无菌GMP下放配套指南：药品GMP认证现场检查工作程序

1、 1. 目的保证药品认证检查工作的规范、公正和有效,按照国家法规及有关 规定要求开展药品 GMP 认证检查工作。2. 制定依据2.1 中华人民共和国药品管理法2.2 中华人民共和国药品管理法实施条例2.3 药品生产监督管理办法2.4 药品生产质量管理规范认证管理办法2.5其它有关规定。3. 适用范围本规程适用于药品 GMP 认证检查相关工作。4. 职责4.1行政受理机构负责申请资料形式审查。4.2 药品 GMP 认证检查机构(以下简称检查机构负责申请资料技术审 查、制定现场检查方案、实施现场检查、审核现场检查报告、审查结果 公示等,并遵循本程序所述事项。如遇本程序之外事项,按有关规定、 程序处

2、臵。4.3药品监督管理部门负责药品 GMP 认证结果的行政审批。5. 认证工作流程5.1 申请和受理5.1.1申请药品 GMP 认证的企业应将药品 GMP 认证申请书及其申 报资料、电子文档、资料真实性声明递交行政受理机构。 (申请人需持 办理行政许可项目受理事项用委托书、身份证明原件与复印件 。 5.1.2行政受理机构按照药品 GMP 认证申请资料要求对资料进行形 式审查。5.1.3行政受理机构应在 5个工作日内完成资料形式审查, 将受理的药品 GMP 认证资料移交检查机构,并附药品 GMP 认证申请资料移交单 (见附件 1 。5.1.4有下列情形之一的,不予受理,并应当场或者在 5个工作日

3、内一 次性书面告知申请人需要补正的内容:a 未取得药品生产许可证的;b 未取得药品批准文号的(药品注册现场检查与药品 GMP 认证合 并检查除外 ;c 药品批准证明文件批准的生产地址与药品生产许可证地址不 相符的;d 不符合药品 GMP 认证申请书填报说明要求的;e 药品 GMP 认证申请书规定的内容未填写的;f 申报资料项目不全的。5.1.5经形式审查, 药品 GMP 认证申请书及其申报资料符合规定的, 予以受理,录入药品 GMP 认证管理系统,发受理通知书(见附件 2 ,并将申报资料及时移交给检查机构。5.2技术审查5.2.1检查机构收到资料后,应在 10个工作日内,依据药品 GMP 认

4、证申报资料技术审查要点 要求对资料进行技术审查并填写 药品 GMP 认证资料技术审查意见表 (见附件 3 。审查意见分为符合规定、补充 资料、终止认证。有下列情形的,检查机构须一次性书面通知(见附件 4企业补充 资料:a 申请认证的范围未取得药品生产许可证的 ;b 申请认证范围所涉及品种未取得药品批准文号 ;c 申请认证范围所涉及药品批准证明文件的生产地址与药品生产 许可证地址不符 ;d 青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤类、避孕药类、疫苗 /菌苗类、 基因工程类产品生产车间独立性或防止污染和交叉污染的措施 不明确 ;e 非最终灭菌的无菌制剂与可最终灭菌的无菌制剂共用生产设备及 设施,管理措

5、施不明确;f 影响现场检查方案制定的其它情形。5.2.2原则上企业应在 2个月内提交补充资料。 补充资料时间不纳入认证 检查工作时限。逾期未补正的,检查机构可终止认证申请。5.2.3终止认证的, 应按照相关文件要求提出明确的终止认证意见, 退行 政受理部门,由行政受理部门通知企业。5.2.4如遇涉及政策规定的其他问题,提出意见报省级药品监督管理部 门。5.3制定检查方案5.3.1 经资料审查符合规定的 , 检查机构在 10个工作日内制定药品 GMP 认证现场检查方案 (附件 5 。5.3.2检查方案应有针对性,内容包括:企业总体概况(历史沿革、厂区 情况 、 生产车间简述、 本次认证范围、 认

