药理学抗癫痫及抗惊厥药

1、 抗癫痫药与抗惊厥药抗癫痫药与抗惊厥药的学习的学习 第一页，共38页。统计数据统计数据据世界卫生组织报告，全球有癫痫患者约据世界卫生组织报告，全球有癫痫患者约5000万人，万人， 开展中国家开展中国家 4000万人万人(60-90%得不到治疗或标准化治疗得不到治疗或标准化治疗)我国约有我国约有900万癫痫患者，其中万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发作，而且有万病人每年仍有发作，而且有40万万/年新发病例。年新发病例。 09岁患者占发病人岁患者占发病人数的数的38.5%，10岁到岁到29岁年龄组占近岁年龄组占近40%。儿童及青少年时发病。儿童及青少年时发病50岁以上者占岁以上者占20%-26

2、%。发病率还在逐年递增。癫痫病因为其特殊的发病病症、对患者身心的严重危害及家庭的不良影响在国际上引起越发病率还在逐年递增。癫痫病因为其特殊的发病病症、对患者身心的严重危害及家庭的不良影响在国际上引起越来越广泛的关注。来越广泛的关注。 第二页，共38页。概述概述 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种病因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床病症发作。 正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶第三页，共38页。癫痫的分型病因癫痫的分型病因原发性：病因未明原发性：病因未明继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。脑部存在病灶，异

3、常高频脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电进犯区域大放电，病灶所处部位，放电进犯区域大小，决定临床发作类型及病症轻重。小，决定临床发作类型及病症轻重。 如下图如下图第四页，共38页。 正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶药物作用药物作用抑制放电进步放电兴奋阈值抑制放电进步放电兴奋阈值稳定膜、抑制放电扩散主要的稳定膜、抑制放电扩散主要的第五页，共38页。癫痫的分型部位癫痫的分型部位1 1全身性发作：全身性发作： 强直一阵挛发作大发作、癫痫持续状态强直一阵挛发作大发作、癫痫持续状态 失神发作小发作失神发作小发作2 2部分性发作部分性发作 单纯部分性发作局限性

4、发作单纯部分性发作局限性发作 复杂部分性发作精神运动性发作复杂部分性发作精神运动性发作 第六页，共38页。强直一阵挛发作强直一阵挛发作失神发作小发作失神发作小发作特征：突然，短暂意识特征：突然，短暂意识障碍，不伴肢体抽搐，障碍，不伴肢体抽搐，一般几秒至几十秒恢复一般几秒至几十秒恢复正常，对发作过程无记正常，对发作过程无记忆。忆。1 1、全身性发作、全身性发作 异常放电累及全脑异常放电累及全脑, , 意识丧失意识丧失 癫痫持续状态多指癫痫持续状态多指反复大发作，间歇期反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏甚短，持续抽搐和昏迷。迷。特点：病人突然意识丧失，特点：病人突然意识丧失，伴全身抽搐伴全身抽搐

5、( (肌肉强直性痉挛肌肉强直性痉挛) )约约2020秒后转入阵挛持续秒后转入阵挛持续数分钟，醒后对发作过数分钟，醒后对发作过程不能回忆。程不能回忆。 第七页，共38页。单纯部分性发作单纯部分性发作局灶性癫痫局灶性癫痫( (或局限性发作或局限性发作),),只表现为部分肢体运动或感只表现为部分肢体运动或感觉障碍觉障碍, , 发作不超过发作不超过1 1分钟分钟, , 意识多不受影响意识多不受影响; ;复杂部分性发作精神运复杂部分性发作精神运动性发作动性发作特点：阵发性精神失常特点：阵发性精神失常, , 伴有意识障碍伴有意识障碍, , 发作持发作持续时间长短不一。续时间长短不一。2.2.部分性发作部分

