抗心律失常药研究新进展

1、 心律失常是临床上常见而又极具危险性的心血管疾病。长期以来,人们一直致力于抗心律失常药物的研究,但20余年来并没有明显的突破。近年来由于射频消融术和植入型自动复律除颤器(ICD广泛用于临床,抗心律失常药物在心律失常治疗中的重要性明显下降,应用范围也在逐渐缩小。但不可否认抗心律失常药物在心律失常治疗中仍占有一定的位置。这是因为:多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作;一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发;因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者,仍需用药物减轻症状和改善生活质量。为使临床医生及药学人员合理应用各类抗心律失常药,现对各类抗心律失常药物作简

2、要的讨论。1 抗心律失常药物的分类根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制,一般可将抗心律失常药分为四类,分别为:类-钠通道阻滞药,其中有A、B、C三个亚类。A类为适度阻滞钠通道,代表药物有奎尼丁等;B类为轻度阻滞钠通道,代表药物有利多卡因等;C类为明显阻滞钠通道,代表药物有氟卡尼等。类肾上腺素受体阻滞药,代表药物为普萘洛尔。类选择地延长复极过程的药,它们延长APD及ERP,代表药物有胺碘酮等。类钙拮抗药,代表药物有维拉帕米等。根据近年的研究,类抗心律失常药物还有两种分类方法:根据阻滞钾电流类型不同和药物研发和临床应用先后分类。根据阻滞钾电流类型不同分为:(1单纯型I K r阻滞剂

3、,代表药物有索他洛尔(sotalo1、阿英兰特(almokalant等;(2单纯型IKs阻滞剂,其代表化合物有HMR-1556、Chmmano1293B、苯丙二氮类化合物L-768673等;(3复合型类抗心律失常药物,这类药物根据阻滞其他离子通道作用的不同,又可分为4大类:无钙阻滞作用类,如替地沙米(tedisamil;有阻滞钙通道作用类,如阿齐利特(azimilide、CPU-86017、胺碘酮(amiodarone、BRL-32872等;有受体阻滞作用类,如sotalol、CPU-86017、amiodarone等;有受体阻滞作用类,如amiodarone、CPU-86017等。根据药物研

4、发和临床应用先后分类: 第1代类抗心律失常药物:以amiodarone和sotalol为代表;第2代类抗心律失常药物:以dofetilide、ibutilide为代表;第3代类抗心律失常药物:以azimilide、tedisamil为代表。这类药物可同时阻滞抗心律失常药研究新进展钱慕仪摘要综述近年来各类抗心律失常药物的研究进展,分类介绍各类抗心律失常药物的药理作用和药效学,探讨抗心律失常药物的新靶点和发展方向。关键词 抗心律失常药Abstract Current researches of anti-arrhythmic drugs were reviewed. The pharmacolog

5、ical actions and ef cacies of anti-arrhythmic drugs were introduced respectively. Novel targets and trends of anti-arrhythmic drugs were also discussed.Key Words Anti-arrhythmic drugsIKr和IKs,并且同时对其他通道如ICa、INa也可产生作用,在发挥抗心律失常作用时,其致心律失常作用却低于其他抗心律失常药物。2 抗心律失常药物的作用机制2.1 类抗心律失常药物 能阻滞心肌细胞膜快钠通道,抑制4相Na+内流,降低

6、自律性,不同程度地减慢0相除极和减慢传导。其中A类药物还能明显延长复极过程(APD,DRP,且不同程度地抑制K+和Ca2+的通透性,因而有膜稳定作用。A类药物对室上性心律失常的疗效较好。B类对Na+内流抑制较弱,对传导的影响较轻,对K+外流有促进作用,能缩短复极过程,且以缩短APD更显著,有膜稳定作用。B类药物对室性心律失常疗效较好。C类对Na+内流抑制明显,对0相除极的传导抑制较重,对室性心律失常作用较强。2.2 类抗心律失常药物 能阻断心脏的受体,对抗儿茶酚胺类对心脏的作用,降低窦房结、房室结和传导组织的自律性,减慢传导,延长动作电位时程和有效不应期。对交感神经功能增强有关的心律失常或与折

7、返激动形成有关的心律失常效果较明显。近年的研究发现,交感神经过度兴奋,儿茶酚胺与心肌细胞膜的受体相结合后,通过一系列的酶促作用,可使与磷酸化相关的Ca2+、Na+、K+离子通道构型发生改变,使其通透性发生变化,导致Ca2+、Na+内流增强,K+外流增强,可引起以下有害结果:心房/心室肌自律性增强,促发异常自律性(包括触发活动的形成;不应期缩短、传导改变促使折返性心律失常的形成;室颤阈值降低。受体阻滞剂竞争性与受体相结合后,能够逆转交感神经兴奋对离子通道的不利作用:减少Ca2+内流(类药物作用、阻滞Na+内流(I类药物作用和K+外流(类药物作用,所以受体阻滞剂可以说是兼有I、类药物的抗心律失常作

