雾化吸入在呼吸科应用

1、雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素在呼吸科的临床应用在呼吸科的临床应用提要提要u 糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法概述u 吸入糖皮质激素的药理学特点吸入糖皮质激素的药理学特点u 雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在哮喘中的应用u 雾化布地奈德在雾化布地奈德在COPD中的应用中的应用吸入疗法的概念吸入疗法的概念u吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进入体内，气溶胶具有巨大的接随呼吸进入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效细胞接触而发挥药效11.洪建国. 吸入装置的

2、研究进展/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.雾化吸入疗法的概念雾化吸入疗法的概念1.洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.吸入疗法最适宜的雾粒大小吸入疗法最适宜的雾粒大小u5 m 绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体u0.5 m 虽能达到下呼吸道，潮气虽能达到下呼吸道，潮气 呼吸时，呼吸时，90%药物微粒药物微粒又可随呼气排出体外又可随呼气排出体外雾粒大小雾粒大小 直径直径1- 5 m最为适宜最为适宜氧气驱动雾化吸入装

3、置氧气驱动雾化吸入装置u高速墙式给氧装置或氧气瓶高速墙式给氧装置或氧气瓶u氧气气体流量在氧气气体流量在6 68 8升升/ /分时能获得最佳气雾分时能获得最佳气雾医院最常用的雾医院最常用的雾化装置化装置(使用方便使用方便,经济经济)提要提要u 糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法概述u 吸入糖皮质激素的药理学特点吸入糖皮质激素的药理学特点u 雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在哮喘中的应用u 雾化布地奈德在雾化布地奈德在COPD中的应用中的应用布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=对受体的高亲合力与脂

4、肪酸可逆地共价结合 -高亲脂性和气道选择性Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther.2003;25:28-41Miller-Larsson A et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroi

5、d in airway tissue.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-30.Hochhaus G et al. Glucocorticoid activity and structure activity relationships in a series of some novel 17 alpha-ether-substituted steroids: influence of 17 alpha-substituents.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892吸入布地奈德的药理学特性吸入布地奈德的药理学特性u 对受体有高亲和力和有适当

6、的水溶性对受体有高亲和力和有适当的水溶性u 独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性u 清除速率快清除速率快布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力受体具有高亲和力Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J AllergyClin. Immunol.1998;101: S434-S439糖皮质激素糖皮质激素相对亲和力相对亲和力氟轻松氟轻松1.0倍氯米松倍氯米松3.

7、3曲安奈德曲安奈德0.5氟尼缩松氟尼缩松0.45糠酸莫米松糠酸莫米松3.3布地奈德布地奈德2.5丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松5.0*以氟轻松的结合强度为以氟轻松的结合强度为1布地奈德有适当的水溶性布地奈德有适当的水溶性Pedersen S et al. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma.Allergy.1997;52(39 Suppl):1-34药物药物水溶性水溶性(mg/ml) 倍氯米松倍氯米松0.1布地奈德布地奈德14氟替卡松氟替卡松0.04氟尼缩松氟尼缩松100曲安奈德曲安

8、奈德40吸入布地奈德的药理学特性吸入布地奈德的药理学特性u 对受体亲和力强对受体亲和力强u 独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性u 清除速率快清除速率快12布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德布地奈德复合物复合物无活性无活性糖皮质激素受体糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性-延长药物在气道停留时间延长药物在气道停留时间Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide on

9、ce-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25:C28-41100806040200大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的占原始水平的BUDFPBDP氢化可的松氢化可的松灌流后时间灌流后时间(小时小时)布地奈德在气道粘膜滞留时间长布地奈德在气道粘膜滞留时间长Miller-Larsson, A. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticoids

10、budesonide and fluticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydro- cortisone. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149, A466.吸入布地奈德的药理学特性吸入布地奈德的药理学特性u 对受体亲和力强对受体亲和力强u 独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性u 清除速率快清除速率快布地奈德清除最快布地奈德清除最快吸入激素清除越快全身副作用越小吸入激素清除越快全身副作用越小Hochhaus G e

11、t al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892.清除率清除率(升升/小时小时)分布容积分布容积(升升)半衰期半衰期(小时小时)溶散率溶散率氢化可的松氢化可的松18.0341.6甲泼尼龙甲泼尼龙21.0662.6地塞米松地塞米松16.81004.5曲安西龙曲安西龙371032.0慢慢氟尼缩松氟尼缩松58961.6快快布地奈德布地奈德841832.8快快氟替卡松氟替卡松693187.8慢

12、慢2502001501005000 12 24 36 48 60 72 84 96 108血浆血浆脂肪组织脂肪组织布地奈德布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化反复用药后血浆与组织内药量变化首剂后时间首剂后时间(小时小时)药物量药物量(ug)反复使用布地奈德在全身脂肪组织中无蓄积反复使用布地奈德在全身脂肪组织中无蓄积血浆和脂肪都血浆和脂肪都没有蓄积没有蓄积Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharm

