生存分析统计学PPT

1、1生存分析生存分析第一节第一节 引言引言 第二节第二节 生存分析的基本概念生存分析的基本概念第三节第三节 非参数生存分析非参数生存分析 第四节第四节 Cox模型模型第五节第五节 实例分析与计算机实现实例分析与计算机实现2第一节第一节 引言引言n 在医学研究中，常常用追踪的方式来研究事物在医学研究中，常常用追踪的方式来研究事物发展的规律。如，了解某药物的疗效，了解手术的发展的规律。如，了解某药物的疗效，了解手术的存活时间，了解某医疗仪器设备使用寿命等等。存活时间，了解某医疗仪器设备使用寿命等等。n 对生存资料的分析称为生存分析。所谓生存资对生存资料的分析称为生存分析。所谓生存资料就是描述寿命或者

2、一个发生时间的数据。更详细料就是描述寿命或者一个发生时间的数据。更详细的说一个人的生存时间的长短与许多因素有联系的，的说一个人的生存时间的长短与许多因素有联系的，研究因素与生存时间的联系有无及程度大小，称为研究因素与生存时间的联系有无及程度大小，称为生存分析。生存分析。n 生存分析在医学科学研究中具有广泛而重要的生存分析在医学科学研究中具有广泛而重要的应用价值，它对人群寿命的研究，各种慢性疾病的应用价值，它对人群寿命的研究，各种慢性疾病的现场追踪研究，临床疗效试验和动物试验等研究中现场追踪研究，临床疗效试验和动物试验等研究中随访资料的处理起着举足轻重的作用。随访资料的处理起着举足轻重的作用。

3、3第二节第二节 生存分析基本概念生存分析基本概念n一、基本概念一、基本概念 1 1、失效事件与起始时间、失效事件与起始时间在生存分析随防研究过程中，一部分研究对象在生存分析随防研究过程中，一部分研究对象可观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供可观察到死亡，可以得到准确的生存时间，它提供的信息是完全；这种事件称为的信息是完全；这种事件称为失效事件（失效事件（failure failure event)event)也称之为死亡事件、终点事件。也称之为死亡事件、终点事件。n 起始事件（起始事件（initial event)initial event)是反映生存时间是反映生存时间起始特征的事件，如

4、疾病确诊、某种疾病治疗开始、起始特征的事件，如疾病确诊、某种疾病治疗开始、接触毒物等。接触毒物等。 。4生存分析的基本概念生存分析的基本概念n2、截尾数据（截尾数据（Censored dataCensored data） 但往往有一部分人或中途失防，或到观但往往有一部分人或中途失防，或到观察结束时仍存活，对这些人无法知道准确的察结束时仍存活，对这些人无法知道准确的生存时间，对于这样的观测值，只知道其生生存时间，对于这样的观测值，只知道其生存时间大于，而不知道其准确的生存时间。存时间大于，而不知道其准确的生存时间。这种数据称为截尾数据（这种数据称为截尾数据（Censored dataCensor

5、ed data）。）。它提供不完全信息。它提供不完全信息。5生存分析的基本概念生存分析的基本概念n 2525例病人原始资料及参加试验日期例病人原始资料及参加试验日期治疗治疗组组分组日期分组日期终止日期终止日期是否该是否该病死亡病死亡参加试参加试验日数验日数治疗治疗组组分组日期分组日期终止日期终止日期是否该病是否该病死亡死亡参加试验日参加试验日数数A1968.05.121968.05.20Y8B1972.07.021972.07.15Y13B1970.10.181971.04.16Y180B1968.12.181974.05.31仍存活1990B1969.02.121970.11.06Y632A

6、1969.01.011974.05.31仍存活1976A1972.01.301974.05.31仍存活852B1973.09.021973.09.20Y18A1973.11.111974.01.02Y52B1979.02.111972.01.12Y700B1968.08.121974.04.30车祸死亡2240A1970.11.121974.05.31仍存活1296A1969.01061969.08.14Y230A1968.05.191972.05.19失访1460A1973.09071973.11.09Y63B1973.07.181974.02.13Y210B1971.05.021971.1

7、1.13Y195A1969.03.121969.05.14Y63B1968.03081968.05.23Y76A1970.10.111974.05.31仍存活1328B1973.12.121974.02.20Y70B1969.11.171973.06.05Y1296A1974.05.011974.05.09Y8A1969.02.081970.02.08迁出365B1974.03.071974.03.30Y236生存分析的基本概念生存分析的基本概念n生产截尾值的原因：生产截尾值的原因：1 1）病人失访；）病人失访；2 2）病人的生存期超过了研究的终止期；病人的生存期超过了研究的终止期；3 3）在

