哮喘的发病机制与主要治疗药物研究综述

1、哮喘的发病机制与主要治疗药物研究综述1. 哮喘的概况及发病机制：哮喘是全球性的威胁公众健康的主要慢性疾病。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的统计，全球哮喘病的患者高达2.75亿人。近10年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈上升态势，每年有超过18万人死于哮喘Error! Reference source not found.。我国大约有2000万以上的哮喘患者，每年用于哮喘的医疗费用可达45-54亿元人民币。哮喘严重影响患者的学习和生活。对京、沪地区哮喘病人的调查显示，在1年内， 27%哮喘患者每周至少有1次因哮喘而影响

2、睡眠；22%成年患者因哮喘耽误正常工作；49%儿童患者耽误学习；33%患者需要急诊。由此可见抗哮喘药物研究不仅具有经济价值，也具有社会意义。20世纪50年代哮喘被看着是气道平滑肌痉挛的功能异常性疾病；80年代初人们提出哮喘的本质是气道高反应性。近年来随着分子生物学，病理学等技术的深入发展和全球哮喘防治的倡议（Global INitiative for Asthma，GINA）方案的广泛推广，建立了气道炎症学说。虽然哮喘的发病机制还不完全清楚，但已确信，变态反应、气道炎症、气道高反应性等因素相互作用，共同参与到哮喘的发病过程中。哮喘的发作主要与变态反应有关，国际上公认的是型变态反应。过敏性疾病的

3、发病机理是由于过敏反应细胞(血液中的嗜碱性粒细胞和组织间隙中的肥大细胞)释放大量的组胺等炎性介质，这些介质作用于人体不同组织和器官，从而引起相应的临床症状，如炎性介质作用于血管引起血管舒张，血管通透性增加；作用于支气管引起支气管痉挛。IgE通过与高亲和力受体FceRI作用，在一系列急性和慢性炎症中起着关键作用。如图1.1所示当首次接触多价抗原(过敏原)时，通过抗原递呈细胞的递呈活化了原态辅助T细胞（Th0），其进一步分化成Th1、Th2、Th17和TReg细胞。其中特异性Th2细胞活化以及B细胞合成特异性IgE，产生的IgE分子与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等表面的IgE高亲和力受体FceRI结合。

4、当再次接触过敏原时，过敏原同时结合细胞膜上的两个IgE分子导致FceRI发生交联，首先激活酪氨酸激酶Lyn，然后FceRI受体的和链上的ITAM磷酸化，促使脾酪氨酸激酶（SYK，Spleen tyrosine kinase）活化，启动下游的信号转导事件，如脱颗粒作用，释放已有的和新合成的炎性介质，包括组胺、白三烯、和一些促进血管渗透性、平滑肌收缩的细胞因子。相同的作用机制也可促使嗜酸性粒细胞释放大量的促炎介质。Th1细胞在特异性慢性患者的气道上皮细胞凋亡及平滑肌细胞的激活中发挥作用。Treg细胞分泌的抑制性IL-10 （interleukin，IL）和TGF（transforming 

5、;growth factor-，TGF-，转化生长因子）对于Th2有抑制作用。另外，IL-17在中性粒细胞炎症的组织恶化和气道重建中起到促进作用。在整个体系中，IL-9、IL-5刺激肥大细胞和嗜酸性粒细胞的增殖分化；IL-4促进IgE的合成并诱导嗜酸性粒细胞表达粘附因子。随着炎性介质在气道中浸润和聚集，气道上皮细胞分泌内皮素-1并活化各种生长因子，共同作用于上皮成纤维细胞和平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重构。而由血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子可以介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位可进一步加重气道炎症。气道炎症是导致气道高反应性的重要机制，气道高反应性在

