药分12-19作业

1、一. Q2（R1）分析方法验证-报告和方法分析方法验证的目的是为了阐述分析方法是适用于它要分析的目的的。应用于鉴别，杂质控制和含量测定方法的特征项的综合，可能考虑会加入到今后的文件中。分析方法验证的讨论通常集中在以下分析方法的四个最通用的方面：鉴别试验；杂质含量的定量测试；杂质控制的限度测试；原料药或制剂或其他药品中选择性的组分的样品的活性部分的定量测试； 虽然有许多其他的分析方法，诸如药品的溶解性试验或药品微粒大小测试，在分析方法验证最初的正文中并未给出。那些额外的分析方法的验证和在这里列出来的分析方法同样重要，且有可能在后来的文件中提出。对于此文件中考虑到的测试的类型的简短描述如下：1.鉴

2、别试验是为了鉴定样品中某个分析物存在。通常将适当的样品与参考标准品进行比较（例如，光谱，色谱行为，化学反应等）。2. 杂质测试是对样品中的杂质进行定性或定量试验。这两种试验都是为了准确的反应样品中杂质的特性。与限度试验相比，定量试验要求不同的验证试验项。3.含量测试方法是为了测定给定样品中的被测物的量。此文件的内容中，含量测试代表原料药中的主成分的定量的测试。对于药物制剂中的活性组分或其他选择性组分进行含量测定时，相似的验证特征也同样应用。同样的验证特征也可以应用到与其他分析方法相关联的含量测试中（如，溶解）。分析方法的目的应该清晰易懂，因为它将制约需要被评价的验证特征。应考虑的典型的验证特征

3、如下：准确度精密度重复性中间精密度专属性检测限定量限线形范围每一个验证特征在附属的术语中有定义。此表列出了那些验证特征，它们被认为是分析方法不同类型验证的最重要的部分。此外，以下情况可能有必要重新验证。1.原料药合成路线变更；2成品组分变更3.分析方法变更要求重新验证的程度取决于变更的性质。某些其他变更可能也要重新验证TABLE 分析方法的类型 鉴别试验杂质测试含量测试-溶解度（只是测量）-含量/效力特征 定量限度 Accuracy准确度-+-+Precision精密度Repeatability重复性Interm.Precision中间精密度 -

4、0;+ (1) - + (1)Specificity (2) 特异性（2）+Detection Limit检测限- (3)+-Quantitation Limit定量限-+-Linearity 线性-+-+Range 范围-+-+表示此项特征通常不用评价表示此项特征通常要评价(1)如果重复性（见术语表）已经履行，中间精密度不做要求(2) 一个分析方法特异性缺乏，可以通过其他支持性的分析方法补充(3)某些情况下可能需要 术语1分析方法分析方法是指分析测试进行的方式。它应该详细地描述执行每个分析试验的必要的步骤。可能包括但不限于：样品，参考标准品和试剂制备，适用的仪器

5、，标准曲线的产生，采用的计算公式，等等。2 特异性（专属性）特异性是指清晰地评价组分中认为可能存在的被测物的能力。典型的包括：杂质，降解产物，辅料等。一个单独的分析方法的专属性缺乏，可以通过其他可支持的分析方法来补充。此定义有以下含义：鉴别：确保某个分析物的身分。纯度测试：确保所执行的所有分析方法对被测物的杂质的含量有一个准确的陈述，如，有关物质测试，重金属，残留溶剂，等。含量测试（含量或效力）提供准确的结果，对样品中被测物的含量或效力有准确的陈述。3。准确度 分析方法的准确度表达了可接受值，包括常规真值或可接受的参考值，与测得值之间的一致性的接近程度。4精密度分析方法的精密度表达了，在给定条

6、件下，获得的一系列的同一均匀样品的多次取样的测量值之间的一致性的接近程度（分散度）。精密度可以从三个水平考虑：重复性，中间精密度。重现性。精密度应该用同一均匀，权威样品进行考察。然而，如果不能获得同一均匀样品，可以用人工制备样品或样品溶液进行考察。分析方法的精密度常用一系列测量值的变异，标准偏差，或变异系数来表达。4.1重复性:重复性表示在短期时间间隔内，同样操作条件下的精密度。重复性也叫批内分析精密度。 4.2中间精密度:中间精密度表示在同一试验室下的变异：不同天，不同试验者，不同仪器，等。4.3重现性:重现性表示试验室之间的精密度（合作性研究，通常用于分析方法学的标准化）。5检测限:一个分