8、动）在动物实验中，有时事先规定观察期限或动物数物实验中，有时事先规定观察期限或动物数7生存分析的基本概念生存分析的基本概念 3 3、生存时间、生存时间生存时间（生存时间（survival time)survival time)是指任何两个有联是指任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用系事件之间的时间间隔，常用t t表示。狭义的生存表示。狭义的生存时间指患某疾病的病人从发病到死亡所经历的时间时间指患某疾病的病人从发病到死亡所经历的时间跨度，广义的生存时间定义为从某种起始事件到终跨度，广义的生存时间定义为从某种起始事件到终点事件所经历的时间跨度。点事件所经历的时间跨度。8生存分析的基本概念生存分析

9、的基本概念 4 4、中位、中位( (半数半数) )生存时间生存时间中位生存时间（中位生存时间（Median survival time)Median survival time)是指是指寿命中位数，表示有且只有寿命中位数，表示有且只有50%50%的观察对象还可以的观察对象还可以活这么长时间。由于截尾数据的存在，中位生存期活这么长时间。由于截尾数据的存在，中位生存期的计算不同于普通的中位数，它可以利用生存函数的计算不同于普通的中位数，它可以利用生存函数公式或生存曲线图，令生存率为公式或生存曲线图，令生存率为50%50%时，推算出生时，推算出生存时间存时间9生存分析的基本概念生存分析的基本概念 5

10、 5、生存时间函数生存时间函数1 1）生存函数）生存函数 生存概率又称为生存率生存概率又称为生存率(Survival Rate)(Survival Rate)或生存函数或生存函数, ,它表示一个病人的生存时间长于时间它表示一个病人的生存时间长于时间t t的概率的概率, ,用用S(t) S(t) 表示：表示： s(t)=Ps(t)=P（T T t t）如如5 5年生存率：年生存率： s(5)=Ps(5)=P（T T 5 5）以时间以时间t t为横坐标为横坐标,S(t),S(t)为纵坐标所作的曲线称为生存率曲线为纵坐标所作的曲线称为生存率曲线, , 它是一条下降的曲线它是一条下降的曲线, ,下降的

11、坡度越陡下降的坡度越陡, ,表示生存率越低或生表示生存率越低或生存时间越短存时间越短, ,其斜率表示死亡速率。其斜率表示死亡速率。10生存分析的基本概念生存分析的基本概念 11生存分析的基本概念生存分析的基本概念 2 2）死亡函数）死亡函数概率密度函数概率密度函数 (Probability Density Function)(Probability Density Function)简称为密度函数简称为密度函数, ,记为记为f(t),f(t),其定义为其定义为: :f(t)=limf(t)=lim ( (一个病人在区间一个病人在区间(t,t+(t,t+t)t)内死亡概率内死亡概率/ /t)t)

12、 它表示死亡速率的大小。如以它表示死亡速率的大小。如以t t为横坐为横坐,f(t) ,f(t) 为纵坐标为纵坐标作出的曲线称为密度曲线作出的曲线称为密度曲线, ,由曲线上可看出不同时间的死亡由曲线上可看出不同时间的死亡速率及死亡高峰时间。纵坐标越大速率及死亡高峰时间。纵坐标越大, ,其死亡速率越高其死亡速率越高, ,如曲线如曲线呈现单调下降呈现单调下降, ,则死亡速率越来越小则死亡速率越来越小, ,如呈现峰值如呈现峰值, ,则为死亡则为死亡高峰。高峰。12生存分析的基本概念生存分析的基本概念 3 3）风险函数）风险函数 风险函数风险函数(Hazard Function)(Hazard Func

13、tion) 用用h(t)h(t)表示表示, ,其定义为其定义为: :h(t)=lim(h(t)=lim(在时间在时间t t生存的病人死于区间生存的病人死于区间(t,(t,t)t)的概率的概率/ /t) t) 由于计算由于计算h(t)h(t)时时, ,用到了生存到时间用到了生存到时间t,t,这一条件这一条件, ,故上故上式极限式中分子部分是一个条件概率。可将式极限式中分子部分是一个条件概率。可将h(t)h(t)称为生存到称为生存到时间时间t t的病人在时间的病人在时间t t的瞬时死亡率或条件死亡速率或年龄别的瞬时死亡率或条件死亡速率或年龄别死亡速率。当用死亡速率。当用t t作横坐标作横坐标,h(

