弱碱性药物在碱性尿液中

1、药物代谢:药物代谢指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）的作用下, 化学结构发生改变的过程，又称生物转化或药物代谢，药物的生物转 化与排泄称为消除。药物在体内生物转化后的结果有两种：一是失 活，成为无药理活性药物；二是活化，由无药理活性成为有药理活性 的代谢物或产生有毒的代谢物,或代谢后仍保持原有药理作用，故生 物转化不能称为解毒过程。过程：药物的吸收和相互作用药物吸收是指从用药部位转运至血液的过程。吸收的快与慢、多 与少、易与难受药物本身理化性质、给药途径、药物浓度、吸收面积 和局部血流等因素的影响。一般来说，脂溶性、小分子、水溶性、非 解离型有机酸等药物口服吸收较快而多;碱性药物（如生物

2、碱）则因 在胃酸中解离而难以吸收；静脉给药、肺泡（气雾剂）、肌注或皮下 注射、粘膜、皮肤给药的吸收速度依次递减。而药物浓度高，吸收面 积广、局部血流快可使药物吸收加快。胃肠道淤血时则吸收减慢。在疾病治疗过程中：用药改变了胃肠道PH值，可影响药物的 解离度和吸收率。如应用抗酸药后提高胃肠道PH值。故同服弱酸性 药物,因解离增加而影响吸收；改变胃排空或肠蠕动速度的药物能 影响药物的吸收,例如阿托品、普鲁本辛可延缓胃排空,增加药物的 吸收；而甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮（吗丁附）等能增加肠蠕 动，从而减少了药物在肠道中的吸收；药物同服时,由于相互作用 而影响吸收。如抗酸药中的Ca2 +、Mg2 +

3、、AI3+与四环素类同服， 形成难溶性的配位化合物,而不利吸收。药物的分布和相互作用药物进入血液后,随血液循环向全身分布。有些药物对某些组织 有特殊的亲和力，如碘集中于甲状腺中，氯嗟在肝脏中，汞锤碑等在 肝肾在沉积较多。同时分布到作用部位必须通过生物膜、血脑屏障、 胎盘、脑脊髓等屏障。影响分布的另外一个因素是药物与血浆蛋白结 合力，结合态药物不能通过生物膜也没有药理作用，不能由肾小球滤 过。分布过程的药物相互作用主要表现在与血浆蛋白结合的竞争。当 药物合用时，它们可以在蛋白结合部位发生竞争性相互置换，结果与 蛋白结合部位亲和力较高的药物将另一种与蛋白结合力较低的药物 置换出来，使之游离型增多，

4、药理活性增强。如保泰松、阿司匹林、 苯妥英钠可使双香豆素从蛋白结合部位置换出来，而引起出血；亦可 将与蛋白结合的磺酰腺类降血糖药置换出来引起低血糖等。药物的代谢和作用机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度 的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。经过代谢，其药 理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用（如 环磷酰胺）O般药物进入血液后，由门静脉进入肝脏，经肝内药物代谢酶作 用，使血药浓度降低，药理作用减弱，这种现象称为首过效应。（又 称首过作用：第一关卡效应）。有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强叫酶促作用，从而使药物 代谢加速，导致药效减弱，如苯巴比妥，

5、苯妥英纳可使双香豆素、糖 皮质激素、雌激素代谢加快,药理作用减弱。反之。有些药物可抑制 肝微粒体酶的活性，叫酶抑作用，从而使某些代谢减慢,药效增强甚 至引起中毒。如异烟耕、氯霉素、香豆素类可抑制苯妥英钠代谢，从 而使苯妥英纳血药浓度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使华法林 代谢减慢,疗效增强甚至出现出血倾向等。另外,有少数药物进入血 液循环后,经肝脏代谢，以原形随胆汗排入肠道，又经肠粘膜重新吸 收，进入血液循环，称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作 用时间，亦会造成药物在体内的蓄积中毒。药物的排泄和相互作用肾脏是药物排泄的主要途径。一般酸性药物在碱性尿中排泄较 多；而碱发性药物在酸性尿中

6、易于排出。这一规律可用于某些药物中 毒的治疗:如苯巴比妥中毒，给予碳酸氢钠碱化尿液从而使苯巴比妥 大量排出，用于解毒。除肾脏外，还可能过呼吸道、胆汁、乳腺、汗 腺及粪便排泄。药物相互作用主要表现在肾小管分泌和重吸收方面。肾小管分泌 是一个主动转运过程，需要特殊的载体，即酸性药物和碱性药物载体。 当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一种药物肾小管分泌减少，影响从肾脏排泄。如双香豆素降低氯磺丙腺的排泄,增高其血药浓度而发生低血糖反应肾小管的重吸收是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影 响。碱性尿液可增加巴比妥类、保泰松、磺胺类等药物的排泄;而酸 性尿液可

7、增加吗啡、抗组胺药、氨茶碱等药物的排泄。方式：药物从体内消除(elimination)主要有两种方式，即代谢 (metabolism)和排泄(excretion)。代谢是大部分药物从体内消除的 主要方式。药物的代谢反应大致可以分为氧化(oxidation)、还原 (reduction).水解(hydrolysis)和结合(conjugation)四种类型氧化、 还原和水解为I相代谢,结合反应为II相代谢。有些药物可以同时通 过几种反应类型进行代谢。肝脏代谢肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄 两种方式。肝脏富含药物I相代谢和n相代谢所需的各种酶，其中以 P450酶最为重要。

8、P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大 家族，根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类, 每个大类又可以细分成几个小类。在人体中重要的P450酶有 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19. CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 和 CYP3A5 (图 2)。P450 酶存在有 明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是 不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征，是导 致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性，是指同一种 属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差

9、异。量高的个体代谢 速度就快，称为快代谢型(extensive metabolizer);量低的个体代 谢速度就慢,称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450 酶表现出多态性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。 另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说，P450酶的量和 活性会受到药物(或其他外源物)的影响,可能会影响药物本身的代 谢,并可能会引起代谢性药物相互作用。肠壁代谢(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism)近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而 导致药物的生物利用度降低，这种肠道的

10、首过效应已引起相当重视。 肠道内壁的上皮细胞从绒毛(villi)的低端移动到顶端后脱落，这个过 程中上皮细胞逐渐成熟,整个过程大约需要两三天时间(图3 )。肠 壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内，其中绒毛尖端活性最 强。目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶，如CYP26、CYP2C9、 CYP2C19. CYP3A4、CYP3A5 等，其中以 CYP3A4 的含量最高 (refl)o许多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。 肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。两个阶段:药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。第一阶段通常是 氧化、还原和水解反应；第二阶段是结合反应。但要结合，分子内必 须具有能与结合物