6、过敏反应中表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，这正是哮喘的临床表现。S图1-1 过敏的机制Fig. 1-1 Allergic mechanism2. 临床哮喘治疗药物临床上哮喘的治疗药物主要有两大类：抗炎药物和支气管松弛药物。但这两种治疗方式切入过敏反应发生后的炎症的治疗，而不能从根源上解决炎症的发生。目前，越来越多的哮喘病人在吸入性皮质类固醇激素（ICS）和长效、速效的肾上腺素受体激动剂（LABA和SABA）的标准临床治疗方案下控制了哮喘，但仍对5%8%的病人无效。对于严重过敏哮喘病人，仍缺少有效的治疗手段。2.1抗炎药物: 糖皮质激素(inhaled corticostero

7、id，ICS)糖皮质激素能显著减少气道炎症和高反应性，改善肺功能0，降低气道高反应性0，控制呼吸道炎症0，减轻恶化的程度和频度0，有效防止或减少急性哮喘的发生和加重。在炎症早期，能增高血管紧张性，减轻充血降低毛细血管通透性，同时抑制炎性介质的浸润，减少各种炎性介质释放。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止黏连形成。此外，糖皮质激素还可抑制炎症细胞，特别是嗜酸性粒细胞的趋化和激活、抑制细胞因子生成、干扰花生四烯酸代谢、抑制白三烯和前列腺素介质的合成和释放、减轻微血管的渗漏，从而减轻气道水肿使呼吸道通畅。糖皮质激素也可活化并提高气

8、道平滑肌受体的反应性。高剂量使用糖皮质激素时，可导致局部甚至全身的副作用，如语言障碍、嘶哑、骨密度降低0和肾上腺抑制0等，多数较轻微，对患者健康影响较小。因此，临床上尽量避免采用口服或注射方式给药糖皮质激素。吸入糖皮质激素已成为哮喘长期治疗的首选，吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或用储雾罐可减少口咽部局部的不良反应。目前常用的糖皮质激素药物有倍氯米松（Beclometasone）、布地奈德(Buddesonnide)和氟替卡松(Fluticasone)，均属于控制类药物。这些药物抗炎为主，控制气道炎症，预防哮喘的发作。适用于轻、中、重度持续性哮喘或曾经出现过重度哮喘的间歇性发作患者。

9、国际上推荐的每日吸入激素剂量如表1-1。表1-1 常用吸入型糖皮质激素的每日剂量与互换关系(单位：mg)Tab. 1-1 Daily dose and exchange of inhaled corticosteroids (unit: mg)二丙酸倍氯米松布地奈德丙德氟替卡松环索奈德低剂量20050020040010025080160中剂量500800400800250500160320高剂量8001000800160050010003201280我国哮喘患者所需吸入激素剂量比表1-1中推荐的剂量要小一些。有研究表明，吸入低剂量的糖皮质激素可降低哮喘病死率，无故中断激素治疗是有害的，治疗中需

10、要规律吸入激素10天左右才能显效。2.2支气管松弛剂2.2.1 2受体激动剂 2受体激动剂可兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及炎性介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动、促进分泌等减轻支气管哮喘症状。2受体激动剂可分为短效类(Short-acting inhaled 2-agonists SABA)和长效类（Long-acting inhaled 2-agonists，LABA）。长效类又可以分为速效和缓慢起效两种。药物的亲脂性决定了维持时间，水溶性决定起效速度。具有较长侧链的2受体激动剂，有较强的脂溶性和对2受体较高的选

11、择性，维持时间也越长。短效类主要应用哮喘急性发作期的缓解，长效类主要应用于哮喘(尤其是夜间哮喘)的预防和缓解期的治疗。2受体激动剂的支气管扩张作用与其给药量大小和间隔时间长短密切相关。用法包括吸入、口服、静脉、肌肉等给药途径，其中以吸入方式最为常用。吸入给药，大部分药物都直接作用于气道，只有小部分吸收入支气管静脉到右心室，然后进入肺循环。吸入给药的优点在于局部作用疗效好、局部血药浓度高、起效时间短、全身副反应小等优势。短效的常用药物有沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutalin)等。长效的主要代表药物是沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)。这些