6、性发作 仅限于一侧大脑的某一部分仅限于一侧大脑的某一部分, , 表现大脑部分功能紊乱病症表现大脑部分功能紊乱病症第八页，共38页。癫痫的根本特点癫痫的根本特点皮质神经元异常放电皮质神经元异常放电突发、短暂、反复发作运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱突发、短暂、反复发作运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱因放电部位不同，临床有各种表现形式以运动性发作多见，但非运动性发作最易被误诊。因放电部位不同，临床有各种表现形式以运动性发作多见，但非运动性发作最易被误诊。第九页，共38页。癫痫发作的病因癫痫发作的病因向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射GA

7、BAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电受体拮抗剂可诱发异常高频放电 提示：癫痫发作与脑内谷氨酸兴奋性氨基酸和提示：癫痫发作与脑内谷氨酸兴奋性氨基酸和GABA抑制性氨基酸失平衡有关抑制性氨基酸失平衡有关 第十页，共38页。癫痫类型：大发作癫痫类型：大发作、小发作、精神运、小发作、精神运动型发作、局限性动型发作、局限性发作发作主要主要用于防止和控制癫用于防止和控制癫痫的发作痫的发作理想的抗癫理想的抗癫 痫药：痫药：毒性小，抑制发作，快速毒性小，抑制发作，快速控制病症控制病症第十一页，共38页。抗癫痫药物的作用机制抗癫痫药物的作用机制作用方式：直接抑制病灶神经元过度放电或作用于病灶周围正常神经组织，防止

8、异常放电扩散。作用方式：直接抑制病灶神经元过度放电或作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散。机制：机制： 1增强增强GABA介导的抑制性突触传递功能介导的抑制性突触传递功能 如：苯二氮卓类冲动如：苯二氮卓类冲动GABAA受体、促进受体、促进GABA介导的介导的 Cl-1通道开放。通道开放。 2阻滞离子通道：阻滞离子通道：Na+、Ca2+、K+ 如：抑制如：抑制Na+内流而降低膜的兴奋性。内流而降低膜的兴奋性。 第十二页，共38页。 抗癫痫药抗癫痫药 抗癫痫药antiepileptic drugs开展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。

9、1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗程度。 第十三页，共38页。 苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium；又名大仑丁，又名大仑丁，dilantin)作用特点：作用特点：1、起效慢，一次给药后约、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连小时血浆达峰浓度，连 续服用的治疗量续服用的治疗量610天达稳态血浓。天达稳态血浓。2、个体差异大，吸收慢且不规那么，刺激性大不易肌注。、个体差异大，吸收慢且不规那么，刺激性大不易肌注。 制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物 监控下给药，剂量个体化。监控下给

10、药，剂量个体化。3、在治疗量下，不产生中枢抑制与巴比妥类不、在治疗量下，不产生中枢抑制与巴比妥类不 同，过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习同，过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习 工作。工作。4、不影响智力发育。、不影响智力发育。5,55,5二苯基二苯基2,42,4咪做烷二酮钠盐咪做烷二酮钠盐第十四页，共38页。作用机理：作用机理：1、膜稳定作用各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞。阻止病灶放电向正常组织扩散阻滞、膜稳定作用各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞。阻止病灶放电向正常组织扩散阻滞Na+通道，抑通道，抑制制Na+内流内流2、增强中枢、增强中枢GABA功能抑制功能

11、抑制GABA再摄取，诱导再摄取，诱导 GABA受体增生等受体增生等第十五页，共38页。第十六页，共38页。1、部分刺激胃肠道反响，静注可致静脉炎少用。、部分刺激胃肠道反响，静注可致静脉炎少用。2、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所 致。停药致。停药36个月可消退个月可消退3、神经系统反响、神经系统反响 主要小脑前庭功能障碍眼球震颤、眩主要小脑前庭功能障碍眼球震颤、眩 晕、共济失调等。晕、共济失调等。4 、造血系统反响、造血系统反响 长期应用抑制叶酸代谢复原酶长期应用抑制叶酸代谢复原酶 巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血5、过敏反响、过敏

