心血管系统药物电子教案

1、心血管系统药物电子教案课程名称：药物化学教研室：药物化学授课人： 付晓钟 博士时间： 2007-3-242006 年 9 月 2 日 授课年级 药学 专业 2004 级1,2 班授课时间2006.11.17总学时 108本人授课学时：28学时讲课学时 72考试课/考查课 考试实验学时 39教学地点：68教课 程 名 称 药物化学教 研 室 药物化学 教 师 付 晓 钟室主任审核签字 教学内容：教材名称（版次）：药物化学 供药学专业用 第五版 起止章节页码：第四章 循环系统 讲授题目：第一节 受体阻滞剂第二节 Ca2+拮抗剂 计划学时： 2学时教学要求：掌握内容：1、盐酸普萘洛尔命名、结构、理化

2、性质、体内代谢 2、硝苯地平命名、结构、理化、代谢、构效关系 熟悉内容：1、-阻滞剂构效关系 2、-阻滞剂分类 了解内容：阻滞剂发展与结构类型教学要点：重点、难点、疑点：1、阻滞剂构效关系 2、DHP类构效关系教学进程（步骤）： 1、心血管药物作用 介绍 15min 2、阻滞剂 50min 1）发展与结构类型、分类 2）典型药物普萘洛尔 3）构效关系 3、Ca2+拮抗剂 35min 1）分类 2）二氢吡啶（DHP）类作用特点 3）构效关系 教学方法：版书、多媒体参考资料：彭司勋 主编药物化学进展 化学工业出版社 2001年出版 周伟澄 主编 高等药物化学选论 化学工业出版社 2006年出版 巴

3、德年 主编基础医学卷分子药理学 黑龙江科技出版社 1999年出版作业： 1、简述受体阻滞剂的构效关系及选择性阻滞剂的结构特点 2、简述普萘洛尔的合成方法 3、简述Ca2+拮抗剂的分类及其代表结构第四章 循环系统药物概述：心脏血管疾病是发达国家人群第一死因，目前已成为影响中国人健康的首位疾病。仅高血压一项，1998年我国患者1.1亿，全球患者6亿，21世纪被称为“心血管疾病的世纪”，心血管药物创 受到高度重视，全世界研究开发的3000多种新药中的1/31/4品种与之有关。心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，改进心脏与血管功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部份血液分配。近20-30

4、年以来由于肾上腺素受体阻滞剂，钙拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体AT1拮抗剂等的问世改变了心脑血管疾病的治疗局面，是具有里程碑效应的事件。第一节 -受体阻滞剂一、简介：-肾上腺素受体阻滞剂（-Adrenergic block agents）是20世纪6070年代发展起来的一类重要的心血管药物，迄今已有30多品种上市。受体阻滞剂可竞争性与受体结合，从而拮抗受体激动反应，特别是抑制心脏兴奋作用，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，心肌耗氧量下降，临床用于治疗高血压，心绞痛及心律失常等。-受体分为1和2两种受体亚型，前者主要存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌，根据已应用的受

5、体阻滞剂对这两种受体型亲和力的差异，可将这类药物分为三种类型：1、非选择性受体阻滞剂： 剂量对1和2受体产生相似幅度拮抗作用。2、选择性1受体阻滞剂：对心脏1受体具有高度选择性，对支气管2受体无作用。3、非典型的受体阻滞剂。二、受体阻滞剂的发展与结构类型20世纪50年代中期，对冠心病的治疗主要依靠作用于血管的受体阻滞剂，James Black设想可通过阻断交感神经，减少心肌耗氧来治疗冠心病，这一设想使发现受体阻滞剂成为重要研究课题。1957年Lilly公司合成了异丙肾上腺素衍生物3、4-二氯丙肾上腺素，其具有受体阻滞作用，但有较强的高感活性，不能用于临床，1962年，发现用碳桥取代两个氯原子，

