除了负荷剂量及随后输注剂量外也在CPB回路中加入了抑酞酶(表IV)。Speekenbrint et al48显示环酸(10mg/Kg负荷剂量加1mg/Kg/小时)与抑酞酶(2×106KIU)在减少术后失血功效相等，两者都优于血小板聚集抑制剂潘生丁。但是输注同源异体血液的患者的比例各组都差不多，另外数据仅记录至术后6小时。在2研究中43,46环酸与抑酞酶的术后失血差不多(相对位处理对照组)。在其中之一，输血量的减少环酸与

46、抑酞酶分别为43%与60% (p < 0.05; 两者都与对照组相比)(表IV)46。Corbean et al43表示其研究中进行CABG (n = 55)的患者服用抑酞酶后使48小时失血量减少的量更大，与进行动脉照影瓣膜置换手术(n = 49)的患者无显著差异。虽然未得到与对照组统计显著的结果，两有效处理组对需输血患者比例的减少量(38-42%相对对照组)与平均输血单位数的减少量(53%相对对照组)差不多。有其他的研究报道抑酞酶或EACA要比环酸使24小时术后失血量减少的量更大14,44,45。然而，两研究中14,15在组间统计显著性、输血数据方面与此发现不相符14,15，且所有此3

47、研究的病人数目太少不可能得到精确的结论。对60个随机的对照的针对进行心脏手术患者的研究的meta-分析，其中12个评价环酸(882名患者、中间样本量47)；45个评价抑酞酶(5808名患者)；12个评价去氨加压素(793名患者)；3个评价EACA(118名患者)，表明环酸相对安慰剂或未处理组可显著减少需要输注同源异体血液患者的总体比例几率比 (OR) 0.50、95%可信区间(CI) 0.34-0.76、p = 0.0009与抑酞酶类似(OR 0.31、95% CI 0.25-0.39、p < 0.001)35。EACA或去氨加压素则对需输血患者的比例无统计显著的影响，虽然此分析中服用E

48、ACA患者的数目较少。4.2 用于急性上消化道出血抗纤溶药物用于消化道损伤出血的基本原理是基于消化道中已观测到局部纤维蛋白溶酶浓度高。这些出血的常见原因包括十二指肠溃疡、胃或十二指肠糜烂、静脉曲张、胃溃疡、马洛里-韦斯损伤、食道糜烂与血管瘤。1 尽管诊断技术有了提高但是上消化道出血患者的总体死亡率在近几十年来变化很小。在90年代初期，某调查显示2217名呕血与malaena患者初次治疗后8.5%的患者死亡11%的患者重新出血。51 死者往往年龄大于60岁、重新出血并内窥镜发现胃内有血。治疗上消化道出血的药物包括抗酸药、组胺-H2受体拮抗剂与抗纤溶药物。对此病，存活率是衡量治疗成败的重要指标，由

49、于绝大多数死亡发生在初次出血后1-2周内，因此治疗的效果仅需短期的疗程就很明显。52环酸能减少胃出血或十二指肠出血患者的输血要求最早在1973年做了报导，此后又做了少量的补充研究。(表V)消化性溃疡或糜烂是出血的主要原因，可以用X光片或通过内窥镜诊断。虽然治疗方案不同，但绝大多数研究患者都服用环酸(每日4.5-6g，持续7天)，各研究的性别及年龄分布类似并且所有研究都是随机双盲的。相对于安慰剂用环酸治疗后死亡率下降5-54%，虽然决大多数研究随机化了得患者数目太少以至不能得出确切的结论。然而在其中最大的研究仍得出了环酸统计显效得结果(6.3对13.5%; p = 0.0092)，西咪替丁也有类

50、似的疗效(7.7对安慰剂的13.5%; p =0.045)。54在其中2例中，相对于安慰剂，用环酸治疗后患者重新出血(或持续出血)的比例显著减少(减少60%56与40%58)，但两者都未能达到统计显著。这些研究中的一个，仅在重新出血严重到必须手术时才分析，在其他例中重新出血被定义为出现新鲜血液或admission后血珠蛋白水平下降。在2研究中环酸可统计显著的减少需手术的患者数目，并在另一研究中相对安慰剂非统计显著的使需手术的患者减少47%。57 在Barel et al研究中，服用环酸治疗组的患者需要做手术的倾向最高，但各处理组组间差异统计不显著，并且环酸组在术后的死亡率最低(其术后死亡率为安