12、药物的副作用有：(1)心脏毒副作用  2受体激动剂虽然有较高选择性，但是仍可能兴奋心脏1受体而引起心血管系统的副作用。(2)代谢紊乱 2受体激动剂可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出现酮体。糖尿病患者应用时尤要注意。2受体激动剂可使钾离子重新分布，过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，从而导致心率失常。  (3)骨骼肌震颤 好发部位为四肢和面部。机制是由于兴奋了骨骼肌慢收缩纤维，使其收缩加快，破坏快慢收缩纤维间的协调。轻微手颤等反应常在用药过程中逐渐减轻至消失，可不影响继续用药。  (4)其他 反跳性支气管痉挛，

13、长期应用引起2受体敏感性下调，全身给药可引起中枢神经兴奋和消化道不良反应等。2.2.2 白三烯调节剂 白三烯是花生四烯酸（AA）经5-脂氧合酶（5-LOX）途径代谢产生的一组炎性介质。体外实验表明，白三烯对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子（PAF）强约1000倍。白三烯可刺激黏液分泌、增加血管通透性、促进黏膜水肿形成。白三烯还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂，可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集，增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。白三烯受体调节剂包括半胱氨酰白三烯1（CysLT1）受体拮抗剂（孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特）与5-酯氧酶抑制剂（齐留通）。临

14、床研究证实白三烯调节剂具有轻度和易变的支气管舒张作用，能减轻咳嗽等症状0、改善肺功能、减轻呼吸道炎症和急性哮喘发作00。它可以作为除激素以外的治疗方案用于成人轻度持续性哮喘的治疗0，且对阿司匹林敏感性哮喘患者效果好0。白三烯受体拮抗剂的作用机制为与位于支气管平滑肌等部位的受体选择性结合，竞争性地阻断半胱氨酸LTs（Cys-LTs）的作用，进而阻断器官对LTs的反应。白三烯调节剂可以作为ICSs的替代药物用于持续性未控制哮喘患者的治疗，但其疗效要低于ICSs。作为控制剂单独使用时，白三烯调节剂的作用不如低剂量的吸入性糖皮质激素。轻中度未控制哮喘患者在使用ICSs的基础上可以加用白三烯调节剂，从而

15、使哮喘得到更好的控制，但是对于此类患者，LABA/ICSs复合制剂比ICSs联合白三烯调节剂能达到更好的治疗效果。另外，已经应用吸入糖皮质激素的患者如果用白三烯调节剂替代激素，有可能失去对哮喘的控制00。白三烯调节剂不宜作为急性哮喘症状发作的控制药物，而且其剂量反应曲线是平坦的，也就是说一定剂量即可达到疗效的饱和状态，即使再增加剂量也不能增加疗效。该类药物主要有孟鲁司特(商品名顺尔宁)、扎鲁司特(商品名安可来)和本噻羟脲(商品名齐留通)。其中孟鲁司特是该类药物中唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准用于预防运动型哮喘发作的药物。白三烯受体调节剂的耐受性良好，迄今很少发现与此类药物联用的不良反应

16、。白三烯受体调节剂与变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）的发病密切相关，其原因极有可能是在联合用药中减少全身和或吸入激素剂量，从而诱发了潜隐的疾病。但是上述原因不能适用于所有的患者0。2.2.3茶碱茶碱类药物属黄嘌呤类药，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。茶碱除能扩张支气管平滑肌外，还有抑制细胞因子的合成和释放、抑制炎性细胞活化及免疫调节的作用。茶碱类药物能够抑制体内的磷酸二酯酶，增加环磷酸腺苷在细胞内的含量，和降低支气管平滑肌张力，使气道扩张。茶碱制剂可以持续释放，每天只需用药一次或两次。目前茶碱作为长效控制剂的作用缺少相关资料，但是有证据表明，缓释茶碱作为首选控制剂对控制哮

