处方前研究 平衡溶解度 解离常数 油水分配系数 吸湿性 稳定性 相容性论文

1、处方前研究论文：抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究【中文摘要】当前,许多化合物的发展受到制约,理化性质参数表明它们具有较差的生物药剂学性质。为了避免消耗大量的时间和金钱来研究这些化合物,可以从生物药剂学的角度筛选出优良的新化学实体,即测定出理化参数如溶解度,油水分配系数和稳定性等。SX004为国内外首次研发的化药1.1类新化学实体。该药在临床上广泛应用于慢性粒细胞白血病的治疗,起效快,且比第一代白血病药伊马替尼和第二代白血病药尼罗替尼的疗效强。目前,国内外尚无文献报道。因此本文从SX004的固态表征、液态表征及原辅料相容性等方面对其进行了较为系统而深入的研究。在HPLC分离系统及

2、定量方法学的建立中,首先根据流动相先二元后三元的筛选原则,进行了乙腈-磷酸盐二元缓冲系统的研究,通过固定有机相比例对水相pH进行调整,根据拖尾因子、杂质的检出与分离及理论塔板数等指标,选择最优水相pH=6.5,再根据保留时间对有机相和水相比例进行微调,确定有机相的比例为35%。之后进行了三元体系乙腈-甲醇-磷酸盐体系的研究,但结果不佳,因此本章筛选出最佳流动相为:乙腈-水(0.5%三乙胺,磷酸调节pH值至6.5)(35:65);并对其进行了系统的方法学验证,从而为该药的处方筛选、质量研究.【英文摘要】Currently, drug developments of many compounds

3、are limited due to their poor biopharmaceutical properties, which often lead to extended timelines and higher cost. To screen out new chemical entities, from a biopharmaceutical perspective, physicochemical parameters such as solubility, lipophilicity and stability are required to be investigated as

4、 soon as possible. SX004 in our study is a new chemical entity which is firstly developed at home and abroad. It can be used in the treatment of chronic myeloid leuk.【关键词】处方前研究 平衡溶解度 解离常数 油水分配系数 吸湿性 稳定性 相容性【英文关键词】preformulation study equilibrium solubility dissociation constant partition coefficient

5、 hygroscopicity stability compatibility【目录】抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究摘要4-6Abstract6-7第一章 绪论13-231 模型药物简介13-151.1 外观性状131.2 作用机理131.3 主要药效学13-141.4 一般药理学141.5 致突变毒性141.6 生殖毒性14-152 处方前研究的必要性15-202.1 新化学实体的固态表征15-182.2 新化学实体的液态表征18-202.3 原辅料相容性203 本课题研究内容20-23第二章 高效液相色谱分离系统及定量方法学的建立23-431 试剂与仪器23-241.1

6、试药与试剂231.2 仪器23-242 HPLC 液相分离系统的优选24-392.1 色谱系统的筛选24-322.2 HPLC 方法学验证32-393 讨论39-423.1 色谱系统的筛选39-424 本章小结42-43第三章 平衡溶解度的测定43-511 试剂与仪器43-441.1 试药与试剂431.2 仪器43-442 方法与结果44-492.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度442.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度44-493 讨论493.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度493.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度494 本章小结49-51第四章 SX0

7、04 游离碱解离常数的测定51-651. 试剂与仪器51-521.1 试药与试剂511.2 仪器51-522 测定原理、方法与结果52-612.1 测定原理522.2 测定方法及结果52-552.3 计算结果55-613 讨论61-623.1 方法的筛选61-623.2 溶媒及药物的选择623.3 结果分析624 本章小结62-65第五章 SX004 油水分配系数的测定65-751 试剂与仪器65-661.1 试药与试剂651.2 仪器65-662 方法与结果66-722.1 色谱条件662.2 溶液的配制66-723 讨论72-733.1 方法及油水体系的选择723.2 结果分析72-734

8、 本章小结73-75第六章 SX004 的吸湿性考察75-811 试剂与仪器751.1 试药与试剂751.2 仪器752 方法和结果75-782.1 吸湿平衡时间的确定75-772.2 临界相对湿度的测定77-783 讨论78-793.1 吸湿平衡时间的确定783.2 临界相对湿度的确定78-794 本章小结79-81第七章 原料药SX004 与辅料相容性研究81-891 材料与仪器81-821.1 试药与辅料811.2 试剂81-821.3 仪器822 方法和结果82-873 讨论873.1 结果分析874 本章小结87-89第八章 SX004 的稳定性研究89-951 试剂与仪器89-901.1 试药与试剂