6、得到的芳基乙醇胺类药物丙萘洛尔活性较强，且几无拟高感活性，但其有致癌倾向。 异丙肾上腺素 二氯异丙肾上腺素 丙萘洛尔在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入一个氧亚甲基（OCH2）后，得到芳氧丙醇胺类化合物，其-受体阻断作用比芳基乙醇胺类强，并于1964年开发出第一个几乎无内在拟高感活性，也未致癌性，至今广泛使用的非选择性受体阻滞剂普萘洛尔。丙萘洛尔 普萘洛尔（Propranolol）非选择性受体阻滞剂用于治疗心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并延缓低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者应用受限。选择性1受体阻滞剂能减少上述副作用。自从发现4-取代苯氧丙醇胺类化合物普拉洛尔具有选择性抑制心脏兴奋后，

7、结构改造基本都在苯环4-位取代基上，得到4-取代苯氧丙醇胺类1受体阻滞剂。美托洛尔，第一个被证明具有1受体阻滞活性的4-醚取代苯氧丙胺类化合物，其作用强，维持时间长，可用于高血压治疗，比索洛尔，倍他洛尔对胰腺1受体抑制转弱，特别适合于合并有糖尿病的高血压患者。普拉洛尔 Practolol 美托洛尔 Metoprolol 比索洛尔 Bisoprolol 倍他洛尔 Betaxolol三、受体阻滞剂的构效关系：氨基乙醇型 氨基乙醇型1、分为氨基乙醇型和氨基丙醇型，均含三个部分：芳环、仲醇胺碳链，N-取代基。2、芳环可为苯、萘或其它芳杂环及脂肪不饱和环，可含有不同取代基，其中2、4-、2、3、6-同时

8、取代活性最佳。3、含有1个手性中心，以S构型活性强，R构型异构体活性弱。4、N原子上取代基以叔丁基或异丙基取代活性最好，烷基碳原子总数少于3或N、N-双取代活性均下降。四、典型药物盐酸普萘洛尔（一）结构、命名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，普萘洛尔，Propranolol, 心得安（二）性质1、含有氨基丙醇测链，属于芳氧丙醇胺类化合物，分子中含有手性碳，当其为S构型（左旋体）活性强，R构型（右旋体）活性弱，药用外消旋体。2、对热稳定，对光、碳不稳定，酸性溶液中侧链易氧化分解。（三）代谢产生-萘酚，再与葡萄糖醛酸结合排出，或形成-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸 （四）合成（五）

9、用余：心绞痛、窦性心动过适，房扑、房颤、室早高血压。第二节 钙通道阻滞剂一、定义及分类钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blocker）是在通道水平上选择性阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞Ca2+浓度的药物，这类药物有选择性和非选择性之分，与Ca2+通道存在多种亚型及其在各种组织器官的分布及生理特性密切相关。在钙通道的各种亚型中L亚型钙通道最为重要，其存在于心肌，血管平滑肌及其它组织中，是细胞兴奋时Ca2+流入细胞的主要途径。 WHO对钙通道阻滞剂的划分1、选择性钙通道阻滞剂：苯烷胺类，二氢吡啶类，苯并硫氮草类；2、非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类、普尼拉明类

10、。二、二氢吡啶（DHP）类钙通道阻滞剂1、DHP类钙通道阻滞剂是一类特异性高，作用很强的药物，具有很强的扩张血管作用，在体条件下不抑制心脏，适用于冠状痉挛，高血压、心肌梗死。该类药物也是目前上市品种最多，临床应用最广和降压作用最强的一类钙拮抗剂。（一）发展与代表结构硝苯地平属第一代，对各期高血压均有效，无严重不良反应，应用较广，为抗高血压一线用药。尼卡地平，氨氯地平，尼索地平等为第二代钙拮抗剂，扩冠作用更强维持时间更长，通常在降低血压去同时，并不降低血流量，同时还能增加心脏及肾血流量，另外，其迅速降压和高感激活副作用较小。尼卡地平与尼莫地平均为选择性扩张脑血管称为脑血管扩张药，用于各种缺血性脑

