AML诱导治疗新方案

1、成人急性髓系白血病诱导治疗新标准成人急性髓系白血病诱导治疗新标准方案方案DA +克拉屈滨克拉屈滨DAC波兰成人白血病学组（波兰成人白血病学组（PALG）河北医科大学第二医院 血液科林凤茹如何提高诱导缓解率？如何提高诱导缓解率？始于1973年的“3+7”方案是否容许加入新药联合治疗？ 柔红霉素柔红霉素60 mg/m2 iv（1-3）阿糖胞苷阿糖胞苷200 mg/m2 ci (1-7)DA 3+7金标准金标准依托泊苷依托泊苷6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤吉妥珠单抗奥唑米星吉妥珠单抗奥唑米星氟达拉滨克拉屈滨，氯法拉滨克拉屈滨，氯法拉滨洛莫司汀阿糖胞苷阿糖胞苷4000 mg/m2阿糖胞苷阿糖胞苷6000 mg/

2、m2双重诱导治疗双重诱导治疗去甲氧柔红霉素米托蒽醌安吖啶柔红霉素柔红霉素90 mg/m2+CALGB:Rai K et al. 1981Yates KR et al. 1982Fernandez HF, N Engl J Med. 2009 24;361:1249-59.Burnett AK, J Clin Oncol. 2011 1;29:369-77诱导治疗结果诱导治疗结果n=403随机分组随机分组DA-7DAC-7CLAGCLAGDAC-7DA-7CRCRCRNRNRCRCRPRPRPR/NRPR/NR47% vs 64%p=0.0008CR22%8%72%69%ED -14%ED -1

3、5%10%16.5%29%4.5%6%16%3%1%0.5%7.5%PALG DAC vs DA 研究研究Holowiecki J., et al. Leukemia 2004DA：柔红霉素、阿糖胞苷DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨CR：完全缓解；PR：部分缓解NR：未缓解；ED：早期死亡诱导治疗：血液学毒性反应诱导治疗：血液学毒性反应DAC-7 (n=200)DA-7 (n=203)P值值发生以下事件的时间发生以下事件的时间（天）（天）ANC 0.5109/L19 (6-74)19 (0-60)NSPLT 40岁患者岁患者无病生存率无病生存率时间（年）时间（年）生存概率生存概率首轮诱导治

4、疗后，首轮诱导治疗后，DAC-7组组CR率显著高于率显著高于DA-7组（组（64% vs 47%，P = 0.0009）。）。2. 两组毒性反应相似。两组毒性反应相似。结结 论论 Leukemias and Myelodysplastic Syndromes克拉屈滨克拉屈滨+多柔比星多柔比星/阿糖胞苷：阿糖胞苷：用于初治用于初治AML患者的患者的III期临床试验期临床试验Holowiecki J, et al. ASH 2008. Abstract 133.初治AML患者 （N = 652）柔红霉素柔红霉素60 mg/m2 iv, d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 ci, d,1

5、-7(n = 210)柔红霉素柔红霉素60 mg/m2 , iv，d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 ，ci，d1-7克拉屈滨克拉屈滨 5 mg/m2 , 2-hr 输注，d1-5(n = 223)柔红霉素柔红霉素60 mg/m2 , iv, d1-3 阿糖胞苷阿糖胞苷 200 mg/m2 , ci, d1-7 氟达拉滨氟达拉滨 25 mg/m2 , 30-min 输注, d1-5(n = 219)首轮首轮/第二轮第二轮诱导后诱导后CR大剂量阿糖胞苷移植/观察维持治疗大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌退出研究第二轮诱导治疗首轮诱导后首轮诱导后PR未缓解未缓解/第二轮诱导第二轮诱导后仍为后仍为

6、PR不同化疗组和细胞遗传学风险组患者总生存率的分层分析不同化疗组和细胞遗传学风险组患者总生存率的分层分析 Holowiecki J et al. JCO 2012;30:2441-24482012 by American Society of Clinical Oncology死亡率降低死亡率升高中危低危不确定高危中危低危不确定高危风险比（95% CI）DAFN=219DACN=223DAN=210首轮诱导后首轮诱导后CR55%62%*50.5%总总CR59%68%*56%NR32%21%*34%ED19%11%10.5%PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究诱导治疗结果诱导治疗结

7、果Holowiecki J., et al. J Clin Oncol 2012DA：柔红霉素、阿糖胞苷DAF：柔红霉素、阿糖胞苷、氟达拉滨DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨CR：完全缓解NR：未缓解ED：早期死亡PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究012345Time since diagnosis (years)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91Patients alive (probability)DAC, n=222DAF, n=219DA, n=211DAC vs DA：p = 0.02DAF vs DA：p = NS总生存率总生存率Holow

8、iecki J., et al. J Clin Oncol 2012中位随访中位随访时间：时间：3 年年+ 12%+ 10个月个月自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）患者生存概率患者生存概率PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究Holowiecki J., et al. J Clin Oncol 2012标危核型标危核型中危核型中危核型患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率患者生存概率高危核型高危核型不确定核型不确定核型自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）自诊断起经

