造血干细胞移植病人术后早期应用胃肠外营养支持的概况

1、    造血干细胞移植病人术后早期应用胃肠外营养支持的概况        造血干细胞移植广泛地应用于血液系统恶性肿瘤及部分实体瘤的治疗。接受大剂量化疗和(或)全身放疗(Total body irradiation,TBI)的预处理后，一系列继发于化疗、放疗、药物和免疫抑制剂的并发症相继出现，如恶心、呕吐、粘膜炎、食管炎、肠炎，以及真菌、病毒、细菌感染，胃肠、肝、肾毒性损害，移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)和其它问题，导致机体对营养

2、物质的需求-耐受随这些副作用以及治疗的药物而改变。经研究证实，干细胞移植早期的病人存在着严重的代谢应激(Catabolic stress)和基础能量消耗的增加，并且伴随移植过程的一系列并发症几乎都可归结于病人营养成分摄入的不足和蛋白质-热能营养不良(Protein-energy malnutrition,PEM)的存在。1由于营养不良可以降低造血干细胞移植后所采取的治疗的效果，故成为影响造血重建和免疫重建的关键因素之一。因而对干细胞移植病人的代谢特点进行较系统、全面、深入的研究，应用胃肠外营养(Parenteral nutrition,PN)以预防营养状况的恶化并维持其免疫力，降低并发败血症的

3、风险，2对于保证病人安全渡过骨髓空虚期，缩短病人滞留层流病房的时间、降低病人的医疗费用，提高床位周转率，减少或减轻并发症，提高移植术后病人的生存质量都具有重要的现实意义。另外，造血干细胞移植病人应用PN的研究成果还可推广到接受大剂量化疗和放疗的癌症病人的营养支持中，有利于了解此类病人的代谢特点及其对营养素的特殊需求，提高其对治疗的耐受性。Warren3在500例肿瘤病人尸检中，发现22%的病人是死亡于饥饿。Dewys3的分析认为肿瘤病人体重下降与生存率有密切关系。放疗或化疗时，能量的消耗为之增多，加之病人常因食欲不振甚至剧烈呕吐，体力明显下降，常使治疗因此中断。给予有效的胃肠外营养支持，可改善

4、病人的耐受力使治疗得以完成。近年来，国内学者对该领域的实践经验进行了总结，4，5国外学者对干细胞移植病人的营养支持做了更为全面而深入的基础和临床研究，近期研究主要集中于以下几个方面。 1营养摄入的途径Johns Hopkins组(1987)报道只有23%的造血干细胞移植病人，由于口服和(或)管饲的失败，应在强化的肠内营养(Enteral nutrition,EN)支持下交叉进行PN，而且接受完全肠内营养(TEN)的病人在住院日、生存率及造血重建方面均与PN组无显著差异。6而另外一些研究者(Antnan,1988；Ueisdorf,1987)认为凡确诊为营养不良的病人最终都需要PN支持。Papa

5、dopoulou等7(1996)的研究结果表明，病人应用PN的腹泻发生率远远超出EN组。这与他们1994年的研究结果具有一致性，8即接受PN的儿科骨髓移植(Bone Marrow Transplantation,BMT)病人比不接受PN组病人的腹泻持续时间明显延长，最近的研究表明造血干细胞移植病人的腹泻在一定程度上是营养治疗的后遗症。Lenssen P等(1998)经过临床试验证明：9给BMT病人经中心静脉输入中等量的富含亚油酸的脂肪乳并不增加细菌和真菌的感染率。BMT病人应用PN的安全性早已被证实，而且BMT作为TPN的适应证已被列入应用TPN的准则中。2能量和蛋白质的需要量2.1能量需要病

6、人对能量和蛋白质的特殊需要与代谢率相关。造血干细胞移植病人的代谢率波动相当大。据报道(Hutchinson ML,1984)，BMT病人的静息能量消耗(Resting Metabolic Expenditure,RME)波动于基础能量消耗(Basal Energy Expenditure,BEE)的79%121%之间。BEE是根据HB公式(Harris-Benedict fomula)导出的。概括起来，RME平均值为每日100.42KJ/kg与BEE之间有极高的相关(r0.92)，RME1.5×BEE.Hutchinson(1984)还提出在推算能量需要时应当用理想体重(Ideal

7、Body Weight,IBW)取代实际体重(Actual Body Weight,ABW).Szeluga等(1985)通过回归分析导出的能量公式是根据性别、有无并发GVHD而分类的，特异性较强。10通过静脉摄入100%能量的男性；无急性GVHD，所需能量为193.30KJ.kg-1/ABW；有急性GBHD，所需能量为12.55KJ.kg-1/ABW。女性所需能量比男性的预测值每天少20.92KJ/kg。Weisdorf等(1987)提出了根据移植后时间而变化的能量供应方案。预处理和移植后的第一周：1.5倍BEE；第二三周：1.3倍BEE；第四周：1.1倍BEE。鉴于生长的需要，对BMT的儿