51、慰剂组的31%)。应注意大多数研究者没有给出确切的什么情况下才需做手术的标准，但大多数手术是针对持续出血或重新出血十分严重的患者。在Stael von Holstein et al研究58中对环酸随机化的患者比对安慰剂随机化的患者需要输血的单位数要统计显著的少，Cormack et al53报道了环酸可大幅统计不显著的输血单位的总量。对上述6研究的Meta-分析表明环酸治疗可相对于未处理组减少重新出血率的20-30%，需手术者比率的30-40%，死亡率的40%。52 相对于安慰剂死亡率的汇合让步比 0.60与2 Meta-分析方法(5% CIs 0.40-0.89与0.39-0.90)皆达到统

52、计显著。表V环酸对上消化道出血的疗效，对随机双盲的安慰剂对照的研究临床终点的影响。参考病人数目平均年龄治疗方案死亡数重出血病人数需手术病人数Barer et al. 5425660.4TRA 1g IV q6h ×2天然后1g PO q6h × 5天16 (6.3%)*58 (22.7%)47(18.4%)25960.8CIM 400mg IV q6h ×2天然后400mg PO q6h ×5天20 (7.7%)*50 (19.3%)36(13.9%)26062.9PL35 (13.5%)51 (19.6%)40 (15.4%)Bergquist et

53、al.552160.8TRA 2g PO q4h ×2天3 (14.3%)NA7 (33.3%)2257.6PL5 (22.7%)NA7 (31.8%)Biggs et al. 56103aTRA 2g IV-1g PO q8h ×2天然后1g PO q8h ×3天2 (1.9%)7 (6.8%)7 (6.8%)*97aPL4 (4.1%)19 (19.6%)21 (21.6%)Cormack et al5376bTRA 1.5g PO q8h × 7天3 (3.9%)8 (10.5%)cNA74bPL3 (4.1%)11 (14.9%)cNAEngqv

54、ist et al.577658.8TRA 1g IV q4h × 3天然后1.5g PO qid 4天11 (14.5%)23 (30.3%)10 (13.2%)7356.4PL12 (16.4%)29 (39.7%)18 (24.7%)Staël von holstein et al.587262.4TRA 1g IV q4h ×3天然后1.5g PO q6h × 3天2 (2.8%)10 (13.9%)3 (4.2%)*8265.4PL4 (4.9%)19 (23.2%)15 (18.3%)a. 大多数患者年龄50岁（人数未给出）b. 59%的病人

55、年龄大于60岁c. 需要输血的病人数目CIM = 西咪替丁；IV = 静脉给药；NA = 无数据；PO = 口服；q4h = 每4小时；q6h = 每6小时；q8h = 每8小时；qid = 每日4次； * p < 0.05; * P < 0.01 对比安慰剂图3。环酸对上消化道出血患者输血要求的影响。用环酸6g/天（n = 72）或安慰剂（n =82）58 治疗6天（3天静输3天口服）后每个病人输血单位的平均数与用环酸4.5g/天（n = 76）或安慰剂（n = 74）53治疗7天后输血单位的总数。* 对比安慰剂p = 0.018。4.3 用于口腔手术口腔手术过程后可能回导致流血

56、过度，这对血友病患者和需要长期抗凝药物治疗的病人具有潜在的危险性。能够方便预防及处理患有血友病的牙科病人过度出血的方法包括使用凝血因子VIII与IX的血浆浓缩物的取代疗法60。服用抗凝药物的患者(通常因为心脏问题)在口腔手术前即减量服用或停用抗凝药物61。基于抗纤溶药物的使用在降低或消除输注凝血因子的要求并避免在口服抗凝药物疗程中做不必要的变动，这些刺激了在这类病人中运用抗纤溶药物的兴趣，特别是在环酸与抗生素药物加入治疗方案后能降低凝血因子浓缩物需求并减少住院费用的优势下62。4.3.1服用抗凝药物的患者表VI列出了3个随机化的安慰剂对照的研究中环酸对有心脏病并长期服用抗凝药物的患者口腔手术后出血并发症的影响。在所有研究中都优先采用环酸嗽口剂嗽口2分钟而不采用口服，因为全身服用在唾液中都不能达到有效的治疗药物浓度30，(第3节)并且采用嗽口剂治疗后其血浆药物浓度临床不显著。有鉴于在这些研究中有2个