11、血管疾病，如脑梗死后遗症，脑溢血后遗症及脑动脉硬化，尼索地平扩冠作用较强。硝苯地平 Nifedipine 尼卡地平 Nicardipine 氨氯地平 Amlodipine 尼索地平 Nisoldipine（二）构效关系 结构与取代 构象1、 二氧吡啶环为活性必须，改为吡啶环或六氢吡啶环活性消失。2、3，5-位取代酯基不同时使C4形成手性中心，结果可影响药物作用效果。3、4-位取代基与活性的关系依次为 取代苯基 环烃基甲基氢原子。4、4-位苯基的邻间有吸电子基团，活性较佳，若对位取代则活性下降。5、苯环与二氢吡啶环在空间上几乎垂直，这种构象对于钙拮抗作用是必要的，苯环上取代基和二氢吡啶环上3、5

12、-位取代基的位阻作用有利于药物分子以这种活性构象存在。三、典型药物硝苯地平（一）结构与命名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶3，5-二羧酸二甲酯，硝心痛，Nifedipine。（二）结构与性质硝苯地平在光照与氧化剂存在下分别形成两种氧化产物，两者均无活性。（三）、硝苯地平的体内代谢体内代谢产物均无活性，80%由肾排泄。2006 年 9 月 2 日 授课年级 药学 专业 2004 级1,2 班授课时间2006.11.17总学时 108本人授课学时：28学时讲课学时 72考试课/考查课 考试实验学时 39教学地点：68教课 程 名 称 药物化学教 研 室 药物化学 教 师 付

13、晓 钟室主任审核签字 教学内容：教材名称（版次）：药物化学 供药学专业用 第五版 起止章节页码：第四章 循环系统药物 P124-P131 讲授题目：第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂 计划用学时：2学时教学要求：掌握内容：1、卡托普利、洛沙坦的化学结构、命名、理化性质、体内代谢及药物作用靶点 熟悉内容：1、RAAS系统与血压升高的关系 2、ACEI与酶结合的作用模式 了解内容：1、ACEI的发展与结构类型 2、AT1拮抗剂发展与结构类型教学要点：重点、难点、疑点：1、RAAS系统与血压升高的关系 2、ACEI与酶结合的作用模式 3、生物电子等排原理教学进程（步骤）： 1、高血

14、压并发症及其治疗药物回顾 15 min 2、RAAS与血压升高关系介绍 15 min 3、药物发展与结构类型 70 min （1）ACEI卡托普利发现及特性；卡托普利结构改造。ACEI构效关系，酶结合模式（2）沙坦类 洛沙坦发现及特性生的电子等排原理教学方法：版书，多媒体参考资料：彭司勋 主编 药物化学进展 化学工业出版社 2001年出版 周伟澄 主编 高等药物化学选论 化学工业出版社 2006年出版 巴德年 主编 基础医学卷分子药理学 黑龙江科技出版社 1999年出版作业： 1、简述ACEI的作用原理 2、简述ACEI与AT拮抗剂抗血压作用的异同点第四节 血管紧张不能轻化酶抑制剂与血管紧张素

15、受体拮抗剂一、血管紧张素（Ang）升高血压机理肾小管对Na+，水重吸收增加水-钠潴留，血容量增加醛固酮分泌增加外周血管收缩血管紧张素（Ang）转化酶（ACE）血管紧张素（Ang）肾素血管紧张素原血管紧张素受体血压升高该条件引起血压升高的机理被称为肾素血管紧张素-醛固酮（RAS）机制，在该通路不同阶级上阻滞某些活性物质都可达到降压目的。1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），通过抑制ACEI，使Ang合成受阻内源性Ang减少，血管舒张，血压下降。2、血管紧张素受体拮抗剂，阻滞Ang受体引起的生理作用，使血管扩张，血压下降，两类药物均能有效降低血压，均为目前临床应用的一线抗高血压药。二、血管紧张素

16、转化酶抑制剂1、发展与结构类型1971年巴西蛇毒中分离到替普罗肽（Teprotide）能抑制ACE活性并以蛇毒肽类似物研究发现凡是C端为Leu-pro-pro，Trp-Ala-Pro结构均抑制ACE活性。受羧肽酶A抑制剂启发，首先合成琥珀酰脯氨酸（I）作用弱，后发现模拟C端二肽结构的D-甲基琥珀酰脯氨酸（）活性上升1520倍。（I） （） 1977年，Ondetti根据ACE底物化学结构推测出ACE活性部位模型，并在该模型导向处，用对Zn2+亲和力更大的-SH取代羧基，得到巯基烷酰基脯氨酸，其对ACE的抑制活性可增大1000倍，D-3巯基-2甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替

