对乙酰氨基酚片工艺验证方案

1、对乙酰氨基酚片工艺验证方案编号：VP-P-004(2008)-1对乙酰氨基酚片工艺验证方案审批表验证方案名称对乙酰氨基酚片工艺验证方案方案编号VP-P-004(2008)-1制订部门生产部制订人拟验证日期 2008 年01月2008年02月制订日期2007年12月26日生产部审核意见 年 月 日质量部审核意见 年 月 日验证组长批准意见 年 月 日目录1验证目的2范围3. 验证组织及职责4产品处方5工艺流程图6相关文件7生产检验用仪器设备检查8. 工艺考察计划和验证合格标准8.1 原辅料、包装材料备料前检测8.2制粒工序参数变量的考察8.2.1工艺参数与接受标准8.2.2 评估项目8.2.3评

2、估方法8.2.4 接受标准8.2.5 记录样式8.3总混工序参数变量的考察8.3.1工艺参数与接受标准8.3.2 评估项目8.3.3评估方法8.3.4 接受标准8.3.5 记录样式8.4 压片工序参数变量的考察8.4.1 工艺参数与接受标准8.4.2 评估项目8.4.3评估方法8.4.4 接受标准8.4.5记录样式8.5成品检验结果8.5.1 评估项目8.5.2评估方法8.5.3 接受标准8.5.4记录样式9取样计划9.1取样计划9.2 记录样式10验证报告11.结论与批准12.再验证13附录14.参考文献1验证目的 确认在现行工艺在现有设备条件下能否生产出质量合格、均一、稳定的对乙酰氨基酚片

3、。2范围 此次验证包括3个批次的对乙酰氨基酚片，批量80万片，片剂外观为白色椭圆形片,片面有公司的缩写标志,采用主要设备详见生产检验用仪器设备检查，按照药品生产质量管理规范（98版）要求连续生产3个批次，并按计划取样、监测，按法定的质量标准、分析方法进行检测，考察现行工艺是否能生产出质量稳定合格的产品。3. 验证组织及职责3.1验证领导小组3.1.1成员成员职务姓名组长主管副总组员生产部经理质量部经量设备部经理3.1.2职责负责验证方案的审批负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。负责验证数据及结果的审核负责验证报告的审批负责发放验证证书确认再验证项目及周期3.2验证项目小组3.2.1

4、成员组长生产部设备部质量部3.2.2职责3.2.2.1组长职责：组织制订验证方案组织验证的实施收集、审核各项验证试验记录，制定验证报告，并报验证领导小组审批。3.2.2.2设备部职责参与验证方案的制定工作负责仪器、仪表的校准，保证设备的正常运转3.2.2.3质量部职责参与验证方案的制订工作制定取样计划，安排取样相关的检测、分析及数据统计3.2.2.4生产部职责起草验证方案的制定和验证报告组织生产和验证的实施4产品处方千片处方：对乙酰氨基酚 300g 羟丙纤维素 7.56g 羧甲淀粉钠 6g 预胶化淀粉 19.2g糊精 4.8g十二烷基硫酸钠 0.6g 硬脂酸镁 3.24g 制成 1000片5工

5、艺流程图见附图6相关文件检查相关文件资料是否齐全并是现行版本。表1 文件资料清单文件名称存放地点备注对乙酰氨基酚片工艺规程生产部、质量部、档案室各工序标准操作规程生产部、档案室各设备标准操作规程设备部、档案室对乙酰氨基酚片产品档案生产部、档案室与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准质量部、档案室清洁、及清场相关文件生产部、档案室生产环境和公共介质监测相关文件质量部、档案室产品工艺流程图生产部、质量部、档案室7生产检验用仪器设备检查检查生产检验用仪器设备是否经验证或校验合格，状态是否正常。表2 设备清单设备名称型号设备编号槽形混合机CH-200E124摆荡颗粒机YK-160E126高效沸腾干燥

