抗生素2,4-二乙酰基间苯三酚合成方法的改进_图文

1、第24卷第4期 2007年4月应用化学CH|弹|葛E重0毛1RNAL OFPPHEB C毪EMlsTR￥Vbl-24No.4 Apt,2007抗生素2,4E二乙酰基闻苯三酚合成方法的改进孔 学 高永超 陈贯虹 王加宁 邱维怠 迟建国(出东省科学院生物研究所济南250014摘要以翔苯三酚(Ca和乙酸酐为原料,兰氟化硼为摧诧荆,乙醚为溶剂,通过Friedel-Crafts酰基化反虚 台成了2。4-二乙酰蓦闻苯三酚(OAPG,产物通过硅胶挂接析方法纯他,遘过H NMFI、MS进行结构表征。考 察了原料摩尔比、反应温度、反应时问对产率的影响,最佳反应条件为:凡(间苯三酚:n(乙酸酐:n(三氟化 瑚=1

2、:2.1:5.5,反应温度为2630,反应时闽为24h。收率62,0%。关键碗阐苯三醣,二乙酰墓闻苯三酚(DAPG,合成,酰化中图分类号:0621.2文献标识码:A 文章编号:t000-0518(200704-0471-032,4二乙酰基闭幕兰酚(DAPG是具有广谱杀菌活性的多酹类撬叟素,是荧光假单孢秆蓉产生的靼 大抗生素之一,是目前发现的为数不多的广谱高效生物抗生素。它对细菌、真菌、病毒和蠕虫具有强烈 的杀伤能力,并对多种植物疾病的生物控制起决定作用(I2】,具有很高杀菌活性。当其质量浓度为1x O一1x10一g/mL对,可完全杀死植物病耀箧”41。健目前尚无商品DAPG剿剂上市。研究者多采

3、耀 发酵法制备【4卅,由于发酵法制备的调控条件不清楚,迄今无法宴现商品化生产。化学合成法DAPG亦 存在产率低,工艺繁琐等缺帑伸“引。文献阳】以问苯三酚为初始原料,经2步反瘟制备DAPG,总收率低 予的%,操作繁琐,不制于工韭化生产。文献睁3用乙酸与闻苯三酚在三氟化硼催化下反应,得到的产物 经分离提纯蔚,粗产品熔点为130134,反复重结晶后产品熔点为168屯,经分析主要产物为2,4.二 乙酰基闻苯三酚+但产物岔有1/2结晶水,收率较低。Asranjaneyulu等【jo】按耳(阄苯三酚:n(乙酸酐:耳(氯化锌=1:3:3,在145150下反瘕15rain,合成了以单乙酰化产物为主。含三乙酰化

4、产物的 DAPG混合物,DAPG的收率仅为20.5%,并且分离纯化比较复杂。文献n1合成产物也是以单乙酰化产 物为主,收率也较低。文献121报道了以闯苯三酚为原料,在BB催化下合成DAPG的方法,但在浚反应 条件下重复性差,DAPG产率低。本文以阉苯三酚与乙酸酐为初始原料,用BE为催优荆,一步反应合成 了2,4.二乙酰基问苯三酚,经质谱和核磁共振渡谱确证产物结构,经液相色谱分析其禽量为98.3%。 SGW x4型数字显微熔点仪(上海物理光学搜器厂+温度计耒校正:H NMR用Varian INOVA 600型核磁共振仪(美国Varian公司,内标:TMS,溶裁CDCI,;Ms用Agilent 5

5、973N型质谱仪(美国Agilent 公司,EI离子源,电离熊为70eV;LC用Waters 600HPLC Pump系列高效液相色谱仪(美国Waters公 司测定,C18色谱桂,流动相为甲穗妒水,柱瀑30。所用试剂均为分析纯,柱层析用硅胶粒径为80120Ixm。在装有搅拌装置和网流冷凝器的500mL三ISI烧瓶中.加入20g(o.16t001间苯三酚与50mL乙 醚,在室温N2气保护下缓慢滴加31.8mL(0.34tool,34.3g乙酸酹和1t0mL(0.87mol,123。9塞三氟 化硼一乙醚溶液(其中三氟化硼为执87t001。26.30搅拌反应24h。盘|l入400mL蒸馏水,搅拌5