8、用。2.3 类抗心律失常药物 主要延长心房肌、心室肌及传导组织的动作电位时程和有效不应期,对自律性无明显影响。根据近年的研究表明,无论何种类抗心律失常药物,其共同的药物作用机制均为特异性地延迟整流性钾电流,包括快速激活钾电流(IKr、缓慢激活钾电流(IKs、延长心肌动作电位时程(APD及有效不应期(ERP,有效地终止各种微折返,因此能有效地防颤和抗颤。其对心房的作用比对心室更明显,如伊布利特(ibutilide对心房的作用是心室的10倍,提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效。新类抗心律失常药物对窦房结、心肌收缩力无影响,对血流动力学无明显影响1。作者单位:523325 广东省东莞市

9、石龙博爱医院 (钱慕仪2.4 类抗心律失常药物 阻滞心肌慢钙通道,抑制胞外Ca 2+内流,能减慢房室结的传导,消除房室结区的折返激动。3 抗心律失常药物的应用研究3.1 类药物 类药物应用历史最为悠久,曾经是抗心律失常药物的中流砥柱。20世纪80年代之后一系列的临床试验显示,类药物虽可控制器质性心脏病、心力衰竭患者并发的心律失常,但可增高死亡率。这些试验结果给类药物的应用前途投下了暗影,使其应用受到了限制。 近年对奎尼丁的研究表明,小剂量奎尼丁除阻滞钠通道外也阻滞IKr(延迟整流钾外流快速激活通道,而且主要作用于M细胞(位于心外膜下深层与心内膜之间中层心室肌细胞,使M细胞的APD延长,对心外膜

10、和心内膜下心肌的APD不延长,造成QT间期延长,跨室壁复极离散度(TDR加大,容易促发TdP。加大奎尼丁用量,阻滞IKs(延迟整流钾外流缓慢激活通道,心内膜和心外膜下心肌的APD均延长,M细胞晚钠内流受到抑制,APD反而有所缩短,虽造成QT间期延长,但跨室壁复极离散度反而缩小,不易诱发TdP。临床上奎尼丁晕厥多见于应用小剂量治疗初期。加大剂量可避免TdP的发生2。内传导不同步,形成折返激动,诱发室速/室颤;已有室内传导障碍、心力衰竭或左室功能不全者更易发生。故室内传导阻滞、左室收缩功能不全、心力衰竭及急性心肌梗死患者应避免使用普罗帕酮。普罗帕酮的适应证有:室上性心律失常。对终止阵发性室上速急性

11、发作、发作时间<7d的急性房扑、房颤、房性早搏、交界性早搏等均有明显的疗效。室性心律失常。特发性室速、器质性心脏病患者发生的室速、室性早搏等。不明原因的宽QRS心动过速。应首选胺碘酮、普鲁卡因胺。若无药,也可考虑使用普罗帕酮静注。普罗帕酮对室上速、室速、预激性宽QRS心动过速均可能有效,且无明显负面影响。3.2 类药物 受体阻滞剂虽属于类抗心律失常药物,但作为抗心律失常药物临床应用不够广泛。2004年欧洲心脏病学会(ESC提出受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗的基础用药,引起临床广泛的重视。受体阻滞剂对以下类型心律失常有显著疗效,应作为首选药物:特发性长QT综合征并发的TdP及其他类型

12、室性心律失常:特发性长QT综合征因劳累、情绪刺激等交感兴奋诱发的TdP及其他类型室性心律失常。一般先静注,然后口服。受体阻滞剂的使用方法:安全性。COMMIT试验显示,我国急性心肌梗死患者85%以上能够耐受美托洛尔(倍他乐克负荷量15mg。近年研究表明,多数急性心肌梗死和快速性心律失常患者能够耐受0.1mg/kg的普萘洛尔(心得安和0.2mg/kg的美托洛尔。但对合并中重度心衰患者应避免静注受体阻滞剂:收缩压<100mmHg、心率<60次/min者应慎用静注受体阻滞剂,若静注受体阻滞剂,应低于负荷量,并应严密观察。药物选择。各种阻滞剂达到受体完全阻断时(心率5060次/min,疗效

13、大体相似。对快速性心律失常,除具有内源性拟交感活性的受体阻滞剂(如醋丁洛尔外,均可选用。临床常用的有美托洛尔、阿替洛尔等。给药方法。对急性心肌梗死或急性快速性心律失常患者,如无明显血流动力学障碍,均可静注受体阻滞剂(一般选用美托洛尔,可酌情使用负荷量(0.2mg/kg或低于负荷量(<0.2mg/kg。负荷量一般分3次静注,每次剂量不超过5mg(缓慢静注5min,每次剂量间隔5min。低于负荷量的剂量也应分次静注,方法同前。根据病情变化,可随时调整补充剂量。急性快速性心律失常静注受体阻滞剂后,或慢性快速性心律失常患者需口服受体阻滞剂,常用制剂为美托洛尔25100mg/d,阿替洛尔50200

