ACEI在心血管领域的应用

1、1会计学ACEI在心血管领域的应用在心血管领域的应用ABCD, CAPPP 和和 FACET荟萃分析荟萃分析 ACEI减少终点事件危险性减少终点事件危险性Diabetes Care. 2000;23:888危险性相对减少危险性相对减少 (%) (%)急性心肌梗死心血管事件脑卒中总死亡P0.001P0.001P=0.01NS-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0-63-51-43-24设计：前瞻设计：前瞻 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照(正常血压者正常血压者) 平行平行药物：依那普利药物：依那普利 尼索地平尼索地平入选：入选：950人

2、人 随访随访5年年结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗, 血血压、血糖和血脂控制水平相似，且前者致死及压、血糖和血脂控制水平相似，且前者致死及非致死性心梗发生明显低于后者。非致死性心梗发生明显低于后者。 ABCD CAPPP设计：随机设计：随机 开放开放 平行平行 盲终点盲终点 药物：卡托普利药物：卡托普利 传统治疗传统治疗入选：入选：10985人人 随访平均随访平均6.1年年结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统治结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统治疗组，而脑卒中发生率高于后者，两组心疗组，而脑卒中发生率高于后者，两组心梗率相似。三个终点联合发生率两组

3、相似梗率相似。三个终点联合发生率两组相似。肾素肾素血管紧张素血管紧张素IACE血管紧张素血管紧张素II 胃胃促促胰胰酶酶（称称胰胰蛋蛋白白旁旁路路途途径径）作用于受体作用于受体AT1或或AT21、小动脉平滑肌收缩，外周阻力、小动脉平滑肌收缩，外周阻力2、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮3、去甲肾上腺分泌、去甲肾上腺分泌ACEIARB传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEIACEI抑制抑制ARB阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ACE肾素肾素Ang IAng II旁路旁路AT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩 细胞增殖

4、细胞增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7) 受受体体ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整血管完整性性PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受

5、体受体Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平，升高缓激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增

6、殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACE ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PA

7、I-1？抑抑制制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF非活性肽非活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolari

8、zing factor)Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 缓激肽缓激肽：拮抗：拮抗Ang II的不良作用的不良作用缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 缓激肽缓激肽非活性非活性BKBKACEACEAngNAngNAngIAngIA

9、ngIIAngIIAT2RAT2RAT1RAT1R旁路旁路ARBARBRAS与与KKSACEIACEIACEI肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统(RAS)(RAS)心血管系统心血管系统: : 血管收缩血管收缩 心肌肥厚心肌肥厚 重塑重塑肾脏肾脏: : 肾素肾素 水钠潴留水钠潴留肾上腺素肾上腺素: : 醛固酮醛固酮 儿茶酚胺儿茶酚胺脑脑: : 交感兴奋交感兴奋 ADH ADH血管紧张素原血管紧张素原乳糜酶、乳糜酶、组织蛋白酶组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 AT-1 AT-2 AT-4 AT-1 AT-2 AT-4血管收缩血管收缩PAI-1PAI-1E

10、DHFEDHF内皮素内皮素氧应切力氧应切力无活性肽无活性肽缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张t-PAt-PANONO前列环素前列环素氧应切力氧应切力ACEACETabibiazar R,2001Tabibiazar R,2001（MI、卒中、卒中、心血管事、心血管事件）件）0.1 0.4 0.7 1.0 1.3 1.6 1.9CAPPP终点事件的终点事件的RR值及值及95%CI一级终点一级终点(MI、卒中、心血管死亡）、卒中、心血管死亡）心血管死亡率心血管死亡率卒中卒中MI总死亡率总死亡率新发糖尿病危险新发糖尿病危险一级终点一级终点MI心脏事件心脏事件合并糖尿病合并糖尿病有利于有利于ACEI 有利于

11、传统药有利于传统药物物-5101520253035总死亡率心血管死亡率卒死心梗发生卒中心衰Stop-Hypertention-2(每1000病人年)常规ACEICCBStop-Hypertention-2危险性下降危险性下降(每每1000病人年病人年)*左心室质量指数 (克/m2)18016014012010080个体平均(n=8)*p0.01安慰剂(基线)蒙诺(12周)1051009590850基线6个月*坐位舒张压(mmHg)1501401301201100基线6个月*蒙诺20mg/天(n=16)缓释硝苯地平40mg/天(n=15)*与基线比，p0.001与缓释硝苯地平比，p0.0020

12、10 20 30 40 50 - 28 -33 -24 -24 -50 -26 Fatal Nonfatal Ischemic Hemorraghic All strok stroke stroke stroke stroke All event All death-4-24 -50HOPE: Stroke subanalysisBosch J, et al. BMJ. 2002Inclusion Criteria Age 55 yrs History of CAD Stroke PAD Diabetes +1 or more other CV risk factorsExclusion Cr

13、iteria CHF Known EF 0.40 MI 4 weeks Stroke 4 weeks Current ACE inhibitor or vitamin E267 CentersUSA, Europe,Canada,South AmericaPatientsrandomizedN = 9297Ramipril 10 mgn = 4645Placebon = 4652Stoken = 156Stroken = 226Patients assessed for: Symptoms Functional impairment Type of Stroke上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施