12、反响 粒细胞粒细胞，血小板，血小板，再障，肝功能损害。，再障，肝功能损害。6、妊娠禁用致畸、妊娠禁用致畸第十七页，共38页。药物互相作用：药物互相作用： 本品血浆蛋白结合率高本品血浆蛋白结合率高90%，肝药酶诱导作用，可与其他药物产生互相作用如保泰松、避孕药、，肝药酶诱导作用，可与其他药物产生互相作用如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等加速代谢而降低疗效。糖皮质激素、双香豆素等加速代谢而降低疗效。 第十八页，共38页。苯妥英钠小结苯妥英钠小结作用特点：起效慢、个体差异、大治疗量下，不产生中枢作用特点：起效慢、个体差异、大治疗量下，不产生中枢 抑制、不影响智力发育抑制、不影响智力发育作用机理

13、：膜稳定作用、增强中枢作用机理：膜稳定作用、增强中枢GABA功能功能临床应用：大发作、精神运动性发作小发作无效，中枢临床应用：大发作、精神运动性发作小发作无效，中枢 性疼痛综合症及外周神经痛，抗心律失常性疼痛综合症及外周神经痛，抗心律失常不良反响：部分刺激、齿龈增生、神经系统反响、过敏不良反响：部分刺激、齿龈增生、神经系统反响、过敏 反响、妊娠禁用反响、妊娠禁用药物互相作用：蛋白结合率高药物互相作用：蛋白结合率高第十九页，共38页。 苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用

14、较强，不作长期维持用药。 第二十页，共38页。扑米酮扑米酮primidone 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。的大发作，对小发作无效。 第二十一页，共38页。 乙琥胺ethosuximide 对抗戊四氮PTZ致惊作用，进步电惊厥阈值. 小发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反 应：粒细胞第二十二页，共38页。苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 癫痫持久状态首选癫痫持久状态首选iv。 硝西泮硝西泮(nitraz

15、epam) 氯硝西泮氯硝西泮clonazepam主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选第二十三页，共38页。丙戊酸钠丙戊酸钠Sodium Valproate 目前各国常用的一种新型的抗癫痫药，原主要作为有机溶剂用，目前各国常用的一种新型的抗癫痫药，原主要作为有机溶剂用，1963年年Meunier偶尔发现某些非抗惊药用它溶解后可对抗戊四唑偶尔发现某些非抗惊药用它溶解后可对抗戊四唑惊厥，后对此特点进展了深化研究，证明它对于多种方法引起的动物惊厥均有对抗作用。法国从惊厥，后对此特点进展了深化研究，证明它对于多种方法引起的动物惊厥均有对抗作用。法国从1967年起用它治

16、疗癫痫年起用它治疗癫痫, 第二十四页，共38页。丙戊酸钠丙戊酸钠 属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效果好，但因有属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效果好，但因有肝毒性，不作首选。肝毒性，不作首选。机制：机制： (1)抑制抑制Na+通道通道 (2)增强脑内增强脑内GABA功能功能 (3)抑制抑制GABA的再摄取的再摄取 不良反响：可致肝损伤，不良反响：可致肝损伤，SGPT谷丙转氨酶谷丙转氨酶 ，注意查肝，注意查肝 功能，致畸。功能，致畸。 第二十五页，共38页。作用特点：作用特点： 30年前开场用于治疗三叉神经痛，年前开场用于治疗三叉神经痛，20年前在欧美开场用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种

17、年前在欧美开场用于治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好首选之一，对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好首选之一，对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症三叉神经痛、舌咽神经痛其疗效优于苯妥英钠。有效，对中枢性疼痛症三叉神经痛、舌咽神经痛其疗效优于苯妥英钠。 第二十六页，共38页。 作用机制：作用机制： 与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，进步放电兴奋阈值，也可阻止放电扩通透性，进步放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，进步脑内散，进步脑内GABA浓度增

18、强其抑制。浓度增强其抑制。 第二十七页，共38页。不良反响：不良反响： 头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反响，有骨髓抑制、头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反响，有骨髓抑制、过敏反响肝损伤、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。过敏反响肝损伤、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。 第二十八页，共38页。常用抗癫痫药物特点常用抗癫痫药物特点苯妥英钠苯妥英钠大发作、局限性大发作、局限性 （首选）（首选） 三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛室性心律失常室性心律失常剂量个体化剂量个体化慢性毒性慢性