14、mg/d,普萘洛尔40240mg/d,分23次口服,根据病情及心率调整剂量。长期服用受体阻滞剂者如无特殊原因不应随意停药。必须停药时也应逐渐减量。突然停用受体阻滞剂可引起“停撤反应”,可能诱发血压升高、心肌缺血,在冠心病患者有时可能诱发急性心肌梗死。3.3 类药物 20世纪90年代,CAST研究表明,类抗心律失常药可能增加心肌梗死后高危患者的病死率,抗心律失常药的研究有从类转向类的趋势。不同的类抗心律失常药物的药代动力学和电生理机制不尽相同,现介绍几种有代表性的药物。 近年来,发达国家心脏病发病率和死亡率明显下降,其主要原因是强调了预防。然而,在过去15年里,中国3544岁年龄组患冠心病的人数

15、增长了150%,其主要原因就是忽视了预防。联合国世界卫生日曾提出过:“你的心脏就是你的健康”的口号,并且强调预防心脏病是十分重要的。1 合理饮食降低胆固醇,如果吃的食物包含大量的饱和脂肪和胆固醇,就可能造成动脉变窄、受损。含钠丰富的食物也会提高血压的发病几率,而且已经证明能够损害身体健康。吃充足的水果和蔬菜可以帮助预防心脏病,因为它们含有丰富的抗氧化剂,有助于防止冠状动脉日常磨损。健康饮食应注意以下几点:每日胆固醇的摄入量不超过300毫克。脂肪的摄入不超过总热量的30%。少吃或不吃蔗糖、葡萄糖等精糖类食品。多食富含维生素C的食物,如水果、新鲜蔬菜、植物油。少吃含饱和脂肪酸和胆固醇高的食物,如肥

16、肉、蛋黄、动物油、动物内脏等。饮食要高钾低钠,鼓励食用豆制品,饮茶。饮食有规律,不可过饥或过饱。日常生活中如何预防心脏病的发生代倩适当摄入纤维素食物(包括谷类淀粉类以保持大便通畅。2 戒烟如果希望避免心脏病的发生就应该远离香烟。吸烟有害健康,而且主要损害心脏功能。如果曾经有过发作病史,在这方面就应该更加小心。如果继续吸烟,无疑会给生命带来很大的风险。有吸烟习惯的人,往往难以立即戒断。这种情况下需要咨询医生,找出最好的戒烟方法。3 合理运动心脏发病的重要原因还有一个是缺乏运动。在同一环境里生活的人,经常坐着不动的,患冠心病比经常活动者高出2倍。积极参加体育锻炼是防治心脏病的有效手段之一。锻炼方式

17、可选择一下方式:散步、慢跑、太极拳,任何人如果在运动结束10分钟后,心跳次数每分钟仍在100次以上,就不应再加大运动量,应根据情况适当减少运动量。运动量应从小到大,时间从短到长,循序渐进。进餐与运动至少间隔1小时以上。运动最适宜的温度是430。运动时若出现头晕、头痛、心慌、恶心、呕吐等不适症状时,应立刻停止,必要时需就医。4 充足的补充剂辅酶Q10(辅酶Q10是一种天然物质,作为一种强有力的抗氧化剂,有助于加强心肌细胞的能量。询问维生素顾问,可以了解更多,并从您的医生那了解以排除可能与其他药物的相互作用,尤其是调节血脂类药品。5 保持良好的心态作者单位:071000 解放军二五二医院心内一科(

18、老年心血管中心 (代倩在控制心律失常再次出现上也优于I类药物,但因其较易引发Tdp,故在国内很少应用。要达到体内平衡需要很长时间,因此为缩短起效时间,必须给予较大负荷量,一般在2周内10g左右,维持量200400mg/d;静脉给药快速纠正心律失常时,通常给药模式150mg/10min静脉注射,1mg/min静脉滴注6h,随后0.5mg/min18h或数天、数周。amiodarone借助其广的抗心律失常谱,低的促心律失常作用,并且适用于器质性心脏病和(或心功能不全者,已成为目前治疗各类快速性心律失常指南所推荐的一线药物。但它的心外副反应不可忽视,故在使用中应严格掌握适应证,注意剂型和剂量的选择,并加强随访。4 抗心律失常药物的发展方向及应用展望综上所述,在相当长的一段时间内,以amiodarone为代表的类抗心律失常药物将仍然是