7、析方法的检测限是样品中分析物能被检测到但是没必要作为精确值定量的最小量。6定量限:一个分析方法的定量限是样品中分析物能够定量测定，具有合适的精密度和准确度的最低量。定量限是样品基质中最低含量的化合物的定量分析的一个参数，特别用于测定杂质和/或降解产物。7线性:分析方法的线性是获得的测试结果与样品中被测物的浓度成直接比例的能力。8范围:分析方法的范围是样品中被测物的最高浓度和最低浓度之间的间隔（包括最高和最低浓度），在此区间内，已经证明分析方法有合适的精密度，准确度和线性。9耐用性:分析方法的耐用性是，在故意对分析方法的参数进行微小变化后，方法仍然能保持不受影响的能力的一种测试，并且提供在正常范

8、围内使用的可靠性说明。第II部分:分析方法的验证方法学介绍1专属性专属性研究应该在鉴别试验，杂质鉴别试验和含量分析中进行。用于证明专属性的方法取决于分析方法的分析目标。常常不太可能证明一个分析方法对于特定的分析物（完全区别）是专属的。在这种情况下，建议结合使用两个或多个分析方法来达到区别的必要水平。1.1 鉴别适当的鉴别试验应该能区别可能存在的结构相似的化合物。一个方法的区别可以通过获得含被测物样品的肯定的结果（可以通过与已知参考物质比较），和不含被测无样品的否定的结果来证实。此外，鉴别试验可以运用到与被测物结构相似的或相关的物质中来证明不能得到正反应。这类潜在的干扰物质的选择应该依据彻底的科

9、学的判断，全面地考虑可能产生的干扰物。1.2 含量测试和杂质测试对于色谱方法，代表性的色谱图应该用于证明专属性，且各个单独化合物应该适当地标记。相似的考虑应该用于其他分析技术。色谱中临界性的分离应该进行适当程度地调查。临界性分离能够通过洗脱出来最接近的两个化合物的分离度来证明。在含量分析方法不具有专属性的情况下，其他支持的分析方法应该用来证明全面的专属性。例如，采用滴定法测定原料药释放度的含量时，含量测定和适当的杂质试验可以结合使用。含量分析和杂质测定的方法的方法是类似的。1.2.1 杂质是可以得到的 对于含量分析，需要证明在杂质和辅料存在的情况下区别出被测物；实际操作中，可以将一定量的杂质和

10、/或辅料加入到纯物质（原料药或制剂）中，证明含量分析结果在这些物质的存在下不受影响（通过比较不含加入物质的样品）。对于杂质测定，此项证明用在原料药或制剂中加入一定量的杂质，证明单独分离这些杂质和/或将其与同样样品基质中的其他组分的分离开来进行。1.2.2 杂质不可以得到 如果杂质或降解产物标准品不可以获得，特异性可以通过比较包含杂质或降解产物的样品的测试结果和另一个性能良好的分析方法，例如：药典方法或其他有效的分析方法（单独的方法）。适当地，应该包括在相对激烈条件下：光，热，湿度，酸/碱，氧化和还原。-对于含量分析，应该比较这两个结果；-对于杂质测定，应该比较杂质的图形。峰纯度测试可能对于表明

11、被测物色谱峰不是多于一个组分的峰归属（例如，二级管阵列DAD，质谱）很有用。2. 线性 应该在分析方法的范围（见第3部分）内评价线性关系。可以用指定的方法，直接证明原料药（通过标准溶液的稀释液）的线性和/或制剂组分的合成混合物的分别的权重来证明其线性。线性应该通过被测物浓度或含量的信号图作出可视检测图来评价。如果有线性关系，测试结果应该通过合适的统计方法来评价，例如，用最小二乘法的一级回归线来计算。在某些情况下，为了得到含量测试结果和样品浓度之间的线性，测试数据可能需要在回归分析之前经过数学转换。线性回归得到的数据本身可能有助于提供线性程度的数学评价。应该给出相关系数，y-截距，线性回归的斜率