17、普罗肽。卡托普利（Captopril）ACE活性部位模型ACE是一种含Zn2+的蛋白质，Zn2+位于酶活性中心，Captopril与ACE结合遵循“四点”结合模式，即-甲基丙酰基与受体必须结合位点S1结合；脯氨酸吡咯环与受体必须结合位点S2结合；脯氨酸羧基与ACE正电中心S2，的结合；巯基与必须结合位点的Zn2+结合。卡托普利结构改造后得到的药物尽管卡托普利抑制ACE活生较强，并可口服，适于不同类型原发性高血压治疗，副作用较少，但其运用中少数患者出现皮疹和味觉消失，蛋白尿为克服这些缺点，对其进行结构改造，得到以下类型的非巯基化合物。（1） 非巯基化合物依纳普利 Enalapril 赖洛普利 L

18、isinopril依纳普利降压活性比卡托普利强，作用时间较长，皮疹及味觉丧失发生率较低，其属前药，须经体内水解才能发挥作用，起效稍慢，作用持久，毒性低。赖洛普利，具有长效抗高血压作用。（2）硫酯类化合物阿拉普利 Alacepril阿拉普利为卡托普利的前药，体外活性低于卡托普利，但体内活性相当，副作用降低。（2） 次膦酸酯类化合物 福辛普利 Fosinpril 福辛普利拉 Fosinprila 福辛普利为一前药，需水解为次膦酸的离辛普利拉才可起效。三、典型药物-卡托普利captopril1、结构、命名1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-1氧代丙基 -L-脯氨酸（开博通，巯甲丙脯酸）卡托普利结构

19、中两个手性中心均为S，S构型2、性质（1）结晶固体稳定性较好，但其水溶液则可发生氧化反应，巯基双分子链合为二硫化物，该氧化过程受pH、金属离子及溶液浓度影响。（2）将结构中 L -脯氨酸用D-脯氨酸置换后，活性大大降低，将-SH酯化后，整体药物脂溶性增加，有利吸收，不良反应降低。（3）脯氨酸吡咯环3-位上引入亲脂性基团，可增强活性，延长作用时间。二、血管紧张素受体拮抗剂1、定义、作用机理作用于RAS通路中Ang受体（AT1），阻断Ang与受体结合产生升压作用的药物为血管紧张素受体拮抗剂（AT1受体拮抗剂）。 Ang受体存在许多不同的亚型，其中AT1型受体最具临床意义，主要分布于心、脑血管及肾脏

20、等部位，参与心肌、平滑肌收缩，调节醛固酮分泌。AT1受体拮抗剂与ACEI相比具有作用更专一，副作用更小的特点，因为：（1）ACE并非RAS系统特有的酶，其除降解AI生成Ang外，还降解非RAS系统的生物活性多肽，如缓激肽，内啡肽等，ACE-I在产生降压疗效的同时也抑制上述内源性物活性多肽的灭活，可引起血管水肿干咳等副作用产生。（2）AT1受体拮抗剂的作用靶点与ACEI不同，其能特异性地作用于AT1受体而对其它酶和受体无影响。因而与ACEI相比，Ang受体拮抗剂治疗高血压不仅疗效好，且副作用小，安全可靠，且无首剂低压效应，更易为高血压患者，特别是老年患者接受，21世纪AT1受体拮抗剂将支配抗高血