19、毒性过敏反应过敏反应心血管反应心血管反应卡马西平卡马西平单纯性、大发作（首选）单纯性、大发作（首选） 三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛骨髓抑制骨髓抑制苯巴比妥苯巴比妥大发作、持续状态等大发作、持续状态等小发作、婴儿痉挛效差小发作、婴儿痉挛效差选择性低选择性低乙乙 琥琥 胺胺小发作（首选）小发作（首选）其它类型无效其它类型无效丙戊酸钠丙戊酸钠广谱，大、小混合发作（首选广谱，大、小混合发作（首选) ) 肝毒性肝毒性BZBZ类类地西泮：持续状态（首选）；氯硝西泮：广谱。小发作、持续状态地西泮：持续状态（首选）；氯硝西泮：广谱。小发作、持续状态第二十九页，共38页。诊断根据诊断根据 1.1.各

20、种类型的典型发作过程。各种类型的典型发作过程。 2.2.反复性、发作性、短暂性的发作特点。反复性、发作性、短暂性的发作特点。3.3.脑电图异常。脑电图异常。(80%(80%病例可发现异常病例可发现异常) )。4.4.排除其他疾患如臆病、昏厥、偏头痛等。排除其他疾患如臆病、昏厥、偏头痛等。 第三十页，共38页。治疗原那么治疗原那么 1.1.有病因者需积极治疗病因。有病因者需积极治疗病因。2.2.现代观点主张单药治疗必要时调整剂量，突然停药可致癫痫持续状态根据癫痫发作类型选择适宜的抗癫痫药物，控现代观点主张单药治疗必要时调整剂量，突然停药可致癫痫持续状态根据癫痫发作类型选择适宜的抗癫痫药物，控制发

21、作。制发作。 3.3.坚持科学性、系统性治疗，不可随意停药、撤、换药物。药物调整需在专科医师指导下进展。坚持科学性、系统性治疗，不可随意停药、撤、换药物。药物调整需在专科医师指导下进展。 4.4.注意药物副作用，定期查肝功能、肾功能及血常规。注意药物副作用，定期查肝功能、肾功能及血常规。 5.5.癫痫持续状态时应尽快控制发作，防治并发症。癫痫持续状态时应尽快控制发作，防治并发症。 6.6.必要时手术治疗。必要时手术治疗。 第三十一页，共38页。用药原那么用药原那么 1.1.局限性发作、病症性大发作首选苯妥英钠、次选卡马西平、鲁米那。局限性发作、病症性大发作首选苯妥英钠、次选卡马西平、鲁米那。

22、2.2.原发性大发作首选丙戊酸钠、次选苯妥英钠。原发性大发作首选丙戊酸钠、次选苯妥英钠。 3.3.失神发作首选丙戊酸钠。次选扑癫酮。失神发作首选丙戊酸钠。次选扑癫酮。4.4.间脑型癫痫首选苯妥英钠。间脑型癫痫首选苯妥英钠。 5.5.大发作持续状态首先安定静脉注射。大发作持续状态首先安定静脉注射。 第三十二页，共38页。疗效评价疗效评价 1.1.治愈：上述各类型发作均已得到完全控制，停药后不再发作须在停用药物有治愈：上述各类型发作均已得到完全控制，停药后不再发作须在停用药物有2-32-3年内未发作者或脑电图结果正常者。年内未发作者或脑电图结果正常者。2.2.好转：发作次数减少，发作程度减轻。好转：发作次数减少，发作程度减轻。3.3.未愈：病症无改善。未愈：病症无改善。 第三十三页，共38页。 抗惊厥药抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种病症，表现全身骨骼肌不自主的强烈收惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种病症，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等缩小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等 第三十四页，共38页。特点：给药途径不同，特点：给药途径不同， 作用性质、药效不同作用性质、药效不同1口服口服 导泻利胆导泻利胆 泻药驱虫