12、和剩余平方和。包括给出数据图。此外，从线性回归得到的实际数据点的偏差分析对于评价线性也非常有用。一些分析方法，例如免疫分析，在任何转换后没有进行线性。这种情况下，分析相应应该通过样品中被测无的浓度的合适的功能给与描述。对于建立线性，最少要求5个浓度点。其他方法应该适当调整。3. 范围 特定的范围通常来源于线性研究并且取决于分析方法预定的应用。通过证实分析方法提供的线性，准确度和精密度的可接受度建立范围，测定的线性，准确度和精密度时，所用到的样品中含被测物的量应在分析方法指定的范围内或是在范围的极值。 应该考虑到以下最小指定范围：-对于原料药或是成品（药物）制剂的含量分析：通常是测试浓度的801

13、20%；-对于含量均一度测试，覆盖测试浓度的最小范围是70130%，除非一个更宽的更合适的范围，根据剂型的性质（例如，压入型吸入剂），可以作出适当的调整。-对于溶解度测试：在指定范围的+/-20 %；例如，如果控释制剂的规格覆盖的范围是从1小时后的20%到24小时的90%，标签声明的有效范围应该为1-110%。-对于杂质测定：从杂质的报告水平到规格的120%；-对于有效的或是产生毒性或非预期的药效的已知杂质，检测/定量限应该与杂质应该控制的水平相当。注：在研发期间执行的杂质测试方法的验证，可能有必要考虑到可能的限度的范围。-如果含量和纯度测试作为一个试验进行，且只有用到一个100%的标准品，线

14、性应该覆盖从杂质报道的水平到含量分析规格的120%。4. 准确度应该在分析方法指定范围内建立准确度。4.1. 含量分析 4.1.1 原料药 测定准确度有几种方法可以用：a) 分析方法应用到已知纯度的被测物中（例如，参考物质）；b)将预定的分析方法与的结果与另一个良好性能的方法的结果比较，得到的准确度进行统计和/或定义（独立程序参见1.2）；c)可以从已经建立的精密度，线性和专属性中推断准确度4.1.2 药物制剂可以采用的集中测定准确度的方法：a)按用于分析的已知药物制剂的量来药物制剂的各个组分进行混合，得到的样品采用分析方法进行分析。b) 在不能获得药物制剂的所有组分的情况下，或者向药物制剂中

15、加入已知量的被测物，或者与另一个良好性能的方法所得到的结果进行比较，都是可以接受的，此法的准确度要进行统计和/或定义（单独方法，见1.2）；c) 可以从已经建立的精密度，线性和特异性项中推导准确度。4.2杂质（定量）应该用已知量的杂质加入到样品中（原料药/制剂）来评价准确度。在不能获得某种杂质和/或降解产物的样品的情况下，可以考虑将用单独方法获得的结果进行比较（见1.2）。可以采用原料药的响应因子。应该明确单杂或总杂是怎样测定的，例如重量/重量或面积百分比，所有情况都与主要被测物相关。4.3 推荐数据准确度的评价需采用指定范围内的最少9个测定点，最少3个浓度水平（例如，用总分析方法测定3个浓度

16、/每个浓度3个重复样品）准确度应该进行报道作为测定样品中被测物的已知加入量百分比回收率，或作为平均值与可接受真值的差异和置性区间。5精密度含量测定和杂质的定量测定实验验证包括精密度研究。5.1重复性重复性的评价用到：a) 最少9个测试指覆盖分析方法的指定范围（例如，3个浓度/每个浓度3个重复样品）或者b)最少6个测定值，浓度在100%的测定浓度5.2中间精密度应该建立的中间精密度的程度取决于方法所要应用的环境。申请者应该建立分析方法的精密度上的任意事件的影响。要研究的典型变异包括不同分析天，分析者，仪器，等。没有必要单独考虑这些因素。提倡使用实验设计（矩阵）。5.3重现性重现性是通过内部实验室

17、实验的方式来评价的。重现性应该考虑在分析方法标准化的情况下，例如，包含药典中的分析方法。这些数据不是市场授权档案的一部分。5.4推荐数据应该给出所考察的每种的精密度的标准偏差，相对标准偏差（变异系数）和置信区间。6。检测限测定检测限的几种方法都是可以的，取决于方法是一个非仪器方法还是仪器方法。除了那些列表中的方法外的方法是也可能是可接受的6.1根据目测评价目测不仅可以用于非仪器方法也可以用于仪器方法。检测限的测定是通过分析含已知浓度的被测物样品且建立可以检测的被测物的最低的浓度水平。6.2根据信噪比此方法只能用于表现出基线噪音的分析方法。信噪比的测定，是通过比较测得的已知低浓度的样品信号和空白