14、t),h(t)为纵坐标所绘的曲线为纵坐标所绘的曲线, ,如递如递增增, ,则表示条件死亡速率随时间而增加则表示条件死亡速率随时间而增加, ,如平行于横轴如平行于横轴, ,则表则表示没有随时间而加速示没有随时间而加速( (或减少或减少) )死亡的情况。死亡的情况。13生存分析的基本概念生存分析的基本概念 如急性白血病病人从治疗开始到复发为止之间的如急性白血病病人从治疗开始到复发为止之间的缓解期，冠心病病人两次发作之间的时间间隔，戒缓解期，冠心病病人两次发作之间的时间间隔，戒烟开始到重新吸烟之间的时间间隔，接触危险因素烟开始到重新吸烟之间的时间间隔，接触危险因素到发病的时间间隔等。生存分析中最基本

15、的问题就到发病的时间间隔等。生存分析中最基本的问题就是计算生存时间，要明确规定事件的起点、终点及是计算生存时间，要明确规定事件的起点、终点及时间的测度单位，否则就无法分析比较。时间的测度单位，否则就无法分析比较。14生存分析的基本概念生存分析的基本概念 生存分析这个统计技术可以同时分析有结局的生生存分析这个统计技术可以同时分析有结局的生存数据和没有结局的截尾数据，能较充分地利用资料存数据和没有结局的截尾数据，能较充分地利用资料信息。信息。 如果改变出生如果改变出生/ /死亡的含义，可使生存分析得到死亡的含义，可使生存分析得到更广泛的应用。如以开始暴露于某病的危险因素代替更广泛的应用。如以开始暴

16、露于某病的危险因素代替出生，以发生此病代替死亡可用生存分析来研究暴露出生，以发生此病代替死亡可用生存分析来研究暴露于危险因子后在多少月或年内发病概率。再比如，以于危险因子后在多少月或年内发病概率。再比如，以某病治疗代替出生，以死于该病作为死亡，生存分析某病治疗代替出生，以死于该病作为死亡，生存分析来研究某病治疗后的生存时间，如此等等。来研究某病治疗后的生存时间，如此等等。 15资料收集资料收集二、资料收集二、资料收集一）随访内容一）随访内容1 1、明确开始随访的时间如住院时间、确诊时间、开始治、明确开始随访的时间如住院时间、确诊时间、开始治疗时间等。疗时间等。2 2、随访结局和终止随防的时间、

17、随访结局和终止随防的时间3 3、记录影响生存时间的有关因素、记录影响生存时间的有关因素二）随访方式二）随访方式1 1、全体观察对象同时接受处理措施，观察到最后一例出现、全体观察对象同时接受处理措施，观察到最后一例出现结果，或事先规定的随访截止时间。结果，或事先规定的随访截止时间。2 2、全体观察对象在不同时间接受治疗，完成一定数量随访、全体观察对象在不同时间接受治疗，完成一定数量随访病例后决定随访截止时间，可按事先规定的时间停止随访。病例后决定随访截止时间，可按事先规定的时间停止随访。16随访资料常见形式示意图随访资料常见形式示意图17三）生存分析研究的主要内容三）生存分析研究的主要内容1 1

18、、描述生存过程（估计生存函数）、描述生存过程（估计生存函数）2 2、比较生存过程（比较生存函数）、比较生存过程（比较生存函数）3 3、影响生存时间的因素分析、影响生存时间的因素分析生存分析研究目的生存分析研究目的18 生存率生存率S(t)S(t)的估计方法有参数法和非参数法。常的估计方法有参数法和非参数法。常用非参数法，非参数法主要有二个用非参数法，非参数法主要有二个, ,即即, ,乘积极限法与乘积极限法与寿命表法寿命表法, ,前者主要用于观察例数较少而未分组的生前者主要用于观察例数较少而未分组的生存资料存资料, ,后者适用于观察例数较多而分组的资料后者适用于观察例数较多而分组的资料, ,不同

19、不同的分组寿命表法的计算结果亦会不同的分组寿命表法的计算结果亦会不同, ,当分组资料中当分组资料中每一个分组区间中最多只有每一个分组区间中最多只有 1 1个观察值时个观察值时, ,寿命表法寿命表法的计算结果与乘积极限法完全相同。的计算结果与乘积极限法完全相同。生存率的估计方法19第三节第三节 非参数生存分析方法非参数生存分析方法一一. . 乘积极限法乘积极限法(Product-Limit Method)(Product-Limit Method) 简称为积限法或简称为积限法或PLPL法法, ,它是由统计学家它是由统计学家KaplanKaplan和和MeierMeier于于19581958年首先