6、证类别 (首次认证、 复认证 、 主要品种、生产的基本情况、委托生产和委托检验情况、上次认证以来 关键变更情况、重点检查的内容、需要核实的问题、日程安排、检查组 分工等。5.3.3检查方案应重点强调内容:a 检查组需根据申请认证的剂型,选择产量大、工艺复杂、质量不 稳定、新投产等高风险品种,从原料购进到成品出厂进行全过程检查。 每个剂型至少选择 3个品种,不足 3个品种的全部检查。b 重点核实激素类、抗肿瘤类等高活性、致敏性、细胞毒性药品是 否与其它药品共用设施设备,无菌工艺(含 F0小于 8与最终灭菌工 艺产品是否共线生产,应核查其可行性评估报告、防止交叉污染的措施 与验证数据。c 其它需现

7、场重点核实问题。5.4安排现场检查5.4.1检查组一般由 3名检查人员组成。 应根据检查任务需要, 按照专业 对口原则,抽派相应的检查人员。检查组原则上还应包含一名具备检验经验的检查人员。检查人员不得与被检查企业存在利益冲突。5.4.2放射性药品、 生物制品企业的检查, 检查组至少有 1名该领域的专 家参与现场检查。必要时,检查人员应事先做好相应保护措施,如疫苗 接种。5.4.3现场检查时间一般为 3-5天,可根据实际情况适当调整。5.4.4 检查机构负责起草药品 GMP 认证现场检查通知 (附件 6 ,并 于现场检查前通知被检查企业及其所在辖区的药品监督管理部门, 同时 安排检查相关事宜。5

8、.4.5必要时, 企业所在辖区的药品监督管理部门应选派 1名药品监督管 理人员作为观察员参加检查。5.4.6 检查机构在现场检查实施前, 应准备好 药品 GMP 认证现场检查 方案及相关资料等。5.5实施现场检查5.5.1现场检查实行组长负责制, 组长对现场检查方案的执行情况、 现场 检查意见和现场检查报告的内容负主要责任, 检查组其他成员对检查分 工部分负直接责任。5.5.2检查组在实施现场检查前应制作检查清单(见附件 7 ,签订药 品检查员承诺书 (见附件 8 ,签署无利益冲突声明 (见附件 9 。 5.5.3首次会议a 通报检查组人员组成并出具检查员证或相关证明;b 介绍现场检查安排及人

9、员分工;c 明确检查范围和依据标准;d 与被检查企业签署接受现场检查单位承诺书 (附件 10 ;e 被检查企业简要汇报企业 GMP 执行情况;f 确认检查期间动态生产情况;g 检查组针对汇报情况进行提问。5.5.4检查组应基于科学、公平、公正的原则,按照检查方案实施检查。 为确保现场检查质量,检查组可以对检查方案做出实事求是的调整。任 何调整均须在检查报告中予以说明,延长或缩短检查时间、有重大内容 调整的须电话报检查机构同意后方可执行。5.5.5 检查员应按照分工将现场检查所涉及的内容及时、详尽地记录, 记录资料应随检查报告一同交回检查机构。5.5.6检查组可通过现场观察、 面谈、 提问、 查

10、阅文件等方式进行现场检 查,可采用复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场取证。复印的证据 材料需注明“与原件一致,页数和份数” ,由具有一定资质的企业代表 签字并加盖骑缝章。5.5.7 检查组每天检查工作结束前应对当天检查情况和企业进行简单的 口头交流,并告知企业第二天检查的主要内容及备查文件资料。5.5.8现场检查结束后, 检查组对现场检查情况进行分析汇总, 对检查发 现缺陷参照药品生产现场检查风险评定指导原则进行分级,并完成 药品 GMP 认证现场检查报告 (见附件 11 。现场检查报告应客观真 实反映该公司的基本情况,能支持检查发现情况与最终结论。所叙述内 容应清晰、准确,不得含糊其辞。5