9、过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）自诊断起经过的时间（年）1. 在标准在标准3+7 DNR/Ara-C诱导方案的基础上加用克拉屈滨可提诱导方案的基础上加用克拉屈滨可提高患者的高患者的CR率并随之延长患者的生存时间。率并随之延长患者的生存时间。2. 氟达拉滨组并未观察到相同效果。氟达拉滨组并未观察到相同效果。3. 应考虑将应考虑将DAC-7作为成人作为成人AML患者诱导治疗新标准方案。患者诱导治疗新标准方案。结结 论论PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究DA：柔红霉素、阿糖胞苷DAF：柔红霉素、阿糖胞苷、氟达拉滨DAC：柔红霉素、阿糖胞苷、克拉屈滨DNR

10、：柔红霉素AraC：阿糖胞苷2-CdA：克拉屈滨标准剂量阿糖胞苷标准剂量阿糖胞苷200 mg/m2持续输注持续输注7天天柔红霉素柔红霉素60 mg/m2 3天天克拉屈滨克拉屈滨5 mg/m2 5天天目的目的根据诱导治疗第根据诱导治疗第6天的白血病细胞清除率评估治疗有效性天的白血病细胞清除率评估治疗有效性主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：CR，LFSPALG：DAC vs DAF vs DA研究研究白血病细胞比例早期降低的预后意义白血病细胞比例早期降低的预后意义Am J Hematol 2011诱导治疗第诱导治疗第6天骨髓白血病细胞比例早期降低是成人髓系天骨髓白血病细胞比例早期降低是成

11、人髓系白血病患者完全缓解率和生存率的预测因素；白血病患者完全缓解率和生存率的预测因素；波兰成人白血病研究组多中心前瞻性研究结果波兰成人白血病研究组多中心前瞻性研究结果CR：完全缓解；OS：总生存LFS：无白血病生存PALG：DAC vs DAF vs DA研究研究白血病细胞比例早期降低的预后意义白血病细胞比例早期降低的预后意义Grosicki S., et al. Am J Hematol 2011诱导治疗第6天骨髓细胞形态学显示，164例患者中61例患者白血病细胞比例 5%。该亚组患者的CR率和总生存率均显著低于其他患者（P分别为0.002和0.00001）。诱导第6天骨髓白血病细胞比例 5

12、%是一项早期有效的评估指标，可用于后续治疗方案选择。单变量分析因素第6天骨髓白血病细胞比例总生存概率自治疗开始经过的时间（月）有效无效CR：完全缓解；OS：总生存RFS：无复发生存PALG：CLAG-M治疗难治治疗难治/复发复发AML患者患者目的目的评估评估CLAG-M治疗原发耐药或早期复发治疗原发耐药或早期复发AML患者的有效性与安患者的有效性与安全性。全性。主要终点：主要终点：CR次要终点：次要终点：OS，LFS Eur J Hematol 2007克拉屈滨、大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和克拉屈滨、大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和G-CSF（CLAG-M）是高危难治）是高危难治/复发急性髓系白血病患

13、者的复发急性髓系白血病患者的高效挽救治疗方案：高效挽救治疗方案：波兰成人白血病治疗组最终报告波兰成人白血病治疗组最终报告CR：完全缓解；OS：总生存LFS：无白血病生存Wierzbowska A., et al. Eur J Hematol 2007CLAG-M克拉屈滨克拉屈滨 5 mg/m2 (d. 1-5) Ara-C 2 g/m2 3h inf. (d. 1-5) Mitox 10 g/m2 (d. 1-3)G-CSF 300 g sc (0-5) 退出研究方案巩固治疗 I巩固治疗 II退出研究方案PALG：CLAG-M治疗难治治疗难治/复发复发AML患者患者N=114首轮诱导后首轮诱导

14、后CR53%总总CR58%未缓解未缓解35%早期死亡早期死亡7%结果结果OSWierzbowska A., et al. Eur J Haematol 2008PALG：CLAG-M治疗难治治疗难治/复发复发AML患者患者时间（月）概率最新最新PALG研究研究基于基于DAC方案，包括根据治疗反方案，包括根据治疗反应调整的强化治疗应调整的强化治疗目目 的的评估包括对诱导治疗第评估包括对诱导治疗第14天骨髓幼稚细胞天骨髓幼稚细胞 10%的的AML患者采取患者采取强化治疗策略的诱导强化治疗策略的诱导-巩固治疗方案的有效性。巩固治疗方案的有效性。PALG AML 1/2012MRDPALG AML 1/2012 60岁的岁的AML患者（除外患者（除外APL）诱导治疗诱导治疗I：DAC 10% 10%诱导治疗诱导治疗III：CLAG-MD28 骨髓骨髓NRPR诱导治疗诱导治疗II：DACPR/NR个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化