21、压药物市场。2、发展与结构类型1976年发现1-苯基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗大舅的脉条中分离出来的Ang受体，作用虽弱，但选择性较好。1-苯基咪唑-5-乙酸1988年Wong首次发现上述衍生物结构改造得到的联苯四唑类化合物，能选择性阻滞AT1受体，并合成了一系列该类化合物，从中找到可口服选择性高的药物氯沙坦（Losomtam），其钾盐于1995年4月首次被FDA批准上市，并成为第一个非肽类且选择性强的Ang受体拮抗剂。氯沙坦（Losomtam）继氯沙坦后，已先后有几个沙坦类药物上市， 坎地沙坦（1998年）缬沙坦（1996），依普沙坦（1997）。坎地沙坦 Candesartan 缬沙

22、坦 Valsartan长地沙坦为将-COOH制成双酯获得的前药，提高了原 的吸收特性及生物利用度，为长效降压药。3、典型药物-氯沙坦（Losortom）（1）结构、命名2-正丁基-4-氯-1-2（1H-四唑-5-基）1,1-联苯-4-基甲基1H-咪唑-5-甲醇Losomfom结构由三部份构成四氮唑环，联苯及咪唑环，咪唑环2位有一个丁基，4位Cl取代，5-位有一个羟甲基，四氮唑环上1位N原子有一定酸性，可与碱成盐。（2）吸收与代谢口服吸收良好，不受食物影响，蛋合结合率达99%，不能透过血脑屏障，可经肝脏产生活性代谢扩物E-3174。 E-3174。（3）用途 能有效控制血压，但无乏力，疲倦，尿酸

23、水平增高和深关节水肿等不良反应。对肾功能损害者亦安全有效，可改善胰岛素敏感性，对型糖尿病肾病具有良好作用，用药后可明显减少恶性肾病的发生。2006 年 9 月 2 日 授课年级 药学 专业 2004 级1,2 班授课时间2006.11.17总学时 108本人授课学时：28学时讲课学时 72考试课/考查课 考试实验学时 39教学地点：68教课 程 名 称 药物化学教 研 室 药物化学 教 师 付 晓 钟室主任审核签字 教学内容：教材名称（版次）：药物化学 供药学专业用 第五版 起止章节页码：循环系统药物 P139-146 讲授题目：第四节 调血脂药 计划用学时：2学时教学要求：掌握内容：1、他汀

24、类物的作用机理，构效关系 2、吉非罗齐的命名、结构、理化、代谢、合成 熟悉内容：1、他汀类药物的发展及其结构类型、副反应 2、苯氧烷酸类药物的发展，结构类型及其作用机制 了解内容：1、血脂与动脉粥样硬化的关系 2、烟酸类降脂药作用机理及其典型药物教学要点：重点、难点、疑点：1、CH的内源性合成途径，及其关键酶系 2、他汀类药物作用机理及构效关系 3、苯氧烷酸类药物作用机理，吉非罗齐的合成教学进程（步骤）： 1、介绍血脂升高与动脉粥样硬化的关系 15min 2、调血脂药的分类及其结构特点 85min 1）HMG-CoA还原酶抑制剂 作用机理；发展与结构类型；构效关系；典型药物（洛伐他汀）2）影响

25、CH、TG代谢的药物烟酸类；苯氨烷酸类发展与结构类型、作用机制；典型药物-吉非罗齐教学方法：版书、多媒体参考资料：彭司勋 主编 药物化学进展 化学工业出版社 2001年出版 周伟澄 主编 高等药物化学选论 化学工业出版社 2006年出版 巴德年 主编 基础医学卷分子药理学 黑龙江科技出版社 1999年出版作业：1、简述他汀类药物降脂作用机理 2、简述苯氧烷酸类药物降脂机理第七节 调血脂药（Lipid Regulators）一、高血脂与动脉粥样硬化的关系1、脂液与脂蛋白血脂（Blood-Lipid）指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇（CH），胆固醇酶甘油、 酯，各种脂质广泛存在于人体中，是生命细胞

26、的基础代谢物质。TG-参与能量代谢，CH-参与细胞膜， 类固醇素纱，胆汁酸合成，脂质通常与载脂蛋白结合为脂蛋的形式溶解于血浆，进行转运和代谢。脂蛋白（Lipoproteiot）根据其组成成份的密度不同又可分为：乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HLD），正常人体中脂质，脂蛋白浓度基本恒定，彼此间保持平衡。2、脂质升高与动脉粥样硬化的关系临床上，CH230mg/100ml，TG140mg/100ml，高血脂症，由于CH、TG在血浆中主要由LDL，VLDL携带转运，CH、TG增加，引起LDL、VLDL升高。血脂与脂蛋白长期升高，脂蛋白及其分解产物可