18、样品的信号，建立能够监测的被测物的最低浓度所得到的。信噪比在3或2：1之间通常被认为可接受的作为检测限的评价。6.3 根据响应和斜率的标准偏差检测限（DL）可以表达成：此处 =响应的标准偏差S =标准曲线的斜率斜率S可以从被测物标准曲线中计算出来。s的计算可以用各种方法，例如：6.3.1 根据空白的标准偏差大量的分析的背景响应得测定是通过分析一定量的空白样品并计算这些响应的标准偏差来执行的。6.3.2 根据标准曲线应该用在含被测物浓度在检测限范围内的样品研究特定的标准曲线。回归线的剩余标准偏差或回归线y-截距的标准偏差可以作为标准偏差使用。6.4 推荐数据 应该给出检测限和用于测定检测限的方法

19、。如果DL是根据目测或根据信噪比来测定的，相关的色谱的呈报应该认为其合理性是可接受的。在检测限的估计值通过计算或推算得到的情况下，此推论可能随后要通过独立的分析适量的接近或在检测限浓度的样品来验证。7. 定量限几种测定定量限的方法都是可以的，取决于方法是非仪器还是仪器方法。除了下面那些列举的方法外的方法都是可以接受的。7.1根据目测目测不仅可以用于非仪器方法也可以用于仪器方法。定量限的测定是通过分析含已知浓度的被测物样品且建立可以定量测定的被测物的最低的浓度水平。7.2根据信噪比此方法只能用于表现出基线噪音的分析方法。信噪比的测定，是通过比较测得的已知低浓度的样品信号和空白样品的信号，建立能够

20、监测的被测物的最低浓度所得到的。信噪比在10：1之间通常被认为作为定量限是可接受的。（QL）可以表达成：QL = 10/ S此处 =响应的标准偏差S =标准曲线的斜率斜率S可以从被测物标准曲线中计算出来。s的计算可以用各种方法，例如：7.3.1 根据空白的标准偏差大量的分析的背景响应得测定是通过分析一定量的空白样品并计算这些响应的标准偏差来执行的。7.3.2根据标准曲线应该用在含被测物浓度在检测限范围内的样品研究特定的标准曲线。回归线的剩余标准偏差或回归线y-截距的标准偏差可以作为标准偏差使用。7.4 推荐数据 应该给出检测限和用于测定检测限的方法。检测限应该随后要通过独立的分析适量的接近或在

21、检测限浓度的样品来验证。8。耐用性耐用性的评价应该在研究阶段就考虑到，并且取决于研究条件下的分析方法的类型。对于方法参数的有意的变动，分析方法应该显示出可靠性。如果测定是易受到分析条件的变动影响的，应该适当地控制分析条件或在方法中给出预防性声明。耐用性评价的一个结果是建立一系列系统适用性参数来确保分析方法不管在什么时候用都是有效的。典型变异的例子有：-分析溶液的稳定性；-提取时间。如果是液相法，典型变异的例子有：-流动相pH改变的影响。-流动相比例改变的影响；-不同色谱柱（不同批号/或不同生产厂家）；-柱温；-流速；如果是气相，典型的变异例子有：-不同色谱柱（不同批号/或不同生产厂家）;-柱温

22、；-流速；9.系统适用性测试系统适用性测试是许多分析方法的一个必不可少的部分。此项测试依据的概念是仪器，电子器材，分析操作者和被分析的样品组成一个能够如此评价的完整的系统。所要建立 的用于特定方法的系统适用性参数取决于要验证的方法的类型。见药典附加信息。二. Q3A（R）新药原料中的杂质新原料药中的杂质1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料药中的杂质应分两个方面阐

23、述：²化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。²安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。2杂质的分类杂质可分为下列类型：²有机杂质（与工艺和药物有关的）²无机杂质²溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：²起始物²副产物²中间体²降解产物²试剂、配位体、催化剂无机杂质

24、可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：²试剂、配位体、催化剂²重金属或其他残留金属²无机盐²其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料

25、引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。其内容包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处。申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市

26、生产的批次中，所有出现的大于（）鉴定阈值的杂质应于鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的大于（）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述，如果已尝试国鉴定含量不大于（）鉴定阈值的杂质，那么把这些研究结果也进行报告是很有用的。通常没有必要对含量在阈值以下（）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定它们。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来界定。3.2无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进