17、喘的作用不大0。单独吸入糖皮质激素后不能有效控制的哮喘患者，辅助使用缓释茶碱有一定的益处0。但一旦停用缓释茶碱将会发生哮喘恶化0。作为联合用药，茶碱不如长效吸入性2激动剂有效0。二羟丙茶碱（商品名为喘定）是常用的茶碱药物，为茶碱的中性衍生物，其药理作用是使支气管扩张。作用较氨茶碱弱，毒性反应也较氨茶碱小，常于哮喘急性发作时静脉应用，剂量及给药途径与氨茶碱相同。临床上哮喘急性发作需要静脉应用茶碱类药物时，二羟丙茶碱较氨茶碱使用更广泛，也更安全。另一常用茶碱类药物为多索茶碱，是为新一代PDE抑制剂，其支气管扩张作用较氨茶碱强，而不良反应较氨茶碱小，有口服和静脉制剂，但价格较氨茶碱贵。在临床应用尚不

18、广泛，其安全性及有效性还有待于进一步临床观察。茶碱的常见的副作用包括恶心、呕吐、神经过敏、头痛以及失眠，当其达到中毒浓度时会出现低血钾、高血糖、心动过速、心律失常、神经肌肉兴奋性升高，诱发癫痫发作甚至死亡。2.2.4抗胆碱药物抗胆碱能药物可以选择性地阻断M1和M3 受体，通过竞争性拮抗乙酰胆碱对毒蕈碱受体(M受体)的作用，抑制气道平滑肌上的M受体达到副交感神经抑制作用。抗胆碱药阻断M受体后通过抑制细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的转化提高环磷酸腺苷(cAMP)的活性来降低细胞内钙离子浓度，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。抗胆碱能药物全身副作用小、作用持久、不易耐药

19、，但其作用强度、速度不如2受体激动剂。对慢性哮喘病可应用抗胆碱能药物防止症状发作，对过敏性哮喘与非过敏性哮喘的疗效较满意，对运动性哮喘的治疗不如2受体激动剂，宜作为选择性2受体激动剂的辅助用药。抗胆碱能药物有异丙托溴铵(商品名：爱全乐) 噻托溴铵(商品名：天晴速乐) 溴化异丙托品和溴化泰乌托品(tiotropiumbromide)等。这些药物的主要副作用有口干、咽部刺激症状、眼内压升高，青光眼。前列腺肥大以及膀胱颈梗阻的者需慎用。3生物药物目前已上市治疗哮喘的生物药物只有奥马珠单抗（omalizumab）。奥马珠单抗是美国Genetech公司出品的药物，商品名为Xolair，是重组人源化抗Ig

20、E的抗体。是唯一获得美国FDA批准的用于治疗哮喘的蛋白药物。奥马珠单抗特异性抗IgE Fc片段上与FceRI结合的表位，可以识别IgE并与循环中游离的IgE相结合，竞争性抑制过敏原/IgE复合体与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的FceR1受体的结合，减少FceR1受体的表达。同时与血液中游离的IgE结合成可溶棉衣复合体，最终在网状内皮系统中清除（如图1-2）。因此IgE的下降进而减少嗜碱性粒细胞或肥大细胞脱颗粒释放炎性介质，从而减轻炎性症状。对于IgE介导的过敏反应具有一定抑制作用，能降低气道高反应性，减少哮喘患者的发作次数降低吸入激素的剂量。同时改善小春病人的肺功能，如第一秒强制呼气体积（FEVI

21、）的峰值。图1-2 奥马珠单抗作用机制Fig. 1-2 Omalizumab mechanism一些研究表明，对于 1150 岁已经使用ICS和长效2激动剂治疗的哮喘患者来说，抗IgE治疗是一种安全的联合治疗方法。但上市以来，美国FDA和其他的临床专家也注意到奥马珠单抗的一些不足。首先，奥马珠可以降低人体的IgE水平，而IgE在抗肿瘤中有积极的作用。因此，在临床实验中观察到使用奥马珠单抗的患者中肿瘤发生率增加了1倍。另外，在奥马珠单抗的使用中，有些病人出现可能威胁生命的过敏反应，包括支气管痉挛，呼吸困难，血压下降，晕厥等。在从前使用但未发生不良反应的病人中，不排除后续使用中