11、.5.9对可能导致严重药害事件发生的缺陷问题, 检查组要立即报告检查机构。检查机构视情况决定是否报告药品监督管理部门。5.5.10现场检查期间如发现申请企业涉嫌违反药品管理法等相关规 定,检查组应及时将证据通过观察员移交企业所在地药品监督管理部 门,并报告检查机构,检查机构根据情况决定是否中止现场检查活动。 检查组应将情况在检查报告中详细记录。5.5.11药品 GMP 认证现场检查报告 须检查组、 观察员签字, 并附 药 品 GMP 认证现场检查不合格项目 (见附件 12及相关资料。5.5.12末次会议企业应安排关键人员及其他有关人员参加,检查组向被 检查企业通报检查情况,明确检查不合格项目。

12、如企业对检查发现问题 有异议, 可作适当解释和说明, 检查组应进一步核实。 企业如仍有异议, 可提交检查组与受检企业存在异议的问题记录 (见附件 13 。检查发 现的不合格项目,须检查组、观察员及被检查企业负责人签字,双方各 执一份。末次会议上检查组应告知企业按照 药品生产质量管理规范现场检 查缺陷项目整改资料要求进行整改,并要求其在 20个工作日内报送 整改报告到检查机构。5.5.13 结束检查后,检查组应及时将检查报告及其电子文档、检查员记 录本及相关资料报送至检查机构。5.6企业整改5.6.1现场检查结束后,原则上企业应在 20个工作日内向药品检查机构 报送缺陷整改报告,如无法在规定时限

13、内完成整改,企业可报送相应的 整改计划。整改时间不计入认证工作时限。5.6.2整改资料的相关要求详见 药品生产质量管理规范现场检查缺陷项 目整改资料要求 。5.7综合评定5.7.1检查机构应在 40个工作日内结合企业报送的整改资料对现场检查 报告进行审查及综合评定。5.7.2综合评定应采用风险评估的原则, 综合考虑缺陷的性质、 严重程度 以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。a 只有一般缺陷,或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能 够采取有效措施进行改正的,评定结果为 “ 符合 ” ;b 有严重缺陷或有多项主要缺陷,表明企业未能对产品生产全过程 进行有效控制的, 或者主要和一般缺陷的整改

14、情况或计划不能证明企业 能够采取有效措施进行改正的,评定结果为 “ 不符合 ” 。5.7.2.1如遇复杂或有争议的问题,可组织有关专家论证。通过论证有下 列情形的,可组织检查组对该企业 GMP 整改情况进行现场复核检查, 如进行现场复核检查,评定时限顺延。a 缺陷整改内容较复杂,技术审查无法确定整改效果的;b 通过审查检查员作业、整改资料,反馈企业可能存在现场检查报 告中未提及的主要或严重缺陷的。5.7.2.2现场复核检查参照药品认证现场检查程序进行, 重点对缺陷整改 情况及重点检查问题进行检查。5.7.2.3现场复核检查组原则上应为上次 GMP 认证检查的人员。现场复 核检查中发现企业仍存在

15、缺陷,企业需进一步报送整改资料,药品检查机构按照综合评定程序, 结合企业报送的整改资料对现场复核检查缺陷 整改情况进行综合评定。5.8审查过程中应及时填写药品 GMP 认证现场检查审查单 (见附件 14 。5.9检查机构依据 药品 GMP 认证现场检查审查单 及综合评定意见形 成药品 GMP 认证审核件 (见附件 15 。5.10发现企业目前风险可控,日后生产中存在潜在风险的,应向企业发 放药品检查告诫信 (见附件 16 ,并告知企业所在地监管部门,督促 其日后对企业监管。需发药品检查告诫信情形如下:a 此次认证剂型项下有多个品规, 但未完成常规生产品规工艺验证 工作的;b 共线生产存在较大风

