开展医疗器械不良事件监测试点工作

1、开展医疗器械不良事件监测试点工作推动医疗器械不良事件报告制度建立（择选）国家药品不良反应监测中心国家药品监督管理局药品评价中心李少丽随着科学技术的发展进步，各种先进技术、科技成果越来越多地应用于医药卫生领域，医疗器械作为近代科学技术的产品已广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、保健和康复过程中，成为现代医学领域中的重要手段，它为人类社会诊断、预防、治疗疾病提供了除药品外的另一个有利武器。但是，医疗器械与药品一样，具有一定的风险性，特别是那些与人体长时间接触、长期使用、植入人体内的医疗器械，在其对疾病诊治的同时，不可避免地存在着相应风险。国际上曾发生过人工心脏瓣膜引起的不良事件，给人类带来巨大的伤害

2、。为此，如何通过对医疗器械上市后的不良事件的监测和管理，最大限度地控制医疗器械潜在的风险，保证医疗器械安全有效地使用，是我们每一个从事医疗器械安全监测管理人员及生产、经营、使用单位共同面临的问题。一、 医疗器械不良事件监测的必要性（一） 概念医疗器械不良事件是指:获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。（二） 医疗器械上市前研究的局限性医疗器械有别于一般的工农业产品，其有效性、安全性直接关系到患者的生命安全，和药品一样，在产品上市前是由国家统一对这类产品实行注册审批制度，对其安全性、有效性以及质量进行评价。其中安全性评价包括物理评

3、价、化学评价、生物学评价和临床评价。1. 物理、化学评价比较而言，物理、化学评价相对明确、客观、易掌握与操作，如器械材料的钢性、弹性、能量、疲劳性能等，这些不仅是有效性的指标，同时也是安全性指标，人工心脏瓣膜的瓣膜、支架并非一体，常见有瓣膜结构问题导致支架断裂、瓣叶脱落、碟片被卡、瓣膜狭窄等，造成严重后果。化学评价一般体现在对材料中的残留单体、有害金属元素、各种添加剂等进行规范。物理、化学评价存在的局限性，需要通过下一步的生物、临床评价进行弥补。2. 生物学评价医疗器械本身的特性及应用的对象决定了单纯的物理、化学评价是远远不够的，在其评价的基础上还要进行更深层次的研究，诸如生物学研究及临床研究

4、，即所谓的生物学评价、临床评价。生物学评价、临床评价对研究医疗器械是非常重要的，但是存在着更大的局限性。目前生物学评价已经能够达到器官、组织、细胞，甚至分子水平，但仍然有残留物或降解产物释放无法确定和控制的现象存在，这是因为在生物学评价过程中存在大量不可控制因素，是物理、化学评价无法相比的，也是物理、化学评价无法代替的，这时的评价结果受各种偏倚、混杂的干扰就显得非常突出。另外，生物学评价阶段的动物实验也存在一定的局限性，国际标准化组织技术委员会（ISO/TC 194）认为，“目前的生物学试验都依赖于动物模型，因此材料在动物体内出现的组织反应，在人体内不一定出现同样的反应。即便是已证实是最好的材

5、料，由于个体间的差异，也会在某些人身上产生不良反应。因此，器械通过了生物学评价后，还要进一步通过临床评价，确认其人体应用的安全性。”这就使得医疗器械必然要有临床评价阶段。3. 临床评价国际标准化组织技术委员会（ISO/TC 210）把医疗器械的生物学评价和临床评价分别划分为医疗器械设计过程的“设计验证”和“设计确认”两个不同的阶段。临床评价即所谓的“设计确认”，但受伦理、道德、法规、社会因素的限制，临床试验存在时间短、例数少、对象窄、针对性强、设计与应用容易脱节、应用定位不准确、长期效应不可知、适用人群选择偏倚等问题，一些隐性的缺陷唯有在产品投入市场、扩大使用面,通过大量临床使用,经历长时间验

6、证后才能发现。例如：在BJORK-SHILEY CONVEXO单碟人工心脏瓣膜注册上市后，美国于1992年至1996年由于心脏瓣膜支架断裂、瓣膜脱落共发生79起不良事件，其中死亡29起，造成严重伤害49起。引起FDA和公众的极大关注。（三） 医疗器械不良事件的产生原因1. 产品的固有风险产品的固有风险是医疗器械生产企业、使用单位在产品设计、研发、制造和使用过程中产生的。任何医疗器械产品都具有一定的使用风险,被批准上市的医疗器械只是一个“风险可接受”的产品。所谓“风险可接受”产品是指:对被批准上市产品的使用风险已经采取控制措施,在现有认识水平下,相对符合安全使用要求的产品。但不容忽视的是，由于设