27、行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。认可标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。3.3溶剂应按ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量的控制进行讨论和申报。4分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论证指导原则项下）。技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他阈值。阈值采用两位小数（见附录1）并不代表常规质量控制中分析方法的精度。因此，只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。如果研发中所采用的分析方法和准备

28、上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。分析方法的定量限度应不大于（）报告阈值。可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量。可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。用于估计已鉴定或未鉴定杂质的认可标准和分析方法可基于分析的假设（例如：相同的检测相应等）。为此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。5各批次产品杂质含量的报告注册申请中应提供用于临床、安全性研

29、究、稳定性试验的所有新原料药批次产品的分析结果以及用于准备上市产品的分析结果。定量测定结果应数字化，不应用“符合规定”，“符合限度”等一般性术语。在新原料药的所有批次中，应报告检测到的大于（）报告阈值（见附录1）的任何杂质和总杂质，并付所有的分析方法。若低于1.0，结果应报告至小数点后两位（如0.06，0.13），若大于或等于1.0，结果报告至小数点后1位（如1.3）。结果应按传统规则修约（见附录2）。建议使用数据表格（如电子数据表）。各杂质均应以编号或适当的描述表示（如保留时间）。如果采用较高的报告阈值，应进行充分论证。所有大于（）报告阈值的杂质应进行累加，报告为“总杂质”。若在研制期间，分

30、析方法发生了变化，报告的测试结果应附所有的分析方法，并提供相应的方法学论证资料。应提供有代表性的色谱图。方法学论证中，显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可用反映出有代表性的杂质概况。申报者应保证：如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质概况（例如：色谱图）。另外，申报者还应提供应有在每个安全性研究和凌晨研究中的新原料药的每个批次一一对应的名单。对每批新原料药，报告内容应包括：²批号与批量²生产日期²生产地点²生产工艺²单个杂质含量和总杂质含量²批次的用途²所涉及的

31、分析方法的阐释6规范中所列的杂质检查项目在新原料药的规范中应包括杂质检查项目。稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批次分析检验的结果有助于预测在上市产品中可能出现的杂质。在新原料药规范中收载的杂质应根据在准备上市生的批次中所发现的杂质来选择。在本指导原则中，列入新原料药规范中、具有特定的认可标准的各个杂质称为特定杂质。特定杂质可用是已鉴定的，也可以是未鉴定的。应对用于安全性和临床研究中的批次中发现杂质情况，以及对拟上市生产的原料中杂质概况综合进行考虑后，再对规范中列入或不列入哪些杂质的理由进行说明。特定的已鉴定杂质应与特定的其含量估计大于（）鉴定阈值（附录1）的未鉴定杂质一起考虑。对于那些具

32、有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记（例如：“未鉴定杂质A”，“相对保留时间为0.9的杂质”）。对于任何一个非特定杂质应有一个不大于（）鉴定阈值（附录1）的认可标准，对总杂质也应建立一个认可标准。建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物

33、的稳定性特性留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（见ICHQ6A“规范”指南判断流程图1，建立新原料药中的特殊杂质的认可标准）。阈值的两位小数（见附录1）并不代表特定杂质和总杂质认可标准的精度。总之，新原料药规范中应包括以下杂质检查项：有机杂质²每种特定的已鉴定杂质²每种特定的未鉴定杂质²任何不大于（）鉴定阈值认可标准的非特定杂质²杂质总量残留溶剂无机杂质7杂质的界定杂质的界定是获得和评估一些数值的过程，这些数值用于建立安全阈值（水平），单个的或某些已明确的

34、杂质含量在这个阈值水平下是可以确保生物安全性的。申报者应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的哪些杂质，也认为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了附录1所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究，去获得必要的数据。对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定阈

35、值进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制定更低的界定阈值。反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的顾虑不通常情况小，那么这些药物的界定阈值可用高一些。对限度的改变应具体情况具体对待。鉴定和界定判断图（附件3）描述了当杂质含量超过了界定阈值时所应考虑到的事项。在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提供安全性数据来的简单。或者可用选择文献资料提供的充分数据来界定某一杂质。如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验。合理的界定一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给