13、acodyn.2003;30:239-56.治疗剂量布地奈德未见对肾上腺皮质的抑制治疗剂量布地奈德未见对肾上腺皮质的抑制0200300100400安慰剂安慰剂布地奈德布地奈德100g BidShapiro et al. Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in the treatment of children with moderate to severe persistent asthma.J Pediatr 1998;132:976-82500600nsnsnsns布地奈德布地

14、奈德200g Bid布地奈德布地奈德400g Bid基线值基线值12周治疗后周治疗后多中心，随机，双盲，安慰剂对照多中心，随机，双盲，安慰剂对照 n=404 年龄年龄6-18岁岁血浆皮质醇浓度血浆皮质醇浓度 (nmo/L)吸入布地奈德治疗剂量吸入布地奈德治疗剂量5年年对患儿身高发育无影响对患儿身高发育无影响Pedersen S et al.Growth and adult height in children treated with budesonide for 5 years in the START study. ATS. 2004;Abstracts A37传统的雾化吸入治疗方法传统的

15、雾化吸入治疗方法雾化吸入雾化吸入地塞米松地塞米松庆大霉素庆大霉素糜蛋白酶糜蛋白酶/氨溴索氨溴索不适于雾化吸入的药物不适于雾化吸入的药物u 茶碱：茶碱：对气道刺激对气道刺激, 禁忌应用禁忌应用u a-糜蛋白酶：诱导支气管上皮鳞状化生糜蛋白酶：诱导支气管上皮鳞状化生u 抗生素：吸入在气道局部抗菌作用不确切抗生素：吸入在气道局部抗菌作用不确切u 地塞米松：只有吸入激素有气道抗炎作用地塞米松：只有吸入激素有气道抗炎作用地塞米松不可以用于雾化地塞米松不可以用于雾化产生的雾化颗粒较大，达不到产生的雾化颗粒较大，达不到35m的有效颗粒，的有效颗粒，药物只能沉积在大气道药物只能沉积在大气道 ；其结构中无亲脂性

16、基团，因而与糖皮质激素受体的其结构中无亲脂性基团，因而与糖皮质激素受体的亲和力较低，局部抗炎作用弱亲和力较低，局部抗炎作用弱 ；其水溶性较大，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉其水溶性较大，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低，很难在局部产生疗效积率低，很难在局部产生疗效 杨媛华，雾化吸入给药：现状与误区.中国医学论坛报. 2009.12.10提要提要u 糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法概述u 吸入糖皮质激素的药理学特点吸入糖皮质激素的药理学特点u 雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在哮喘中的应用u 雾化布地奈德在雾化布地奈德在COPD中的应用中的应用u 吸入短效吸入短效2受体

17、激动剂，通常采用雾化途径，受体激动剂，通常采用雾化途径， 每每20min吸入一个剂量，共吸入一个剂量，共1h u 吸氧，使血氧饱和度吸氧，使血氧饱和度90（儿童（儿童95） u 若不能迅速缓解，或患者最近已口服糖皮质激素若不能迅速缓解，或患者最近已口服糖皮质激素 或急性发作较重，使用全身性糖皮质激素或急性发作较重，使用全身性糖皮质激素 u 禁用镇静剂禁用镇静剂 u ICS为其气道慢性炎症长期控制的最有效药物，为其气道慢性炎症长期控制的最有效药物， 可减少急性加重可减少急性加重哮喘急性发作的治疗哮喘急性发作的治疗GINA 2010GINA指南：指南：ICS治疗哮喘加重治疗哮喘加重u 采用采用4倍

18、剂量的倍剂量的ICS治疗成人哮喘加重，疗效与口服糖治疗成人哮喘加重，疗效与口服糖皮质激素相当皮质激素相当(Evidence A)。u ICS治疗哮喘加重是有效的。一项研究显示，给予大治疗哮喘加重是有效的。一项研究显示，给予大剂量的剂量的ICS和沙丁胺醇治疗哮喘加重，疗效较单用沙和沙丁胺醇治疗哮喘加重，疗效较单用沙丁胺醇好丁胺醇好(Evidence B)，并且在很多指标上优于附加，并且在很多指标上优于附加全身激素，包括住院，特别是严重的哮喘发作。全身激素，包括住院，特别是严重的哮喘发作。GINA Report. 2009.高剂量激素才可能高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效启动非经典途径，快

19、速起效 刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722 Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effec

20、ts on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534两种糖皮质激素受体特性比较两种糖皮质激素受体特性比较胞内受体胞内受体膜受体膜受体细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆75-90%19.5nM 定位定位数量数量解离常数解离常数10-25%239nM 糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、经典途经、非经典途径非经典途径G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27

21、: 172187细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-BAP-1细胞核雾化吸入布地奈德联合支气管舒张剂在雾化吸入布地奈德联合支气管舒张剂在成人哮喘急性发作时有效控制气喘症状成人哮喘急性发作时有效控制气喘症状Higenbottam TW, et al. Comparison of nebulized budesonide and prednisolone in severe Exacerbations in adults. BioDrugs. 2000;14(4):2