6、机GFG120E008多维混合机SBH-800E130全自动高速压片机GZP-40E131泡罩机DPP-250IIE121电子天平BS200SE028电子天平AE240E100智能崩解仪JB-IIE040电热恒温培箱HH.B11360SE033电热恒温培箱HH.B11420E034生化培养箱SHP-200BE1048. 工艺考察计划和验证合格标准8.1 原辅料、包装材料备料前检测对原辅料、包装材料进行备料前检测，质量管理部门需对原辅料逐一进行检验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单（见表A），包括供应商、包装情况、有效期等。 表3 原辅料、包材来源及质量相关情况等原辅料名称质量标

7、准批号生产厂家化验结果（附QC报告单）其他对乙酰氨基酚中国药典2005年版二部羟丙纤维素中国药典2005年版二部羧甲淀粉钠中国药典2005年版二部预胶化淀粉中国药典2005年版二部糊精中国药典2005年版二部硬脂酸镁中国药典2005年版二部十二烷基硫酸钠中国药典2005年版二部药用PVCYBB00212005药用铝箔YBB001520028.2制粒工序参数变量的考察8.2.1工艺参数与接受标准表4 制粒工序参数批号混合时间（min）40min纯化水用量 Kg样品123456789干燥时间10min10min10min15min15min15min20min20min20min水分%平均值8.2

8、.2评估项目水分分析8.2.3评估方法8.2.3.1按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片中间体检验规程（SOP-QD-？-2）检测制粒后的水分。8.2.4接受标准水分均应符合对乙酰氨基酚片半成品质量标准(QS-IM-016-1)标准，水分应在1.0-3.0%。8.2.5记录样式 制粒工序检查记录表48.3总混工序参数变量的考察8.3.1工艺参数与接受标准表5 总混工序参数项目设计参数标准实际参数或结果批号混合时间（min） 50min 混合转速 800rmin8.3.2 评估项目含量及含量均匀度； 8.3.3评估方法按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片中间体检验规程（SOP-Q

9、D-？-2）检测混合粉的含量，并计算含量的RSD值。8.3.4 接受标准含量均应符合对乙酰氨基酚片中间体质量标准(QS-IM-？-2)，含量RSD应1.5%。8.3.5 记录样式总混工序参数表5、总混工序取样记录见表6、总混记录表7、含量均匀度检查记录见表8。8.4 压片工序参数变量的考察8.4.1 工艺参数与接受标准表6 压片工序参数项目设计参数标准（内控）实际参数或测试结果批号压片机运行速度 12万粒/h8.4.2 评估项目外观、片重差异、溶出度、脆碎度。8.4.3评估方法8.4.3.1按本方案设计的取样方法取样，按对乙酰氨基酚片半成品检验规程（SOP-QD-？-1）检测半成品的外观、溶出

10、度、脆碎度、片重差异，并计算溶出度的RSD值。8.4.4 接受标准外观、装量差异、脆碎度、溶出度均应符合对乙酰氨基酚片半成品质量标准(QS-IM-016-1)标准，崩解时限RSD5.0%，8.4.5记录样式压片工序参数表9、 压片工序取样记录表10、脆碎度检查结果表11、溶出度检查结果表12、装量差异检查表13、外观质量检查表148.5成品检验结果8.5.1 评估项目性状、装量差异、溶出度、含量、有关物质、微生物限度检查。8.5.2评估方法按半成品、成品取样规程（SOP-QD-033-1）抽取成品样品，按对乙酰氨基酚片检验规程（SOP-QD-065-2）检测，确认检测结果是否符合质量标准。8.