16、险的;c 人员变动频繁,质量管理体系薄弱;d 存在其它较大风险的。5.11检查机构应将符合或不符合药品生产质量管理规范的评定结果 予以公示。 公示内容包括受理号、 企业名称、 现场检查时间、 检查范围、 检查组成员、检查经办人员等内容。公示期为 10个工作日。对公示内容有异议的,药品认证检查机构 或报同级药品监督管理部门及时组织调查核实。调查期间,认证工作暂 停。对公示内容无异议或对异议已有调查结果的, 药品认证检查机构应 将检查结果报同级药品监督管理部门,由药品监督管理部门进行审批。5.12审批5.12.1药品监督管理部门对检查结果进行审批,符合药品 GMP 要求的, 向申请企业发放药品 G

17、MP 证书 ;不符合药品 GMP 要求的,认证检 查不予通过, 药品监督管理部门以 药品 GMP 认证审批意见 (见附件 17方式通知申请企业。行政审批工作时限为 20个工作日。5.12.2药品监督管理部门应将审批结果予以公告,并将公告上传国家食 品药品监督管理局网站。公告内容包括企业名称、组织机构代码、法定 代表人、质量负责人、生产地址、认证范围、现场检查员、证书编号、 有效期、检查机构法人等。5.12.3发布 药品 GMP 认证公告 后, 药品监督管理部门将 药品 GMP 认证审批签发件 (见附件 18交行政受理机构。5.13发证5.13.1行政受理机构依据药品监督管理部门审批结果打印药品

18、 GMP 证书或药品 GMP 认证审批件 。5.13.2企业可持领取行政许可项目批准文件用委托书(领取人需带身份 证明原件与复印件到行政受理机构,领取药品 GMP 证书或药 品 GMP 认证审批件 。5.14存档按照档案管理规定,相关部门对受理、审查、审批等文件连同企业 的有关申请资料一并归档保存。药品 GMP 认证申请资料移交单受理机构受理签收了以下申请,现将申请材料移送你单位, 共计袋。请按时限审评审批提出处理意见。 移送人:签收人:日期:日期:注:本文书一式二联,第一联存档,第二联交接受部门。×××省食品药品监督管理局行政许可文书受理通知书_:你(单位提出的

19、下列申请: 申请事项: 项目名称:根据中华人民共和国行政许可法第三十二条的规定,经审查,决定予以受理。受理号:本申请:需要收费不需要收费 需要检验不需要检验 注:本受理通知书仅作为此项申请被×××省食品药品监督管理局受理的证明文件,与此项申请的 审批结果无必然联系。办理进度可以使用受理号在我局网站查询。备注:×××省食品药品监督管理局行政受理机构年 月 日经办人签字:联系电话:××× 电子邮件:×××-本通知书送达回执 -送达内容:本文书文件 (需要收费的项目包括缴费通知书,

20、需要检验的项目包括检验通知书 送达方式:当面送达 邮寄送达 签收人: 邮件编号: 送达时间:邮寄日期: 送达地点:×××省食品药品监督管理局行政受理机构注:本文书一式二联,第一联(附签收人身份证件复印件、申请人委托书存档,第二联交申请人药品 GMP 认证资料技术审查意见表 注:表格空间不够,请附页。药认 (补 字号药品 GMP 认证补充资料通知××××××:根据药品 GMP 认证管理办法规定,经对你单位申报的××××剂药品 GMP 认证申请书 (受理编号 :GMP&

21、#215;××××× 及其资料进行审查,需补充以下资料:以上补充资料(一式两份及本通知书复印件,于年月日前 报送我中心。逾期未报,终止受理。特此通知。年月日主题词 :GMP 认证 补充资料药品 GMP 认证检查机构年月日印发药品 GMP 认证现场检查方案(模版根据药品认证管理办法规定 , 经对的药品 GMP 认证申请书 (及申报资料进行审查 , 符合规定要求 , 予以实施现场检查。检查方 案如下 :一、企业概况1、描述企业历史沿革、厂区情况、本次认证范围的生产厂区、注 册批准情况以及前次 GMP 认证情况等;2、本次认证范围、认证类别(首次认证