36、药途径与疗程。这类试验虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。虽然本指导原则在研发的临床研究阶段并不适用，但在研究后期，本指南的阈值对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中出现的新杂质是有用的。在研究后期，任何含量大于（）附件1中鉴定阈值（见附件3鉴定和界定流程图）的新的杂质均需鉴定。同样，如果杂质量对于（）附录1中的界定阈值，应考虑杂质的界定。界定某杂质的安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料药与以前界定过的原料药进行比较。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行安全性研究。三.Q3B（R）新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质1 介绍1.1 本指导原则

37、的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1.2 背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C“残留溶剂”指导原则。1.3 本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A“规范”指导原则）本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生

38、的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。2 报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。另外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。应对不

39、属于降解产物的杂质（如来自于原料和赋型剂产生的杂质）进行说明。应将拟上市生产的有代表性批次中的杂质概况与用于研究开发的批次作比较，它们之间存在的任何差异都应进行讨论。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物，如果大于（）附录1中给出的鉴定阈值，则应对其作鉴定。若无法鉴定某一降解产物时，则应在注册申请中说明：实验室对鉴定该物质已做过努力，但未成功。不大于（）阈值的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性药理作用的降解产物，虽然不大于（）鉴定阈值，仍应建立分析方法。在特殊情况下，可以根据拟上市生产中所获得的经验，及一些技术因素（如：最大产量，药物原料与赋型剂的

40、低比例，或使用源自于动植物粗制品的赋型剂）对阈值作合理的调整。3 分析方法注册申请文件中应有证据证明分析方法是经过论证并适用于降解产物的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析论证指导原则）。尤为重要的是，应能证明分析方法具有检测特定或非特定降解产物的专属性。必要时，还应包括对放置在相对强烈条件（光、热、湿、酸/碱和氧化）下的样品所进行的分析方法论证。当分析方法揭示除降解产物以外还存在其他色谱峰（如：原料药，原料药合成时引入的杂质，赋型剂和由赋型剂产生的杂质），这些峰需在色谱图中进行标注，在论证文件中应探讨它们的来源。分析方法的定量限度应不大于（）报告阈值。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定

41、，包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比标准品的响应值之间的比较，或与新原料药本身的响应值相比较。在控制降解产物的分析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行评估和鉴定。原料药可用于估测降解产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或实际高估降解产物的话，则仍可用该方法。常常是基于分析方法学上的假设（如：检测相应相同）来估计已鉴定或未鉴定的降解产物的认可标准和分析方法。这些假设在注册申请时应加以讨论。对研制开法期间和拟上市生产的制剂所采用的分析方法如有差异，亦应进行讨论。 4 各批次产品降解产物含量的报告注册申请中应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及拟上市生产的有代

42、表性批次的新药制剂的分析结果。定量测定结果应数字化，不应使用类似“符合规定”，“符合限度”等一般性术语。应报告新药制剂相关批次中检测到的任何大于（）报告阈值（见附录1）的降解产物以及总的降解产物，并附所有的分析方法。小于1.0时，结果报告至小数点后两位（如0.06）；大于或等于1.0，应报告至小数点后1位（如1.3）。结果应按常规方法修约（见附录2）。建议使用数据表格（如：电子表格）。降解产物应用编号或适当的描述表示（如：保留时间）。如果采用较高的报告阈值，则需经充分论证。所有大于（）报告阈值的降解产物应进行累加并以杂质总量报告。应提供有代表性样品批次的有标记峰的色谱图（或采用有其他方法获得的

43、相关数据），包括在分析方法论证中和长期、加速稳定性研究中所得到的色谱图。申报者应能确保：如管理部门需要，可提供每个批次的完整的降解产物概况（例如：色谱图）。注册申请中涉及的每一批新药制剂的文件中应包括以下内容：² 批号、规格和产量² 生产日期² 生产地点² 生产工艺² 直接接触的包装容器² 降解产物的总量，单个的和总量² 批次的用途（如：临床研究、稳定性研究）² 所涉及的分析方法的阐释² 用于该制剂的原料药的批号² 稳定性研究的放置条件5 规范中所列的降解产物检查项目新药制剂的规范中应包括在上市