20、提出的年首先提出的, , 因此又称为因此又称为Kaplan-MeierKaplan-Meier法法, , 是是利用条件概率及概率的乘法原理计算生存率及其标准误利用条件概率及概率的乘法原理计算生存率及其标准误的。的。 设设S(t)S(t)表示表示t t年的生存率年的生存率,s(ti/ti-1),s(ti/ti-1)表示活过表示活过ti-1ti-1年又活过年又活过 titi年的条件概率年的条件概率, ,例如例如s(1),s(2)s(1),s(2)分别表示一分别表示一年年, ,二年的生存率二年的生存率, ,而而s(2/1)s(2/1)表示活过一年者表示活过一年者, ,再活一年再活一年的条件概率的条件

21、概率, ,据概率的乘法定律有据概率的乘法定律有: S(2)=S(1)S(2/1),: S(2)=S(1)S(2/1),一般地有一般地有 S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1)S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1)20一、乘积极限法一、乘积极限法一一. . 乘积极限法乘积极限法(Product-Limit Method)(Product-Limit Method)n例例1 1 用某中药加化疗用某中药加化疗( (中药组中药组) )和化疗和化疗( (对照组对照组) )两种疗法治疗白两种疗法治疗白血病后血病后, , 随访记录各患者的生存时间随访记录各患者的生存时间, ,不带不带+号者表

22、示已死亡号者表示已死亡, ,即完全数据即完全数据, ,带带+ + 号者表示尚存活号者表示尚存活, ,即截尾数据即截尾数据, ,试作生存分析。试作生存分析。时间单位为月。时间单位为月。n中药组中药组 10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,2410,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24n对照组对照组 2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,72+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,721资料中药组积限法计算生存率时间 状态 期初人数 死亡人数 条件生存率 累积生 di d

23、i/ni(ni-di)累积生存 ti si ni di (ni-di)/ni 存率S(ti)ni(ni-di) 率标准误 = 2 活 4 死 15 1 0.9333 0.9333 0.004762 0.004762 0.0644 6 活 6 活 8 活 9 死 11 1 0.9090 0.8485 0.009091 0.013853 0.0999 9 活 10 死 9 1 0.8889 0.7542 0.013889 0.027742 0.1256 12 活 13 死 7 1 0.8571 0.6465 0.023810 0.051551 0.1468 18 死 6 1 0.8333 0.53

24、87 0.033333 0.084885 0.1570 19 活 24 死 4 1 0.7500 0.4040 0.083333 0.168218 0.1657 26 死 3 1 0.6667 0.2694 0.166667 0.334885 0.1559 31 死 2 1 0.5000 0.1347 0.500000 0.834885 0.1231 43 活22二二. . 寿命表法寿命表法(Life Table Method)(Life Table Method)n 适用于随访的病例数较多适用于随访的病例数较多, , 将资料按生存将资料按生存期进行分组期进行分组, ,在分组的基础上计算生存率

25、在分组的基础上计算生存率 , ,本本法也能用于不分组的资料法也能用于不分组的资料, ,此时计算结果与积此时计算结果与积限法相同。限法相同。23 某医院1946年1月1日到1951年12月31日收治的126例胃癌病例,生存情况如表2,试用寿命表法估计生存率。 表2 126例胃癌患者寿命表法估计生存率 时间(年) 期初例数 死亡例数 失访例数 截尾例数 有效例数 条件生存率 累积生存率 di di/ni(ni-di)累积生存 ti ni di ui wi ni S(ti/ti-1) S(ti) ni(ni-di) 率标准误 = 0- 126 47 4 15 116.5 0.5966 0.5966

26、5.80510-3 5.80510-3 0.0455 1- 60 5 6 11 51.5 0.9029 0.5386 2.08810-3 7.89310-3 0.0479 2- 38 2 0 15 30.5 0.9344 0.5033 2.30110-3 0.0102 0.0508 3- 21 2 2 7 16.5 0.8788 0.4423 8.35910-3 0.0186 0.0602 4- 10 0 0 6 7.0 1.0000 0.4423 0 0.0186 0.0602 5- 4 0 0 4 2.0 1.0000 0.4423 0 0.0186 0.060224 寿命表法估计生存率步

27、骤如下: 1.将观察例数按时间段(年)0-,1-,2-,划分,分别计数期初例数,死亡,失访, 截尾例数列入表2的1-5列。事实上,从第二个时间段开始,期初人数ni 系由下式算得: ni=ni-1-di-ui-wi 例如第二行,即时间段1-,有 n2=126-47-4-15=60 2.计算各时间段期初实际观察例数,(亦称有效例数)ni ni=ni-ui/2-wi/2 25 3.分别用(22.5)(22.6)(22.7)式计算条件生存率S(ti/ti-1),累积生存率s(ti)及其标准误。 计算结果已列于表22.2中,第7,8,11列,表中9,10二列系用于第11列的计算。 例如时间段0-中 S(