14、仲伟HOPE: Risk reduction by stroke typeBosch J, et al. BMJ. 2002; 324:699-702.NonfatalFatalIschemic HemorraghicAll stroke strokestrokestrokestroke01020304050607080Relativeriskreduction(%)*Statistically significant difference compared with placebo 32* 24* 61* 36* 26HOPE: Reduced risk of cognitive &

15、 motor changesBosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.Ocular or Face orConscious-visual limb Sensory Dysarthria/Cognition nesssymptoms weakness symptoms dysphagia Dysphagia1001020304050Relativeriskreduction(%) 41* 33 10 28* 32* 43*12*Statistically significant difference compared with placebo 心肌梗死心肌梗死/

16、 /中风中风/ /心血心血管病死亡管病死亡心血管病死亡心血管病死亡*心肌梗死心肌梗死*中风中风*非心血管病死亡非心血管病死亡总死亡率总死亡率( (任何原因任何原因) ) 14.0 17.8 0.78 0.70- 0.86 0.001 6.1 8.1 0.74 0.64- 0.87 0.001 9.9 12.3 0.80 0.70- 0.90 0.001 3.4 4.9 0.68 0.56- 0.84 0.001 4.3 4.1 1.03 0.85- 1.26 0.74 10.4 12.2 0.84 0.75- 0.95 0.005 终点事件终点事件 雷米普利雷米普利 安慰剂安慰剂 RR* 95

17、% CI P值值 （N = 4645）（）（N = 4652）* RR = 相对危险相对危险N Engl J Med 2000, 342(3):145-53 * 不互相排不互相排斥斥Diabetic nephropathy (II): ACEI trial010203040500612182430364248Follow-up (months)Patients who died or needed dialysis or transplantation (%)PlaceboCaptoprilp = 0.006Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. N E

18、ngl J Med 1993;329:1456-1462.-14.4-14.4-2.8-2.8-5.7-5.7-3.8-3.8-20-20-15-15-10-10-5-50 01 12 2ml/min/yr.low BP goal N=293usual BP goal N=292实验末期平均动脉压实验末期平均动脉压941058590951001051101mmHg降压程度与肾脏保护效果的关系降压程度与肾脏保护效果的关系起始（起始（4个月）个月）GFR下降下降实验末实验末GFR下降下降MDRD随访随访1-6年年0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113

19、 116 119r =0.69; P1000 patients CONSENSUC-II GISSI-3 ISIS-4 CCS-1Eligibilitycriteria24h;ST elevation Q waves or raised cardiac enzymes24h;typical symptoms ECG and enzymatic abnormalities24h;suspected or definite MI1000 patientsCONSENSUC-II GISSI-3 ISIS-4 CCS-1Scheduled duration of treatment6months 4

20、2days 28days 28daysRecruitment periodMarch 1990 June 1991 July 1991 January 1990 April 1991 July 1993 August 1993 May 1995Number of patients randomized6090 19394 58050 14962No.Deaths/No.Randomized ACE-I Control O-E VarianceOdds Ratio & 95% CICONSENSUS-II220/3044 192/3046 14.07 96.05 (7.23%) (6.3

21、0%)GISSI-3 570/9682 650/9712 -39.06 285.83(5.89%) (6.69%)ISIS-4 2035/29028 2171/29022 -68.22 975.33(7.01%) (7.48%)CCS-1 676/7460 727/7489 -24.14 317.85(9.06%) (9.71%)TOTAL 3501/49214 3740/49269 -117.35 1675.06(7.11%) (7.59%)ACEI:ControlOddS Reduction(S.D.)720.5 0.75 1.0 1.25 1.5有利ACEI 有利ControlAMIAM

22、I早期早期ACEACE抑制剂降低死亡率的绝对效益抑制剂降低死亡率的绝对效益（非选择性患者，（非选择性患者，n=98496n=98496）01000200030004000Number of deaths01 days 27 days 830 daysTotalControlACE-I1043923996Lives saved per 10000.94.895%CI-1.0 2.91.5 8.02.20.0 4.41.90.3 3.620 15 10 5 0 病死率HF发生率对照组对照组ACEI组组百分比7.6 7.115.2 14.6按绝对数按绝对数 每每 1000 人中可挽救人中可挽救 5

23、例生例生命命, 每每 1000 中有中有 6 例幸免发生心衰例幸免发生心衰.结论结论伴左心功能不全患者获益最大。伴左心功能不全患者获益最大。30 15 0 百分比26.5 22.212.2 10.2总死亡率再梗率即每即每 1000 例例有有 44 例获救例获救即每即每 1000 例例有有20例幸免再例幸免再梗梗对照组对照组ACEI组组Lancet 1993; 342(8875): 821-828Ramipril（n=1014） 2.55mg bid006Time (Months)Risk reduction 27%（p=0.002） mean follow-up 15 monthsPlacebo（n=992）Cumulative Mortality (%)121824305101520253035研究名称全称药物研究名称全称药物 CONSENSUN 北斯堪的那维亚依那普利生存协作研究北斯堪的那维亚依那普利生存协作研究 依那普利依那普利 V-HeFT第二次血管扩张剂治疗心衰实验依那普利第二次血管扩张剂治疗心衰实验依那