22、47-254普米克令舒用法用量详见说明书u研究结果显示：与口服激素组相比，普米克令舒组24小时后气喘严重程度显著降低。 (入选患者年龄18-55岁)布地奈德3.2mg/天+雾化特布他林强的松龙40mg/天+雾化特布他林Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.雾化吸入雾化吸入普米克普米克令舒令舒 (0.8mg共共3次，间隔半小时次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共共3次，间隔半小次，间隔半小时时) n=41100806040200急性哮喘完全缓解比例（急性哮喘完

23、全缓解比例（%)三剂雾化结束三剂雾化结束雾化结束后雾化结束后1小时小时雾化结束后雾化结束后2小时小时P0.001P0.001P0.001口服强的松龙口服强的松龙(雾化吸入沙丁雾化吸入沙丁胺醇之前，胺醇之前，2mg/kg)+ 雾化雾化吸入沙丁胺醇吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共共3次，间隔半小时次，间隔半小时) n=39足量普米克足量普米克令舒令舒治疗哮喘急性加重治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好疗效比全身激素更好结果显示：结果显示：普米克普米克令舒令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1、2小时均优于小时均优于口服强的松龙组

24、。口服强的松龙组。Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用，进而具有产生急性皮质功能减退的潜在结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用，进而具有产生急性皮质功能减退的潜在危险，而雾化普米克令舒即使危险，而雾化普米克令舒即使4mg/4mg/天时，几乎未产生相应抑制作用。天时，几乎未产生相应抑制作用。提要提要u 糖皮质激素雾化吸入疗法概述糖皮质激素雾化吸入疗法概述u 吸入糖皮质激素的药理学特点吸入糖皮质激素的药理学特点u 雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在哮喘中的应用u 雾化布

25、地奈德在雾化布地奈德在COPD中的应用中的应用AECOPD院外处理院外处理u 支气管扩张剂治疗支气管扩张剂治疗 增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率，增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率，推荐使用推荐使用2激动剂激动剂(Evidence A). 糖皮质激素糖皮质激素 抗生素抗生素GOLD Report 2008,p64AECOPD 院内院内/急诊室处理原则急诊室处理原则u 氧疗氧疗u 支气管扩张剂支气管扩张剂 增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率 联合使用联合使用2激动剂及抗胆碱能药物激动剂及抗胆碱能药物 使用储雾罐或气动雾化泵使用储雾罐或气

26、动雾化泵u 必要时使用静脉茶碱类药物必要时使用静脉茶碱类药物u 糖皮质激素糖皮质激素（口服或静脉）（口服或静脉）u 抗生素治疗（口服或静脉，有细菌感染迹象时）抗生素治疗（口服或静脉，有细菌感染迹象时）u 机械通气治疗等机械通气治疗等GOLD Report 2008,p65糖皮质激素在糖皮质激素在AECOPD中的作用中的作用u 益处益处： 缩短恢复时间缩短恢复时间 改善肺功能改善肺功能(FEV1) 改善低氧血症改善低氧血症(PaO2) (Evidence A) 可能降低早期复发、治疗失败以及延长住院时间可能降低早期复发、治疗失败以及延长住院时间的危险性的危险性u 建议建议：如果：如果AECOPD

27、病人病人FEV1 50%预计值，应预计值，应在支气管扩张剂的基础上增加糖皮质激素。在支气管扩张剂的基础上增加糖皮质激素。GOLD Report 2008,p.64全身激素治疗的主要不良反应全身激素治疗的主要不良反应u 代谢：肥胖、糖代谢紊乱代谢：肥胖、糖代谢紊乱u 循环系统：高血压循环系统：高血压u 眼：白内障和青光眼眼：白内障和青光眼u 皮肤：痤疮、多毛、紫纹皮肤：痤疮、多毛、紫纹色素沉着色素沉着u 内分泌系统：库欣综合征内分泌系统：库欣综合征抑制抑制HPA轴轴u 骨：骨质疏松和骨折骨：骨质疏松和骨折u 性功能异常性功能异常u 易发感染易发感染u 失眠失眠u 精神症状精神症状u 电解质紊乱电

28、解质紊乱雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗使其成为治疗AECOPD的理想选择的理想选择直接进入直接进入 支气管和肺部支气管和肺部减少了全身减少了全身药物的用量药物的用量使用安使用安全可靠全可靠雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素迅速发迅速发挥作用挥作用副作用小副作用小无需特殊无需特殊吸入技巧吸入技巧德国百瑞 吸入疗法 雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重急性加重Eur Respir J 2007; 29: 660667一项为期一项为期10天包括天包括159例例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂组支气管扩张剂支气管扩张剂 强的松龙组强的松龙组支气管扩张剂支气管扩张剂 布地奈德组布地奈德组60504030FEV1% predBaseline 24h 72h 7days 10daysFollow-up perio