7、计、使用材料、临床应用等具体因素的影响，给医疗器械带来了与之俱来的风险。(1) 设计因素受现在科学技术条件发展、认知水平、工艺等因素的限制，医疗器械在研发过程中不同程度地存在目的单纯、考虑单一、设计与临床实际不匹配、应用定位模糊等问题，造成难以回避的设计缺陷。如心脏瓣膜厂家在瓣膜设计时将瓣膜开口过大，临床应用后就可能会出现开放性卡瓣的情况，不但不能起到治疗作用，还会给病人造成栓塞，导致病情恶化。(2) 材料因素医疗器械许多材料的选择源自于工业，很多时候不可避免地要面临生物相容性、放射性、微生物污染、化学物质残留、降解等实际问题;并且医疗器械无论是材料的选择，还是临床的应用，跨度都非常大;而人体

8、还受着内、外环境复杂因素的影响。所以一种对于医疗器械本身非常好的材料，不一定就能完全适用于临床。而更多的化学材料，对其人体安全性的评价，往往不是在短时间内能够完成的。(3) 临床应用许多医疗器械，尤其是风险性比较大的三类器械,如人工心脏瓣膜、血管内支架在预期设计、使用过程中都存在很大的风险，包括手术操作过程、与其他医疗器械协同、应用人群特性、医生对新的医疗器械熟知程度等等。所有这些都决定了医疗器械自身及其使用中固有的潜在风险。2. 医疗器械性能、功能故障或损坏医疗器械使用者在按照产品性能规范、符合其要求的条件下使用时，医疗器械发生故障或损坏，不能按照预期的意愿达到所期望的功能。（期望的功能是指

9、按照企业在标签、产品说明书等资料中提供的数据在使用时应达到的功能。）例如：心脏瓣膜置换术后发生碟片脱落，瓣膜功能将完全丧失，不但不能达到产品说明中预期希望达到改善心脏血流情况、改善心功能的目的，而且会造成患者死亡或加重心脏血流动力学障碍。再如整形外科的一些软组织充填物，由于材料特性，出现在脸部沿重力方向移位或受肌肉活动挤压移位导致外观畸形的情况，给患者带来严重的心理和精神问题。3. 在标签、产品使用说明书中存在错误或缺陷企业在产品注册时由药品监督管理局批准的标签、产品使用说明书是具有法律效应的文件，如果由于认知或技术条件限制等原因而出现的缺陷甚或错误，将直接导致用户错误使用，给患者带来巨大的危

10、害且波及面广。在前一时期，角膜塑形镜(简称OK镜)作为改变角膜形态来矫治屈光不正的一种矫正器具，在目前防治近视、特别是控制青少年近视发展方面尚无有效方法的情况下，是一种能获得清晰裸眼视力的非手术矫正方法。但是，OK镜的作用是暂时的、有限的，疗效是可逆的。应进行科学合理地配戴，即需要根据已用镜片的矫正效果，不定期地验配更换新镜片，并不是一付镜片戴到底。由于产品说明书不明确，部分患者在长期配戴产品后发生视觉模糊、角膜发炎等症状，严重者发生阿米巴原虫、绿脓杆菌等感染，甚至导致角膜穿孔、眼球受损。国家药品监督管理局及时采取措施，督促企业重新对产品说明书进行核对补充，避免了不良事件的进一步扩大。 （四）

11、 医疗器械不良事件监测的意义1. 为医疗器械监督管理部门提供监管依据随着医疗器械工业的发展,大量高新技术产品的不断涌现，对新产品审批要求不断提高，同时要求对新产品在患者体内长期使用的真实效果和安全性隐患进行跟踪、管理。因此，医疗器械不良事件的监测，是医疗器械监督管理非常重要的环节。许多国家，尤其是发达国家，将医疗器械不良事件的报告作为一种强制报告制度。鉴于医疗器械本身、上市前研究局限性等因素，通过对其上市后安全性的进一步监测，为管理部门制定相关法规和对存在安全隐患的品种采取相应行政手段和措施提供科学依据。真正实现药品监督管理局对药品、医疗器械全过程、全方位的监管。2. 保障广大人民群众安全通过