27、沉积于血管内壁，并伴有纤维组织，增生形成动脉粥样硬化斑块，最终使血管变窄，弹性降低形成动脉粥样硬化。二、调血脂药的分类及其特点调血脂药（Lipid Regulators）通过调整血液中各种脂蛋白比例，维持脂质、脂蛋白相对恒定浓度，从而起到预防和治疗动脉粥样硬化作用，根据作用效果的不同， 血脂药分为： 1）羟甲戊酰辅酶A（HMG-CoA）原酶抑制剂2）影响CH、TG代谢的药物 （一）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂1、作用机理血浆中的胆固醇（CH）来源有外源性和内源性两种途径 ，其中内源性是主要途径（70%），内源性CH主要在肝脏合成，其是由乙酸开始开始 生物酶促反应完成，其中3-羟基-3-甲基戊2

28、酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是该过程的限速酶，其催化HMG-CoA 还原为甲羟戊酸，其作为内源性CH生成中限速步骤。通过竞争性拮抗HMG-CoA还原酶，抑制内源性CH合成，同时激活细胞表面LDL受体，使血中LDL转定至肝脏，从而降低血浆CH和LDL水平。 HMG-CoA还原酶抑制剂CH2、发展与结构类型HMG-CoA还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取得到，1976年，Endo从青霉菌（Penicillium Citricum）培养液中提取出美伐他汀（Mevastation）发现其可抑制HMG-CoA还原酶，降低实验动物血浆CH水平，开创了这类药物发展的新纪元，但该药因在动物实验中引起肠感

29、染学改变而停止临床试验。而后发现结构比美伐他汀多个一个甲基的洛伐他汀（Lovastatin）对高胆固醇血症，具有显著疗效，能明显降低冠心病的发病和死亡率，因而在1987年被FDA批准上市成为第一个上市他汀类药物。之后，对Lovastatin进行结构修饰，右其侧链上增加一个甲基，得到半合成药物辛伐他汀（Simvastatin）药效强于洛伐他汀。Mevastation Lovastatin Simvastatin1989年，从自营诺卡（Nocardia autotrophica）中提取得亲水性的普发他汀钠（Parvastatim ）结构中丙酯环开环形成-羟基酸，该结构的发现为一些结构较简单的全合成

30、他汀类药物提供了契机，氟伐他汀（Fluvastatin）是第一个全合成的他汀类药物，脂溶性强，极易渗入血管而发挥较强降脂作用。继此全合成他汀类不断 托伐他汀。阿托伐他汀(Atorvastatin)为第一个批准用于治疗混合型高血脂症与家庭性高血脂症药物。1997年上市，2003年以全球销售额达103亿美元列全球畅销药第一。 Parvastatim Fluvastatin Atorvastatin但他汀类的共同不良反应为肌毒性，特别是与欠持类药物合用时，可引起横纹肌溶解，造成患者卒死。如拜尔公司研制的西立伐他汀上市仅8个月，因该事件被撤市（拜司庭事件）。横纹肌溶解3、构效关系他汀类药物与HMG还原

31、酶的天然底物HMG-CoA结构相似，能与酶活性部位结合，为酶竞争性抑制剂。他汀类结构中含有酯环时为一前药，须在体内（肝脏内）水解转化为-羟基酸后才可显效。用细胞对其内酯结构的摄取率明显大于-羟基酸，故以内酯形成结药可提高其在肝内浓度。（1）内酯环为活性必需基因，内酯环上手性碳原子构型有严格要求（2S、4S）。（2）碳链以乙基最好，但也可为乙烷基，增加或减少碳原子均致活性降低。（3）母核可由基环，基环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚等置换，母核6-位甲基可用-OH置换，活性保持。（4）药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，聚集于肝细胞而起效，亲水性药物也具有肝脏选择性是因其能与肝脏的阴离子