6、10min,除去BR,分出有机层,水层用100mL乙酸乙酯洗涤,酯层与反应液有机层台并后减压蒸去溶 翔,得到的固体用体积分数为60%乙醇承溶液重结晶.襁粗产品,收率为79.0%。将粗产品经硅胶柱层 析,用y(正己烷:P(乙酸乙酯=3:1混合液淋洗分离.每30mL为一流分,TLC检查各个流分,相同的 合并,以标准品作参照。其中第1个流分为DAPG,回收溶剂后,干燥,得浅棕黄色针状晶体2,4。二乙酰 基阏苯三酚,mp 173,收率为62。O%,HPLC分析DAPG含量为98.3%(蓊税鳢法。2006-05-22收精,2006.11-30修回群家。十五”科技攻关汁始资助课题(2004BA30抛2.1

7、3通诫联系人:乳学,女,硬士,辩理研究曼;E-mail:吣棚lsohu.cont;研究方内:*然产耪的音戚472虚甩纯学 第24卷 结果与讨论接蚪(问苯三酚:珏(乙酸酐:珏(兰氟化硼=1:2.1:5.5,控制永浴反应温度2630弋,改变反应时 间,考察了12、24和30h时DAPG产率,分别为42%、62%65%和54%一57%。以24h反应产率最 高.而反应为30h时,固其剐产物增加,产率反而下降。按主述物料配比,固定厦瘟时阀24h条件下,考察了反瘟温度对DAPG产率的影响。巍反应温度为 1619、2630、45.50和60。65时,产率分别为11%、62%一65%、53%和38%(温度低于

8、30屯时 用乙醚作溶剂,温度高于30时用硝基苯作溶剂。结果可见,反应潺度对产率影响比较明显,反赢温 度为筠。30黠.产率最高,再升高温度,焦油状尉产物醴最增多,产率有所下降。按n(间苯兰酚:n(乙酸酐=1:2.1,反应时间为24h,反应水浴温度为2630,考察了B虬催 化剂用量对DAPG产率的影响。当n(问苯三酚:凡(BF3为l:3.2、l:4.0、l:5.5和l:8.O时,产率分别 为30%一32%、51%、60%。63%和61%。结果表骥,随催化剂用量增加,DAPG产率有所提高。因为问 苯三酚自身存在烯醇式与酮式互变异构,酮式异构体的3个羰基易与催化剂配位而使催化剂失去催化 作用。另井,在

9、催化剂BF,的作用下,闻苯三酚易与乙酸酐发生O-乙眺化反应,其中的酰基氧也可以部 分地与BR配位,辩低催他浦性,因丽倦化嗣BF,用量需足够过量,强略高于5倍问苯三酚摩尔量为鼠。问举三酚与乙酸酐反应可生成单乙酰基、:乙酰基或兰乙酰基问苯三酚,并且可能存在c-乙酰化或O.乙酰化产物。分离所得产物的质谱图(图1,m/z:210(M+,25,195(MCHl+,40,177(【MH2O CH,+,loo,与DAPG的标准谱图一致.未出现单乙酰化产物(rrdz:168和三乙酰化产物(m/z:252及愿料阈苯三酚(m/z:126分子离子峰¨扪。因为对应于分子量为210的0.乙酰化产物的分子离子峰

10、为m/z 210M+和m/z 168MCH3CO+及126f M一2(CH,CO】+的碎片离子蜂。ili;C一乙酰化产 物由于其乙酰基中的c=o与苯环中的C-一-C共轭,它的碎片离子峰应分别为m/z 195MCH,+和 19572】 0。.10.91im,.弘 b虬. I. 80100120140160180200220m/z 匿I震谱匿Fig.1Mass spectrum of DAPG177MH20CH3】+引。1H NMR(CDCt3,艿:16.20(辱,3H,OH,5+79(耳,IH,CHAr,2.70(s,6H, 2CH,引,证实分离所得产物为预期的DAPG。HPLC分析DAPG纯度

11、为98.3%。参考文献lIraran A.Siddiqui 5,Shahid Shaukat.Sod Bio and BiochemJ,2003,35:l 6152Atim tsnansetyo.Longzhu Cui,Keiichi Hirmnatsu,Yuto Kamei.1rtt,Antimicrobial AgentsJ,2003,舱:5453WEI Hal.K(魏海雷,绷Hong-You(咸洪友,zH心G LiQun(强力群,WANGVe(壬烨,TANG WenHua (唐文华.Aeta村挑6蒯蛞妇Sin(微生物学报CJ,2004,“:6634ChristinePicard.Marc