8、童病人在此基础上增加10%的热量以维持体重。但也有不同观点，Taveroff等人的研究结果表明：给BMT病人低热量的TPN(100%BEE)比高热量的TPN(150%BEE)具有更好的代谢支持效果，不仅有利于维持氮平衡，也更有利于维持血清白蛋白和电解质的平衡。对于肥胖病人，在推算其营养需要量时，应对其体重的数值进行调整。建议用以下公式(Lessen-P,1992)：调整体重=IBW+0.25(ABWIBW)。随着较先进的测试能量消耗的仪器的应用，对造血干细胞移植病人的能量需要的研究逐步深入。根据代谢率(Metabolic Cart)的测量结果：能量摄入为125.52146.44KJ.kg-1.

9、ABW-1或1.31.55倍BEE，符合成年病人的需求。但能量供给在BEE基础上再增加少许的观点近年正受到质疑。2.2蛋白需要量对于经受了强烈预处理并需要造血重建的造血干细胞移植病人而言，得到适当的蛋白质补充至关重要，至少在理论上如此。但此类病人所需要摄入的蛋白质的具体量尚不明确。Szeluga等和Taveroffo 等分别就此做了深入研究，Szeluga等(1987)认为“每天0.5g蛋白质/kg体重是骨髓再生的最低标准”。而其他研究者认为：蛋白质的摄入量不应单纯建立在满足病人最低需要量的前提下，而是建立于能够限制机体分解和维持内脏蛋白水平的基础之上。目前各报道都将蛋白供给量限于每天1.72

10、.0g蛋白/kg IBW，儿科BMT病人的供应量每天23g蛋白/kg IBW。前提是改善氮平衡，维持机体细胞群，为造血重建和免疫重建提供物质基础。目前的报道显示，在移植后的2周内，氮平衡的范围在-11.52.3g/d，对于这种营养状况恶化的原因，尚无明确的解释。由于经研究显示给肝肾功能正常的此类病人使用支链氨基酸丰富的配方，并未显示出能增加氮平衡的优势，所以大多仍采用标准氨基酸配方。另外，针对病程的各个时期所伴有各种并发症(如肝肾功能不全)，制定特殊氨基酸配方，选择合适的热氮比也是当前的研究热点。3营养添加成分3.1微量元素一方面由于持续腹泻的存在，导致了某种微量元素的缺乏。如Papadopo

11、ulou-A 等(1996)报道11了BMT儿科病人的血清Zn水平显著降低。血清Zn浓度和碱性磷酸酶活性间存在着正相关。Zn浓度降低的病人发热持续时间延长，并且血培养的阳性率高。另一方面，由于伴随营养液和药物的补充，以及代谢的改变，导致某种微量元素在体内的蓄积。Fredstorm S等(1995)报道了一例病人出现锥体外系症状与锰(Mn)中毒有关。12他们通过对更大范围病人的调查，得出长期接受PN的病人血清Mn水平普遍较高的结论。TPN时非常难以确定微量元素的需要量，因为此时血清、血浆中的微量元素水平并不能代表人体组织中的微量元素的需要量、生化活动及平衡状态，而造血干细胞病人由于无法正常摄入饮

12、食，微量元素的来源受到限制，而且多种并发症都与微量元素有关。如缺锌(Zn)的表现与预处理所至的某些并发症(粘膜炎)相似；铬缺乏时，胰岛素发生拮抗作用，使葡萄糖耐受性受损，而多数病人在移植早期会出现一过性的高血糖。三价铬是葡萄糖耐量因子(Glucose tolerance factor,GTF)。一般认为，在胰岛素敏感组织内，铬可能是通过硫氢键使胰岛素结合到膜受体上，从而实现增强胰岛素效应的作用。3.2维生素成人每天所需补充的维生素量一般是按口服量计算，从静脉补充还没有统一确切的量。对BMT病人维生素的补充量在美国医学会/营养顾问委员会(AMA/NAG)推荐量的基础上需额外补充维生素C 350m

13、g/日(体重<20kg的病人补充维生素C 125mg/日和叶酸12mg/日)。由于在BMT过程中肠内菌群无法正常产生维生素K，所以应将胃肠外补充维生素K视为常规。由于使用各种维生素的确切剂量还不是很清楚，所以医学界一直在从事这方面的研究。Z Emahrungswiss等 通过对BMT病人预处理前后血浆中-和-维生素E，-胡萝卜素(前维生素A)，番茄红(lycopene)，视黄醇(维生素A)，维生素C，以及红细胞膜上的-维生素E进行了检测。预处理后，-维生素E用美国医学联合会(RDA)推荐量和-胡萝卜素(非RDA推荐量)的浓度下降。13这些脂溶性抗氧化剂的消耗被认为是由于脂肪的过度氧化。3