28、ti/ti-1)=(116.5-47)/116.5=0.5966 S(ti)=10.5966=0.5966 SE(S(ti)=0.59665.80510-3=0.0455 故一年生存率的估计为0.59660.0455 同样二年生存率的估计为0.53860.0479 由于寿命表法与积限法的累积生存率及其标准误的计算公式完全相同,所以,当分组资料中每一个分组区间中最多只有1个观察值时,寿命表法就是积限法。26生存率的比较生存率的比较n当有两个或两个以上的生存分布时当有两个或两个以上的生存分布时, ,我们常需比较我们常需比较它们是否来自同一生存分布它们是否来自同一生存分布, ,此时的假设检验为此时的

29、假设检验为: :n H H0 0: :样本所来自的总体生存分布相同。样本所来自的总体生存分布相同。n H H1 1: :样本所来自的总体生存分布不相同。样本所来自的总体生存分布不相同。n 可选用的检验方法有可选用的检验方法有:Logrank:Logrank法法, ,n广义广义WilcoxonWilcoxon法法, ,和和Cox-MantelCox-Mantel法等。当拒绝法等。当拒绝H H0 0时时, ,认为几个生存分布不相同。认为几个生存分布不相同。27例例 两组儿童横纹肌肉治疗后复发时间（月数）两组儿童横纹肌肉治疗后复发时间（月数）如下，对照为如下，对照为“摘除摘除+ +放疗放疗”，处理组

30、为，处理组为“摘除摘除+ +放放疗疗+ +化疗化疗”，问在，问在“摘除摘除+ +放疗放疗”基础上附加基础上附加“化疗化疗”是否可提高缓解率？是否可提高缓解率？对照组复发时间（月）对照组复发时间（月） 2 3 9 10 10 122 3 9 10 10 12+ + 15 1515 15+ + 16 18 16 18+ + 24 24+ + 30 40 45 30 40 45+ +处理组复发时间（月）处理组复发时间（月） 9 129 12+ + 16 16+ + 19 19 19 19+ + 2020+ + 20 20+ + 24 24+ + 24 24+ + 30 30+ + 31 31+ +

31、34 34+ + 42 42+ + 44 44+ + 53 53+ + 5959+ + 62 62+ +（带（带+ +的数据均为截尾数据）。的数据均为截尾数据）。28复发时复发时 对照组对照组 处理组处理组 小计小计 复发时复发时 对照组对照组 处理组处理组 小计小计间（月）间（月） 间（月）间（月）2 1(0.469) 0(0.513) 1 15 1(0.375) 0(0.625) 1 14 17 31 8 15 23 15 17 32 9 15 24 3 1(0.425) 0(0.548) 1 16 1(0.636) 1(1.364) 2 13 17 30 6 14 20 14 17 31

32、 7 15 22 9 1(0.867) 1(1.133) 2 19 0(0.263) 1(0.737) 1 12 16 28 5 13 18 14 17 30 5 14 19 10 2(0.857) 0(1.143) 2 30 1(0.333) 0(0.667) 1 10 16 26 3 8 11 12 16 28 4 8 1229 对于两组生存率的比较有近似法和精确法两种，上述法是近似法，其计算方法较为简便，但结果较为保守。两种方法的计算步骤相同，只是作统计量的方法不同，精确法计算卡方统计量的分母是对应的方差估计量，统计软件中常用精确法进行计算。两种方法在样本例数较小时稍有不同。30 用lo

33、g-rank检验对样本的生存率进行比较时，要求各组生存曲线不能交叉，生存曲线的交叉提示存在某种混杂因素，因此应采用分层的办法或多因素方法来校正混杂因素。别外，当假设检验推断有差别时，可以通过生存曲线、半数生存期及相对危险度等指标来评价其效果。31Survival Functions生存时间706050403020100生存率1.11.0.9.8.7.6.5.4.3因素处理组处理组- c e nsored对照组对照组- c e nsored32 COX回归用于研究各种因素（称为协变量，或伴随变量等）对于生存期长短的关系，进行多因素分析。 h(t,x)=h0(t)exp(1x1 + 2x2 + mxm ） X1，X2，Xm是协变量 1 ，2，m是回归系数，由样本估计而得。I 0表示该协变量是危险因素，越大使生存时间越短I 0表示该协变量是保护因素，越大使生存时间越长第四节 COX回归33 h(t,x)=h0(t)exp(1x1 + 2x2 + mxm ） h0(t)为基础风险函数，它是全部协变量X