11、5.3 接受标准符合对乙酰氨基酚片内控标准（QS-FM-？-2）。8.5.4记录样式成品质量检测结果见表159取样计划9.1取样计划9.1.1混合工序 混合后上、中、下3个不同的部位分别取样，每个样品 10 g。取样分布如下图： 9.1.2 压片工序 每15分钟取样检测装量差异、外观,每次取样量为20片，直至300分钟。每30分钟检测一次脆碎度,每次取样量为10粒，总取样次数不少于6次。9.2 记录样式取样记录样式见表11、表1310验证报告 根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证活动符合验证方案中各项要求。11.结论与批准验证领导小组对验证结果进行审核与

12、批准。审核内容应包括以下内容： （1）验证测试项目是否有遗漏。（2）验证实施过程中，对验证方案，有无修改，修改原因及依据，是否经批准。（3）验证记录是否完整（4）验证结果是否符合标准，要求。是否有偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一补充实施。审核通过后验证负责人签发验证报告及验证证书。12.再验证 确定再验证方法与周期。13附录13.1工艺流程图13.2记录格式表1 文件资料检查表2 生产用设备检查表3 原辅料检查表4 制粒工序参数记录表5 总混工序参数记录 表6 总混工序取样记录表7 总混记录表8 含量均匀度检查结果表9 压片工序参数记录表10 压片工序取样记录表11 脆碎度检查结果记录

13、表12 溶出度检查结果表13 装量差异检查记录表14 外观质量检查表记录表15 成品检查结果记录14.参考文献1.药品生产验证指南2003年版 表1 文件资料检查文件名称存放地点检查结果对乙酰氨基酚片工艺规程生产部各工序标准操作规程生产部、档案室各设备标准操作规程设备部、档案室对乙酰氨基酚片产品档案生产部、档案室与对乙酰氨基酚片相关的检验规程及质量标准质量部、档案室清洁、及清场相关文件生产部、档案室生产环境和公共介质监测相关文件质量部、档案室产品工艺流程图生产部、档案室供应商档案质量部结论检查人： 日期： 表2 生产检验用设备检查设备名称型号设备编号检查结果槽形混合机CH-200E124摆荡颗

14、粒机YK-160E126高效沸腾干燥机GFG120E008多维混合机SBH-800E130全自动高速压片机GZP-40E131泡罩机DPP-250IIE121电子天平BS200S？E028电子天平AE240E100智能崩解仪JB-IIE040电热恒温培箱HH.B11360SE033电热恒温培箱HH.B11420E034生化培养箱SHP-200BE104结论检查人： 日期：表3 原辅料、包材来源及质量相关情况等原辅料名称质量标准批号生产厂家化验结果（附QC报告单）其他对乙酰氨基酚中国药典2005年版二部羟丙纤维素中国药典2005年版二部羧甲淀粉钠中国药典2005年版二部预胶化淀粉中国药典2005

15、年版二部糊精中国药典2005年版二部硬脂酸镁中国药典2005年版二部十二烷基硫酸钠中国药典2000年版二部药用PVCYBB00212005药用铝箔YBB00152002结论检查人： 日期：表4 制粒工序参数批号混合时间（min）40min纯化水用量 Kg样品123456789干燥时间10min10min10min15min15min15min20min20min20min水分%平均值检查人： 日期：表5 总混工序参数项目设计参数批号总混时间（min）50min混合速度800rh结论检查人： 日期：表6 总混工序取样记录对乙酰氨基酚片工艺验证规格:0.3g验证方案编号:VP-P-020(2007

16、)-1工序：总混工序批号混合时间样品编号取样量取样人取样日期50min1#2#3#50min1#2#3#50min1#2#3#表7 总混记录批号日期混合速度800r/min 样品123456789混合时间30min30min30min40min40min40min50min50min50min含量平均值与RSD平均值= RSD=平均值= RSD=平均值= RSD=表8 含量均匀度检查结果批号取样日期报告日期报告人样品号1#2#3#平均值RSD%水分%含量%表9 压片工序参数项目参数批号压片机速度12万粒h结论检查人： 日期：表10 压片工序取样记录对乙酰氨基酚片工艺验证规格:0.3g验证方案编号:VP-P-020(2007)-1工序：压片工序批号压片时间样品编号取样量取样人取样日期30min1#60min2#90min3#120min4#150min5#180min6#30min1#60min2#90min3#120min4#150min5#180min6#30min1#60min2#90min3#120min4#150min5#180min6#表11 脆碎度检查结果批号取样日期报告日期报告人样