14、.3谷氨酰胺(Glutamine,Gln)Gln是人体中含量最高的氨基酸。在肌肉蛋白中，游离的Gln要占细胞内总氨基酸库的61%，比所有的其它氨基酸要高。在血内它的含量也最高，可高达800900mol，占血浆中游离氨基酸的20%。Gln是含有酰胺基的三种氨基酸之一。它的主要功能是：它在酰胺基上的氮是生物合成核酸的必需物质。它是器官与组织之间氮与碳转移的载体。是氨基从外周组织转运至内脏的携带者。是蛋白质合成与分解的调剂器是肾排泄氨的重要基质。核酸生物合成的必要前体。小肠粘膜的内皮细胞、肾小管细胞、淋巴细胞、肿瘤细胞与成纤维细胞能量供应的主要物质。能形成其他氨基酸。维持体内的酸碱平衡。随着氨基酸药

15、理学研究的深入，根据Gln在保护肠结构和功能方面的作用，国外多家移植中心开始对干细胞移植病人应用Gln强化的PN液或口服Gln。研究结果表明14，15：添加Gln明显改善干细胞移植病人的氮平衡，减少细菌植入率，并能缩短住院日，进而减少了病人的医疗费用，提高床位周转率。Young LS等16(1993)报道强化Gln的营养配方还能够改善病人的情绪。Ziegler-TR等17(1998)报道强化Gln的PN可以促进BMT病人淋巴细胞记数的恢复。Parry-Billiug在实验中发现当基质中Gln浓度降低时，淋巴细胞分裂增殖速度下降，巨噬细胞的吞噬功能减弱。给机体提供Gln，能促进SIgA分泌。Bu

16、rke等的研究工作表明，补充含Gln的TPN改善了肠道免疫功能。Wu和Reiter认为Gln对免疫功能有直接的影响，类似一种免疫调节剂。Grawford进行体外培养证实Gln是淋巴母细胞转化和浆细胞分化的必需物质。4肝肾功能不全带来的营养问题由于预处理可使肝肾功能受到较大损害，此时营养治疗的最大难点是在病人对蛋白质的需求和对蛋白质的耐受间寻求一种平衡。用于治疗组织功能不全的药物本身也会产生一些营养后果，因而代谢支持(Metabolic Support)显得尤其重要。目的是保护和支持器官的结构和功能，防止底物限制性代谢，推进各种代谢通路，不因不当的营养供给而加重人体器官和功能的损害。继发于移植的

17、肝脏损害主要表现为肝静脉闭塞病(VOD)和移植物抗宿主病(GVHD)。应根据病人VOD的严重程度进行相应的蛋白质摄入的限制。对于发生脑病的病人，有研究者认为停止输入氨基酸，也有人应用含丰富支链氨基酸的特殊配方。对这类病人应将蛋白质的量限制为多少，限制多长时间，为了满足限制水钠摄入的要求，应对PN做怎样的改变，都是需要解决的问题。对于并发肝脏GVHD的病人，营养问题也是根据胆汁淤积和肝脏损害的程度而定，有些病人可能需要极严格地限制蛋白的摄入，而另外一些却无需改变蛋白摄入。对肾功能不全的病人，也需要严格限制蛋白和液体的摄入，这样就难以满足病人对营养的需求；如何解决这一矛盾，也是亟待研究的课题。5造

18、血干细胞移植病人营养护理的进展5.1营养评估营养护理是一种护理行为，也需毫不例外地纳入护理程序的框架之中，因而营养评估是科学地进行营养护理的首要步骤。1819用生化指标对造血干细胞移植病人的营养状况进行短期检测并不可靠，而人体测量指标相对更可靠，前提是水的摄入与排出维持平衡；氮平衡：可以动态反应蛋白质和能量平衡，是TPN期间判定营养支持效果与组织蛋白质代谢状况的一项重要指标。5.2PN液的配置PN液的配置必须在层流操作台中进行，并严格遵守无菌原则。PN液的成分很复杂，药物配伍不妥时可出现沉淀，液体成分的改变，或由于使用不合理的药物配伍，输入人体后产生药物性致热反应。除了保证各种药物的相溶性，在配制PN液时还要注意可能出现的几种情况：pH值34是葡萄糖的稳定环境，超出此范围，尤其是在碱性条件下，葡萄糖易发生分解。氨基羧基反应：葡萄糖注射液加入氨基酸后，会聚合成褐色素。Ca2+和磷酸配伍时会生成白色沉淀。维生素B在氨基酸溶液中能分解维生素K1，维生素C遇空气分解，维生素K遇光极易分解。维生素类对光都不稳定，所以，输液过程中应用避光口袋遮挡输液容器。5.3