12、对医疗器械不良事件的监测，在我国建立一个系统完善的医疗器械不良事件报告体系。及时、有效地发现严重不良事件，提出信号，减少或防止同类事件的重复发生，加强对患者、使用者和其他相关人群健康和安全的保护。3.有利于医疗器械工业发展引入医疗器械不良事件监测观念，提高整个社会对医疗器械不良事件的正确认识，明确不良事件监测的必要性，是极其重要的。明确不良事件的报告，不是对产品本身的否定，不良事件也不一定是由产品质量问题引起的。对医疗器械不良事件的分析和正确处理，把“事件”和“事故”加以区别对待，可进一步提高对医疗器械性能和功能的要求。推进企业对新产品的研制,有利于促进我国医疗器械工业的健康发展。二、 国外医

13、疗器械不良事件监测制度现状目前,世界各国都不同程度地对医疗器械不良事件予以积极的关注。1992年美国、欧共体、日本、加拿大、澳大利亚的医疗器械产业界和政府监督部门的代表召开了首次医疗器械全球协调行动力量（GHTF）会议。目的是交流各国医疗器械监督管理情况，对一些管理办法、技术标准进行探讨，以达成各国都能接受的基本协议。到目前为止，医疗器械不良事件报告制度已在上述各国建立和实施。其中美国最早建立医疗器械不良事件监测制度，其监管法规和模式在国际上有很大的影响力。1. 美国1984年，美国开始实施医疗器械不良事件报告制度，并制定了相应规范。要求医疗器械生产企业和进口商报告所有与医疗器械相关的死亡、严

14、重不良事件。并制定了相应的MDR规范。根据统计办公室（GAO）1986年资料，当时漏报率非常高。就医院来讲，报告率不足1%，并且发生的不良事件越严重，被报告地可能性就越小。之后，开始在全国推广医疗器械不良事件报告规范（MDR）。1990年，美国FDA制定了医疗器械安全法令(SMDA)，并于1991年11月28日开始实施。法令强制要求医疗器械生产企业一旦获知与本企业所生产医疗器械相关的死亡报告必须报告FDA。医疗器械使用者必须将所掌握的由医疗器械所引起的严重不良事件报告FDA或生产企业。此外，SMDA要求，医疗器械使用者还须每半年向FDA报告一次所使用产品的总结。 1992年6月16日，FDA颁

15、布了医疗器械安全法1992年（修订版）作为对食品、药品和化妆品法案的补充，其中涉及到医疗器械不良事件的报告。其中最大的改动在于规范了医疗器械使用者、生产企业、进口商、经营企业在报告不良事件时所应采用的标准与术语。1995年12月11日在联邦注册（FR）出版了一个最终法则，此最终法则对1992年修订版中的一些内容进行了修改。2002年5月27日生效的FDA法令，于2002年9月22日对其中“医疗器械补充报告制度修订规则”进行了更新。美国一系列法律法规的建立，保障了美国医疗器械严重不良事件的报告率，从1992年11月至2002年11月的10年间共收到不良事件401 769件, 其中死亡报告6 63

16、6件。同时也大大推动了美国医疗器械不良事件的监测，确立了其在此领域的国际地位。目前，美国在主要负责医疗器械上市后的监督和警戒体系方面的协调工作的医疗器械全球行动力量（GHTF）第二工作组任主席国。而其自身体系的建设和法规已经进入比较完善的阶段。2. 欧盟为了适应欧共体统一市场需要，欧共体（EU）从1988年就开始讨论欧共体医疗器械管理法规问题，共颁布了三个法令。但这只是就上市前的审批管理进行了统一，而对医疗器械上市后不良事件的监测仍由各国行政部门负责，采取必要程序，以确保使他们知道的涉及器械的事件的任何信息都记录在案，并进行集中评价。虽然各成员国在一些细节上存在不同要求，但就报告范围、时限等关

17、键性问题还是有很大的一致性。例如各成员国均要求各个医院建立不良事件的报告制度和植入物的随访记录，同时各个企业也必须建立不良事件档案，作为质量体系检查的一个内容；报告范围均为死亡或严重伤害事件，发生事件10天内报告，濒临事件，即可能发生事件30天内报告。其中英国、法国对医疗器械监管工作开展的较早，报告体系相对比较完善、管理也比较严格。3. 日本近20年来，日本的医疗器械发展很快，约占全球的14.5%。同时，日本也是亚洲地区最早进行医疗器械监管的国家，由厚生省负责上市后医疗器械的监测。厚生省根据药事法对医疗器械进行管理，在药务局下设医疗器械科进行行政管理。1994年对“药事”相关制度做了较大修改，进一步完善了医疗器械管理办法，1995年开始对医疗器械进行全面管理，并对植入器械随访，保持记录。目前，日本已经有了比