12、o Bosco.,E时s Mi#robio LetJ,2003,219:1675Don C.Yvan麟L,Anne F+FEMS Microbio Ecology【J,1997,23:956Phil S,Alex B F,Jeremy D G.,Chromatography【J,1992,606:1717ZHOU Honlg-You(周洪友,WEI Hal.1mi(魏海雷.uu】(i-u(刘西莉,WANG Ye(王烨,ZHANG Li-Q.n(张力群,TANG Wen.Hua(唐文华.ChineseSci Bull(辞学通报J+2005,50:7668Pal_flee A Marchand,D

13、avid M Wellex,Robert F Bonsldl.J衄施Foodmj,2000,48:18829Jpn Kokai Tokkyo Koho._IP 04128220P.199210Asranjaneyulu.1nd/a J ChemJ,t987:82311Bohe matthew L。Jgric Biol Chem联,1985,49:76112Dean F M。AlexanderRobertson.J Chem SocJ,1953:l 241 鼬 舯 蚰 掷 O第4期 孔学等:抗生索2,4.二乙酰基问笨三酚合成方法的改进Improvement on Synthesis Method

14、 ofAntibiotic 2,4-DiacetylphloroglucinolKONG Xue+,GAO YongChao,CHEN Guan,Hong,WANG JiaNing,QiU Wei-Zhong,CHI Jian-Guo (B/o/ogy Institute,Shandong Academy of Sciences,Jinan 250014Abstract 2,4一Diacetylphloroglucinol(D APGWSt,s synthesized v/a the FriedelCrafts reaction of phloro-glucinol and acetic an

15、hydride with BF3舶the catalyst and ether as the solvent.The product was purified by silicon gel column chromatography.The structure of DAPG was characterized by 1H NMR and MS.The reae tion conditions,such龄the ratio of reactants,reaction temperature and reaction timewel'investigated.The optimal re

16、action conditions were the molar ratio of phtoroglueinol:acetic anhydride:BF3being l:2.1:5.5, reaction temperature 26-30and reaction time 24h,and the yield wag 62.O%.Keywords phloroglucinot,diacetylphlomglucinol(DAPG,synthesis,acetylation启 事本刊丽自辩研院所、大专院校和工矿企业+发行面已覆盖全国包括港澳台地区,并一 直由中国国际图书贸易总公闭向国外发行。在本

17、刊刊鼗广告极有利于拓宽其产品的销售 商。同时雕以通过本刊代为厂家向用户单位在改进产品质量或开发新产品起咨询作用。 本书离1983年剖刊以来,其文章被国内外14种权威文摘刊物及数据库逐期摘引,有 其广泛的影响。刊发广告,有利于提高其产品及其厂家的知名度,进一步开拓市场,扩大销 售量。欢迎来函来电,商定广告事宜。中黼科学院长春应用化学研究所应用化学编辑部 地址:长春市人民大街5625号,邮编130022联系电话:(04315262016,5262330Email:yyhxciac.j1.Ell+ 抗生素2,4-二乙酰基间苯三酚合成方法的改进作者:孔学 , 高永超 , 陈贯虹 , 王加宁 , 邱维忠

18、 , 迟建国 , KONG Xue, GAO Yong-Chao, CHEN Guan-Hong, WANG Jia-Ning, QIU Wei-Zhong, CHI Jian-Guo作者单位:山东省科学院生物研究所,济南,250014刊名:应用化学 英文刊名: CHINESE JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRY年,卷(期:2007,24(4参考文献(12条 1. Dean F M;Alexander Robertson 查看详情 19532. Bolte matthew L 查看详情 19853. Asranjaneyulu 查看详情 19874. 查看详情 19925. Patrice A Marchand;David M Weller;Robert F Bonsall 查看详情 20006. 周洪友;魏海雷;刘西莉;王烨,张力群,唐文华 通过染色体整合抗生素2,4-二乙酰基间苯三酚合成基因提高荧光假 单胞菌生防能力 期刊论文-科学通报 2005(87. Phil S;Alex B F;Jeremy