22、发生过敏的可能。虽然目前为止奥马珠单抗导致过敏不良反应的原因尚不清楚，但2013年奥马珠单抗在全球的销售额仍达到了15亿美元。4. 目前正在开发中的药物由于目前使用中的治疗药物存在一些难以避免的副作用，并且不能从根本上治疗哮喘只是缓解症状，所以人们一直尝试寻找安全有效的治疗哮喘的药物。除了对于传统药物的优化和改良，更多地是希望寻找出在新的治疗靶点和生物药物的开发上。4.1 传统药物的优化新型的吸入型糖皮质激素与支气管舒张剂的复合制剂，集抗炎、速效、长效为一体的吸入型哮喘药物。如DuoResp Spiromax（budesonide & formoterol fumarate dihyd

23、rate，布地奈德+福莫特罗富马酸盐二水合物）是一种新的多剂量干粉吸入剂，由布地奈德（budesonide）和福莫特罗（formoterol）组成。4.2白介素单抗类抑制促进Th2细胞活化或功能的细胞因子，如IL-5、IL-4等或者促进可以诱导Th1细胞生成的细胞因子，如IL-12和IFN，也许是一个很好的新型治疗靶点。IL-5能够调节嗜酸性粒细胞（白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。主要由T淋巴细胞产生0。成熟hIL-5是由两个反向平行的单体以链间二硫键连接而成的同源二聚体。其中1个单体的前3个螺旋和2个折叠与另1个单体的第4个螺旋所组成

24、的Cytokinefold是其与受体相结合的结构基础0。美泊利单抗（mepolizumab）是一种实验性全人源化单克隆抗体，特异靶向白细胞介素5（IL-5）。mepolizumab与IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合。以这种方式抑制IL-5对受体的结合作用，能够降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，这反过来又能够降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。葛兰素史克（GSK）公司已宣布其IL-5拮抗剂单克隆抗体美泊利单抗，在严重嗜酸性粒细胞性哮喘治疗的III期试验中结果呈阳性。目前，葛兰素公司已经向FDA肺过敏药物咨询委员会和EMA（欧洲药品管理局）提交了该药的新药上市申请。IL-4

25、能够促进Th2细胞的生成。动物实验表明，抑制IL-4的活化或阻止IL-4的生成对过敏哮喘有非常明显的作用。针对IL-4已有两种药物，一种是可溶性IL-4受体（Altrakincept），早期的临床试验表明，病人给药后，不再使用吸入式的皮质类固醇激素也不会复发22。然而进一步的临床实验发现，其对哮喘症状和恶化并没有改善。另一种是IL-4R抗体Pascotizumab，该抗体能够特异性阻断IL-4的作用，但是临床试验的结果也不理想，这大大地打击了人们开发以IL-4为靶向的治疗哮喘的生物药物的热情。23另外还有IL-13单抗如lebrikizumab。Lebrikizumab通过阻断白介素13（IL

26、-13）发挥作用，IL-13与呼吸道炎症和粘液产生有关。lebrikizumab由罗氏旗下基因泰克（Genentech）研制，目前正在进行IIb临床实验。该项IIb期试验，其使严重不受控哮喘患者的哮喘发作降低了60%，并帮助改善了特定患者群体的肺功能。4.3 信号转导途径的关键因子类信号转导途径中的关键因子是哮喘治疗的有效靶点，因为他们可以调节哮喘病理中的某些相关分子。如磷酯3激酶（PI3K）家族，他们控制着与哮喘相关的大部分炎症细胞的生长、分化、生存、增殖和细胞因子的生成等。丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）可更多地抑制、Th2细胞因子的合成（与Th1细胞相比），通过激活调往途径降低是酸性粒细