32、转运蛋白有较高亲合力而被转运。4、典型药物-洛伐他汀（1）结构、命名(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-萘酯（2）性质：储存过程中，内酯环上-OH发生氧化生成二酮吡喃衍生物，酸、碱条件下，其内酯环声速水解，生成转变位的羟基衍生物。（二）影响胆固醇和其油三酯代谢药物这类药物主要有苯氧基烷酸类及其几类（烟酸类、胆汁酸结合树脂、甲状腺素等）。1、烟酸类烟酸（Nicotinic acid）为一种B族维生素（VB5、Vpp）临床上用于糙皮病等，1955年Altschn

33、l发现大剂量烟酸可降低血浆CH水平，后来研究证实大剂量烟酸对所有的脂质和脂蛋白均有作用，其可降低血浆TG、CH、LDL-C，同时升高HDL-水平，在所有降低脂药中烟酸是最有效升高，HDL-C药物。烟酸的不良反应是由于其一COOH刺激性，将其-COOH或酯（烟酸肌醇酯），烟酸或醇酯或成酸胺（烟酸胺，）或还原为醇烟醇等的前药，能有效减少烟酸副反应，并在体内可转变为烟酸起效。 Nicotinic acid 烟酸肌醇酯 烟醇2、苯氧基烷酸类这类药物以确切降低TG和升高HDL-C的疗效在临床得到高度重视，其可中等程度下降，LDL-C，显著降低TG达到50%，升高HPL-C达1035%。现已被建议用作治疗

34、高甘油三脂血症的一线药物。（1）发展与结构类型CH在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，因而早期合成了大量乙酸衍生物以寻找降CH药物，结果在苯氧乙酸类化合物中发现了一些主要能降低TG药物。1962年，首次发现氯贝丁酯（Clofibrate）有降低TG和VLDL作用，于70年代用于临床，工作又合成了其衍生物降脂铝（Alufibrate），降脂丙二醇(Diclofibrate)以改善Clofibrate刺激性大的缺点。长期临床观察发现Clofibrate 使用后因胆结石造成的死亡率已超过使用该药后改善冠心病的病死率，因此Clofibrate 现已少用。Clofibrate Alufibrate Di

35、clofibrate继Clofibrate 后又研制了非卤代苯氧戊酸衍生物，并在其中发现了降脂效果较好的吉非罗齐（Gemfibrate），其特点为降低TG、VLDL、LDL的同时升高HDL。（2）作用机制1996年，Schoonjoms等提出苯氧基烷酸类衍生物是核转录因子过氧化物酶增殖活化受体（PPAR）激动剂，该类药物与PPAR结合可上调脂蛋白酯酶（LPL）及载脂蛋白（apoA-, apoA-）的基因表达，从而增加血中HDL及LPL浓度，LPL上升，可加速富含TG脂蛋白的代谢及减少VLDL合成，从而达到减少血浆TG作用。（3）典型药物-吉非罗齐1）结构、命名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲

36、苯氧基）戊酸 2）代谢（苯环或苯甲基氧化为-COOH，与葡萄糖醛酸成酯经尿排出） 3）吉非罗齐的合成路线2006 年 9 月 2 日 授课年级 药学 专业 2004 级1,2 班授课时间2006.11.17总学时 108本人授课学时：28学时讲课学时 72考试课/考查课 考试实验学时 39教学地点：68教课 程 名 称 药物化学教 研 室 药物化学 教 师 付 晓 钟室主任审核签字 教学内容：教材名称（版次）：药物化学 供药学专业用 第五版 起止章节页码：第四章 循环系统药物 讲授题目： 第四节 NO供体药物 P132-136 第九节 其它心血管系统药物 P151-155 计划用学时：2学时教