44、生产和推荐的贮藏条件下预期会出现的降解产物检查项目。稳定性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及实验室研究都可以用来确定降解的概况。新药制剂规范中列入的降解产物检测项应根据拟上市生的批次中所发现的降解产物来确定。本指导原则中所指的“特定降解产物”是指列入新药制剂规范中有特定认可标准的各个降解产物。特定降解产物可以是已鉴定和未鉴定的。应对在安全性、临床研究批次和稳定性研究中观察到的降解产物状况并结合拟上市生产的产品批次中降解产物的状况，综合进行讨论后，再对规范（标准）中列入或不列入哪些降解产物的理由进行说明。规范（标准）中应包括特定的已鉴定降解产物和估计含量大于（）附录1中给出的鉴定阈值的特定的

45、未鉴定的降解产物。对于被认为具有特殊功能或产生药理毒性或未预料到的药理作用的降解产物，其分析方法的定量限/检测限必须与降解产物被控制的量相当。对于未鉴定的降解产物，应明确阐述建立降解产物水平所使用的方法和定量的假设。特定的未鉴定的降解产物应用适当的方法来表示（如：“未鉴定物质A”，“相对保留时间为0.9的杂质”）。对于任何一个非特定的降解产物应有一个不大于（）鉴定阈值（附录1）的认可标准，对总降解产物也应建立一个认可标准。对于指定的降解产物，制定其认可标准时，应考虑其在原料药中的认可标准（如果适合），它的界定水平以及它在稳定性研究中、建议的货架寿命期和推荐的贮存条件下的增加量。当然，每个认可标

46、准不能高于该降解产物的界定水平。如果没有安全因素问题，降解产物的认可标准应建立在来自拟上市生产的新药制剂各批次获取的数据基础上，并允许留有足够的余地以适应常规生产、分析方法和稳定性方面的正常变异。虽然常规生产的变化是可以预测的，但批与批之间降解产物水平的显著变化则可能意味着新药制剂的生产过程未能得到很好地控制和论证（见ICH Q6A原则规范：判断图#2，新药制剂中特殊降解产物认可标准的制定）。在本指导原则中，阈值的两位小数点应用（见附录1）并不必然代表特定的降解产物和总的降解产物认可标准的精度。总之，新药制剂规范中应包括以下降解产物的检查项：² 每种特定的、已鉴定降解产物 每种特定的

47、未鉴定降解产物² 任何不大于（）鉴定阈值认可标准的非特定降解产物² 降解产物总量6 降解产物的界定杂质的界定是获得和评估一些数值（水平）的过程，这些数值用于建立安全阈值（水平），单个的或给定的某些杂质的含量在这个阈值（水平）下是可以确保生物安全性的。申报者对所建立的降解产物认可标准应提供包括安全性研究在内的依据。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平即被认为是已经通过界定了的。因此对于关于安全性和/或临床研究期间所用的相关批次产品中降解产物的实际含量的任何资料都是有用的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的哪些杂质，也认为已通过界定。如

48、果安全性实验中实际所给的剂量大于新药制剂临床设计剂量，降解产物的水平高于安全性研究使用的水平则被认为是安全的。在论证采用这些高水平的合理性时，应考虑如下因素：（1）该降解产物的量在先前的安全性和/或临床研究中也存在并被认为是安全的；（2）降解产物增长量；（3）其他安全性因素。如果建立认可标准超过了附录1所列的界定阈值时，而所获得的试验数据不能证明降解产物的认可标准限度是合理的，则必须进行进一步研究，以获取有价值的数据（见附件3）。根据科学原理和药物的类别及临床使用外情况，某些新药制剂降解产物的界定阈值可以订得更高或更低一些。例如，当有证据表明这些降解产物先前和病人的副反应有关联的时候，其界定尤

49、其重要。在这种情况下，相对低的界定限度可能是适用的。反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的考虑比通常情况小，那么这些药物的界定阈值可用高一些。对限度的调整应具体情况具体对待。“降解产物鉴定和界定判断图”（附件3）描述了当降解产物水平超过了界定阈值时应考虑到的事项。在某些情况下，将降解产物水平将至不大于（）阈值（如：使用更好包装容器或改变贮存条件）比提供安全性数据更简便；或者可参考科学文献中的数据来界定这些降解产物。如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验。合理的界定一个降解产物的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径与疗程。这些试验虽然可用分离出来的降解产物进行研究，但通常是用含有需被控制的降解产物的新药制剂或物质来进行研究。虽然本指导原则在临床研究开发阶段并不适用，但在开发阶段后期，本规则中的阈值也适用于评价在拟上市