27、胞生存。这些特征表明，激酶抑制剂有可能用于哮喘的治疗24。另外，SYK酪氨酸激酶和其上有的酪氨酸激酶LYN，在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化中发挥重要作用，他们的抑制剂也有可能应用于哮喘的治疗。4.4 IgE和IgE受体过敏反应大多是I型过敏反应，阻断多价抗原-IgE复合体与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面的FceR1受体相结合，从源头上阻止过敏反应的发生时治疗过敏疾病的主要方向。这主要包括针对于IgE受体的抗体以及基于ITIM的信号抑制分子。4.4.1 抗IgE受体FceRII抗FceRII的人源化抗体(IDEC-152,或者Lumiliximab)是Biogen-Idec公司开发的产品。体外研究表

28、明,小鼠FceRII的交联可以下调IgE的生成。在I期临床试验中,也确实观察到Lumiliximab能够长期地（85天)降低体内lgE水平25。尽管单剂量的I期临床试验没有观察到Lumiliximab改善过敏哮喘病人的肺功能指征,但是临床试验专家认为,Lumiliximab明显降低了人体内的IgE水平,使人们有理由期待Lumiliximab的重复给药对过敏哮喘的治疗作用26。目前Lumiliximab处于期临床试验。4.4.2 ITIM信号抑制分子肥大细胞和嗜碱性细胞的表面除了表达有刺激过敏信号转导的受体FceRI外,也表达含有免疫受体酪氨酸抑制基序Immunoreeeptor tyrosin

29、e-based inhibition motif(ITIM)的低亲力受体FcRllb。FcRllb是抑制受体超家族(Inhibitory receptor superfamily,IRS)的代表,可以负调节含有免疫受体酪氨酸活化基序Immunoreceptor tyrosine-based activation motif(ITIM)的激活受体(如FceRI）的功能和一系列红细胞应答。IRS成员与激活受体的交联可导致ITIM的酪氨酸残基磷酸化，随后激活含有SH2结构域的蛋白酩氨酸磷酸酶SHP-l和肌醇多磷酸磷酸酶SHIP，抑制下游的激活受体的信号转导。基于这样的原理,美国西北大学的科研人员和上

30、海科新生物技术有限公司分别设计了由人IgG Fc和人IgE Fc的融合蛋白，前者命名为GE2，后者命名为AAFP。AAFP和GE2在作用机制上是一致的，都是通过阻止人体肥大细胞和嗜碱性粒细胞过敏信号转导途径来阻止过敏反应的发生，但是在蛋白结构上存在差异。GE2的结构是Hinge-CH2-CH3-15aa linker-CH2-CH3-CH4，其分子量为140kD。在该蛋白结构中，使用了非人源的15个氨基酸的Linker。另外，该融合蛋白的N末端是人IgG Fc片段，C末端是人IgE Fc片段。AAFP的结构则是IgE Fc（CH2-CH3-CH4）-IgG Fc（hinge-CH2-CH3），

31、其直接使用了可灵活转动的IgG hinge，连接了N末端IgE Fc的CH2-CH3-CH4和C末端IgG Fc的CH2-CH3.整个蛋白是全人源的。因此，AAFP相较于GE2更加的安全。GE2和AAFP均能显著地抑制IgE介导的组胺的释放，细胞因子生成和钙离子的调动，减少肥大细胞脱颗粒作用，减少了细胞基质的酪氨酸磷酸化，增强了酪氨酸磷酸化信号通路下游的适配蛋白激酶。目前GE2处于临床前研究阶段。AAFP已报临床试验。参考文献1王清照,刘佳. 哮喘的病理机制及治疗药物J. 中国中医药现代远程教育,2008, 6(9):1081-1082.2Juniper EF,Kline PA，Vanziel

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