37、学要求：掌握内容： 硝酸甘油结构、命名、理化及其作用靶点 熟悉内容： 1、NO供体药物的分类及其代表结构 2、NO供体药物的NO释放机制及其作用机理 了解内容： 1、NO供体药物的发展 2、其它心血管系统药物的类型与作用特点教学要点：重点、难点、疑点：1、NO供体药物的作用机制 2、NO供体药物NO释放机理教学进程（步骤）：1、使分子NO受重视的原因 15 min 2、NO供体药物作用机理 50 min 3、NO供体药物类型及其NO释放机体 40 min 4、典型药物硝酸甘油 35 min 1）结构与命名 2）性质与代谢特点 3）药理作用特点教学方法：版书、多媒体参考资料：彭司勋 主编 药物化

38、学进展 化学工业出版社 2001年出版 周伟澄 主编 高等药物化学选论 化学工业出版社 2006年出版 巴德年 主编 基础医学卷分子药理学 黑龙江科技出版社 1999年出版作业：1、简述硝酸甘油抗心绞痛（松驰血管平滑肌）的作用机理。 2、NO供体药物可分为几类，各有何代表药物。 3、简述硝酸甘油作用的特点。第五节 NO供体药物一、一氧化氮（NO）的生理作用科学史上，没有一种物质像一氧化氮（NO）那样在如此短的时间内受到人们特别的重视和关注。过去NO一直被认为是“不受欢迎”的气体小分子，但在20世纪80年代中期发现其是一种执行信使作用的分子，1987年报道了其在哺乳动物体内的生物功能，使人们对其

39、认识发生了根本转变。1992年NO被Science杂志报道为当年的明星分子（Molecular of year）。1998年美国药理学家Furchgottt R. F., Ignarro L. J.及 Murad, F. 因发现NO是心血管系统信使分子或Nobel生理医学奖。NO之所以获得如此重视，主要有三个原因： NO作用的广泛性，其在心血管，免疫，神经系统中具有重要生理功能。心血管系统中，NO被称为内皮舒张因子（ERRF），可有效地扩张血管，降低血压；在免疫系统，NO为白细胞淋巴细胞的效应分子和调节分子，能作为细胞毒性分子杀灭入侵的微生物（细菌、真菌、原虫等）；在中枢神经系统中，NO可作为

40、逆向信息传递物质参与海马的长时程增强效应（LFP），参与学习，记忆过程及痛觉调制。 NO是第一个气体信使分子，启示其它信使分子的发现。 NO调控制在新药研究中具有潜在价值和应用前景。二、NO供体药物松驰血管平滑肌扩张血管的机制（一）NO的产生1、内源性NO的产生是通过血管内皮细胞中存在的一氧化氮合成酶（NOS）在乙酰胆碱（Ach）作用下，将L-精氨酸分解为NO（EDRF）和L-瓜氨酸。2、NO供体药物（NO donor drugs）首先与细胞中的巯基蛋白形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解为有一定脂溶性的NO分子。（二）NO松驰血管平滑肌作用机制(cGMP)NO供体药物 NO （+）鸟苷酸

41、环化酶 环磷酸鸟苷水平增加 （+）cGMP蛋白激酶 肌凝蛋白轻链去磷酸化 肌丝松弛 血管舒张 缓解心绞痛三、NO供体药物的类型（一）O-NO供体这类供体含有机硝酸酯和有机亚硝酸酯类，是数量较多、研究较深入NO受体。如硝异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）单硝异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）硝酸甘油酯 (Nitroglycerin)Isosorbide Dinitrate Isosorbide Mononitrate Nitroglycerin（二）杂环NO供体斯得酮亚胺，噁三唑类化合物，吗多明（Molsidomine），非硝酸酯类。其NO的释放机制如下（三）过滤金属NO复合物，硝普钠该类化合物中 N原子与金属络合，NO实际上起一个配基的作用，硝普钠（Sodium Nitroprusside，SNP）为一重要的过渡金属NO复合物，其抗张血管作用为NO介导的，SNP中NO的释放可能涉及酯或非酶的单中还原。四、典型药物-硝酸甘油 Nitn hycerin（一）结构、命名1，2，3-丙三醇三硝酸酯 Nitroglycerin （硝酸甘油）（二）性质1、低温下可凝固为两种固体形式，稳定的双棱晶体mp13.2和不稳定三斜晶形，mp2.