22、、复认证以及是否为2010版 GMP 首次认证等;3、 分别描述本次认证涉及车间的方位、 布局、 产品生产工艺流程、 设备、批产量和年设计生产能力等;4、描述企业委托生产和委托检验情况;5、上次认证以来企业关键人员、设施设备、生产工艺、主要物料 供应商等关键变更情况;6、其他需要说明的情况;7、认证范围和认证地址二、检查时间三、检查依据依据药品生产质量管理规范(2010年修订 、相关附录及中 华人民共和国药典等开展现场检查工作。四、检查内容及日程安排五、需重点核实的内容(检查方案应提示1、检查组需结合企业生产的品种,选择产量大、工艺复杂、质量不稳定等风险高的品种,从原料购进至成品出厂进行全过程

23、检查,并 在检查报告中予以专述,企业认证剂型生产的品种在 3个以上的,至 少要选 3个品种进行全过程检查和专述, 企业认证剂型生产的品种在 3个以下的,全部全过程检查和专述。2、 重点核实激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备 和空气净化系统,其防止交叉污染的措施及验证数据。六、检查组成员组长:组员:组长可根据情况对检查内容进行分配,并最后汇总检查情况,草拟检 查报告。药认查字号药品 GMP 认证现场检查通知××××××:根据药品管理法和药品生产质量管理规范认证管理办 法的规定,决定对你单位的×××

24、;×进行现场检查。定于年月日 年月日派检查员 XXX 、 XXX 、 XXX 赴现场进行现场 检查。特此通知。年 月 日主题词 :药品 GMP 认证检查 通知抄送:×××药品监督管理部门药品检查机构 年月日印发×××公司现场检查清单 检查人员:检查时间: 药品检查员承诺书作为药品检查员,严格执行认证检查方案和评定标准,如实记录、报 告现场情况,廉洁自律,客观、公正评判检查结果,努力维护检查工作的 公正性和严肃性,是我的基本职责。我承诺:在现场检查中,遵纪守法,严格执行廉政纪律等规章制度和检查方案; 不接受检查对象或利害关系人

25、馈赠的现金、礼品、有价证券和支付凭证等; 不报销应由个人承担的费用,不参加任何可能影响廉洁性、公正性的活动; 保持公正与诚实,不因个人情感和物质利益等而影响检查结果,切实维护 检查员队伍形象,维护药品检查机构的名誉和正当利益。不泄露、转让或利用与检查对象有关的管理软件、申报资料、技术资 料和其他应保守的工作秘密;不擅自对外泄露有关信息。除需提交的证据资料外,不以实施检查的名义向被检查对象索取其它任何 技术资料。如违背上述承诺,我愿承担因此引起的一切后果。检查员(签名无利益冲突声明(适用药品检查员本人受国家食品药品监督管理总局药品审核查验中心(以下简称“核 查中心”委派,参加本次药品现场检查工作

26、。经初步审阅申报资料,了 解本次检查所涉及的被检查单位的相关信息,为保证后续现场检查工作的 公平、公正,现就有关利益冲突事项声明如下:一、本人及其所属单位、特定关系人与本次检查所涉及的被检查单位 无任何以合同契约或兼职等方式获取报酬的利益关系;也未在被检查单位 担任取酬和不取酬的工作职务。二、本人及特定关系人在本次现场检查前一年内未向被检查单位提供 过现场培训或指导活动;三、本人及特定关系人不利用现场检查期间接触的资料、数据或检查 中讨论情况、检查结论及其他有关信息以获取利益或帮助他人获取利益。 四、本人及特定关系人与被检查单位无任何民事或刑事法律纠纷。 本人保证以上声明全部属实,继续参加本次现场检查工作。如有不 实,愿承担因此导致的一切后果。本人声明与被检查单位有利益冲突关系,主动提出退出本次现场检 查工作。本人声明与被检查单位有可能存在利益关系,建议提交核查中心审 议是否可继续参加本次现场检查工作。可能存在的利益关系:声明人:接受现场检查单位承诺书作为接受药品 GMP (GAP 、 GLP 、 GCP 、药品注册、医疗器械 GMP 检查的单位,依照法律、法规和现场检查工作程序,提供真实材料和 数据是