探讨铁过负荷与CVD之间的研究

1、探讨铁过负荷与CVD之间的研究        探讨铁过负荷与CVD之间的研究    目录1心脏铁代谢相关蛋白及功能1.1铁的转运蛋白1.2铁储存蛋白1.3铁调节蛋白(IRPs)2铁在自由基介导的脂质过氧化(LP)形成中的作用3铁过负荷与CVD3.1铁与AS3.2铁与CHD3.3铁与心肌I/R损伤3.4铁与心力衰竭4展望参考文献关键词          铁是人体代谢所必需的微量元

2、素。它不仅在细胞生成中具有重要作用,还通过催化氧化-还原反应参与机体所有组织的能量代谢、解毒等生理过程。近来的研究表明,铁在心肌缺血再灌注(I/R)、冠心病(CHD)和动脉粥样硬化(AS)等状态下的心肌损伤中起重要作用1。高铁膳食、高铁补品、临床上长期输血或使用治疗性含铁制剂等,造成机体铁的吸收增加,使机体铁过负荷。国外流行病学调查2,3表明体内铁过负荷与AS和心血管疾病(CVD)显著相关。目前认为铁过负荷是导致AS、CHD等CVD的一种重要因素。有关铁过负荷与CVD之间的研究已有许多新的进展,本文作一综述。       &

3、#160;  1心脏铁代谢相关蛋白及功能1.1铁的转运蛋白转铁蛋白(Tf)和转铁蛋白受体(TfR):在正常生理情况下,心肌细胞通过Tf-(Fe3+)2和细胞膜上特异的受体TfR结合,从血液中摄取铁。细胞铁摄取的多少与细胞表面的TfR数目有关4。细胞表面的TfR密度越高,摄取的铁就越多,细胞增殖速度越快。TfR基因表达受细胞内铁浓度的调节。亚铁氧化酶:包括铜蓝蛋白(CP)和肠铁释放蛋白(HP)。在心脏上有CP的受体,血浆中CP的亲和力高于肝脏的CP,可将CP摄取进入心肌细胞内5。而心脏本身,亦有CP基因的表达,其新合成的CP主要存在于高尔基复合体膜上。CP的主要生理作用是为细

4、胞色素氧化酶提供Cu2+;催化铁的氧化作用,使铁与铁蛋白和Tf结合,调节铁的转运和储存,维持细胞铁效应。CP在心脏上存在着双面效应。研究发现,CP具有抗氧化作用,可对抗心肌缺血损伤。CP还可通过延长有效不应期和动作电位持续时间,对抗再灌注性心律失常。但血清CP过度增高可能是心肌梗死等CVD的一个危险因素;离体实验证明CP引起低密度脂蛋白(LDL)的氧化,可能是导致AS的主要原因。HP也具有铁氧化酶的活性,最新研究显示HP在心脏中表达极高6,说明HP可能在心脏铁代谢中起着重要作用。1.2铁储存蛋白心脏的铁主要以铁蛋白(FR)和含铁黄素的形式储存。FR在控制细胞内铁的分布和储存起了重要的作用。铁在

5、FR中心被隔离,阻止铁催化Haber-Weiss反应和自由基的产生。FR受机体和细胞内铁的含量的调节。细胞内的铁增加,可促进FR的合成。1.3铁调节蛋白(IRPs)IRPs是可与铁转运和储存蛋白的mRNA中的铁反应元件结合的蛋白质,目前发现有两种形式IRP 1和IRP 2,两者均受细胞内铁水平的调节,但机制不同。在高铁情况下,IRP 1由无活性的3Fe-4S形式转变成有活性的4Fe-4S形式,失去与IREs结合的活性,而IRP 1本身的含量不变;相反,IRP 2在高铁情况下降解增加,从而降低与IREs结合的活性。IRP 1和IRP 2除受细胞内铁的调节外,还可被过氧亚硝酸盐(ONOO-)和氧自

6、由基所抑制7。          2铁在自由基介导的脂质过氧化(LP)形成中的作用OH·是体内最具有损伤性的自由基,机体的OH·基本上都是由O-2·和H2O2在过渡态的金属铁存在下通过Fenton反应、Haber-Weiss反应所产生。体内由Fenton反应产生的OH·是启动LP的最重要的化学物质。OH·产生后与膜脂质疏水位点反应导致脂质过氧化物的产生(LOO·),这使自由基损害组织的作用进一步扩大,一方面脂质过氧化物的形成改变了脂质的

7、特性,影响膜的结构和功能特征,如流动性、离子转运、酶活性等;另一方面又增加了细胞对铁催化的Fenton反应的易感性,产生细胞的毒性作用2。最近的研究表明,铁离子除了参与体内活性氧的产生外,自身在氧化还原过程中形成的与氧结合的复合物也能引起LP、DNA损伤、各种蛋白和非蛋白中巯基的氧化,并改变细胞内钙离子的浓度。上述反应,铁是必需的。通常过剩的铁以Fe3+的形式在细胞内生成FR以防止铁介导的氧化损伤。为了完成铁催化Haber-Weiss反应中的重要作用,多数情况下铁必须从这些FR中释放出来。在氧化应激中产生的O-2·通过亲水通道,进入FR内核,使Fe3+还原为Fe2+,并从铁蛋白移走F

8、e3+;H2O2亦具有血红素释出铁的能力。从溶解的红细胞释放出的血红素能迅速地被内皮细胞摄取并释放出铁,因此促进氧化损伤。Tf虽然在正常pH时不能释放出铁,但在细胞内pH值下降或血管内皮细胞损伤时,Tf释放铁并由此介导LDL的氧化。          3铁过负荷与CVD3.1铁与AS铁促进AS的确切机制尚不清楚,已经证明铁催化LP作用,可能是导致AS的一个重要因素。铁催化自由基反应引起低LDL氧化,生成氧化性LDL(ox-LDL)。而ox-LDL可能是诱导AS巨噬细胞源的泡沫细胞在动脉内膜中沉积异常的主要致病因素。Yuan等研究发现:人类AS斑块中存在着低分子量的铁和FR,沉积表现为蜡样质混合一种脂质和蛋白质复合物氧化的终产物;同时还检查出溶酶体内存在着低分子量的铁和FR;这种溶酶体内的铁对氧压非常敏感可引起巨噬细胞、泡沫细胞的凋亡,导致AS斑块不稳定或破裂。LDL和LP作用被认为在血管系统斑块的形成上起决定性的作用。推测铁介导的氧化作用参与这一过程。ox-LDL引发巨噬细胞将脂质大量内吞,产生泡沫细胞,在血管内皮下聚集并形成斑块,引起血管损伤8。有实验发现AS的动脉内膜细胞质含铁量明显高于非AS组织,且铁沉积量与AS程度直接相关9,更重要的是,血管壁平滑