达比加群酯,阿哌沙班与利伐沙班

1、达比加群酯达比加群酯, ,阿哌沙班与利阿哌沙班与利伐沙班伐沙班 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班 简述其基本信息； 申报情况，专利情况； 合成路线达比加群酯 Dabigatran etexilate 通用名通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate 商品名商品名： Pradaxa CAS： 211915-06-9 适应症：适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓的预防 原研厂家原研厂家：德国勃林格殷格翰 上市情况上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10月FDA批准上市 化合物专利到期：化合物专利到期：2018年2月Drug Name(s)PRADAXAFD

2、A Application No.(NDA) 022512Active Ingredient(s)DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATECompanyBOEHRINGER INGELHEIMOriginal Approval or Tentative Approval DateOctober 19, 2010Chemical Type1 New molecular entity (NME)Review ClassificationP Priority review drug Drug NameActive IngredientsStrengthDosage Form/Rou

3、teMarketingStatusRLDTECodePRADAXA DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐75MG CAPSULE; ORAL Prescription NoNone PRADAXA DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE 150MG CAPSULE; ORAL Prescription YesNone 3-2-4-( 己氧基己氧基) 羰基羰基 氨基氨基 亚氨甲基亚氨甲基 苯苯基基 氨基氨基 甲基甲基-1- 甲基甲基-1H- 苯并咪唑苯并咪唑-5-基基 羰羰基基( 吡啶吡啶-2- 基基) 氨基氨基 丙酸乙酯丙酸乙酯 性

4、状：白色固体性状：白色固体 熔点：熔点：128-129 分子式：分子式： C34H41N7O5 分子量：分子量： 药理作用：药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋

5、白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。离，发挥可逆的抗凝作用。 不良反应不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即即BISTROI研究，研究，314例受试者术后例受试者术后4-8小时开始口服达比小时开

6、始口服达比加群酯一日加群酯一日2次，每次、次，每次、25、50、100、150、200和和300mg或一日或一日1次次150、300mg，结果表明，各组均未见，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组大出血事件，但最高剂量组(一日一日2次，每次次，每次300mg)在接在接受治疗初始几日内受治疗初始几日内20例受试者中就有例受试者中就有2例出现多部位出血。例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。受理号受理号 药品名称药品名称 药品类型药品类

7、型 申请类型申请类型 注册类型注册类型 审评状态审评状态承办日期承办日期 CXHL1300225甲磺酸达比加群酯化药新药3.1南京华威医药科技开发有限公司在审评2013-05-23CXHL1300227甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1 在审评2013-05-23CXHL1300226甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1 在审评2013-05-23JXHL1100036甲磺酸达比加群酯胶囊化药 进口 在审评2011-03-30 JXHL1100037甲磺酸达比加群酯胶囊化药 进口 在审评2011-02-21 JXHL0800006达比加群酯胶囊化药 进口 1.1 制证完毕已发批件2008-01-

8、10 JXHL0700113达比加群酯胶囊化药 进口 1.1 制证完毕已发批件2007-05-16 J0402622达比加群酯胶囊化药 进口 1.1 制证批准待发送2005-01-13 达比加群酯的中国专利摘要达比加群酯的中国专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报日期申报日期申报人申报人专利名专利名专利保护内容专利保护内容法律状态法律状态CN1023912502012.03.28石药集团欧意药业有限公司一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物20120509 实质审查的生效CN1025581532012.07.11北京阜康仁生物科技有限公

9、司达比加群酯的新药用盐及其制备方法包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，及其口服制药20120711 公开CN1026337132012.08.15南京康瑞医药化工有限公司达比加群酯中间体及其制备方法，以及制备达比加群酯的方法中间体 20121003 实质审查的生效CN026337772012.08.15天津药物研究所达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物20121003 实质审查的生效CN1026337802012.08.15中国药科大学一类具有凝血酶抑制作用的一氧化氮供体，其制法以及医药用途达比加群酯的衍生物和盐，包

10、括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸，湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸20121003 实质审查的生效CN1088702CWO98/37075勃林格殷格翰二取代双环杂环，其制备法及作为药物的用途本发明是关于下通式的新颖二取代的双环杂环，也涉及其互变异构体，立体异构物及其混合物，以及其有价值的盐，特别是具有凝血酶的抑制作用及延长凝血酶时间的作用。达比加群酯的化合物专利，到2018年到期20030723 专利权人的姓名或者名称、地址的变更20020807 授权CN101600709WO2008/095928贝林格尔英格海姆国际有限公司制备苯并咪

11、唑衍生物的方法发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比 加群酯中有价值的中间产物。21212 授权CN102612517WO2011/061080贝林格尔.英格海姆国际有限公司制备达比加群酯的方法本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。20121205 实质审查的生效CN102066355WO2009/153215贝林格尔.英格海姆国际有限公司达比加群酯的中间体的制备方法本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。2011072

12、0 实质审查的生效达比加群酯的世界晶型专利摘要达比加群酯的世界晶型专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报人申报人名称名称WO2008043759A1有有US,JP,EP,CA同族专利，无同族专利，无CNBOEHRINGER INGELHEIM达比加群酯与各种酸成盐后得到晶型WO2011110876A1HU同族同族个人达比加群酯与多种酸成盐（晶型）及其制备方法WO20120077136A2 个人衍生物及其盐的制备方法WO2012130834A1BOEHRINGER INGELHEIM达比加群酯的抗凝血酶用途 通用名：利伐沙班通用名：利伐沙班 Rivaroxaban 商品名：商品名：拜瑞妥拜瑞妥

13、Xarelto CAS： 366789-02-8 适应症：适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（者，以预防静脉血栓形成（VTE） 原研厂家：原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发德国拜耳与美国的强生共同开发 上市情况：上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，年在欧盟及加拿大等地上市，2009年年6月在中国正式上市，月在中国正式上市，2011年在美国上市，年在美国上市，至今已在全球至今已在全球50多个国家上市。多个国家上市。 化合物专利到期：化合物专利到期：2020年年 晶型专利到期：晶型专利到期：2026年年利伐沙班利伐沙

14、班 Rivaroxaban Drug NameXARELTOActive Ingredient(s) RIVAROXABANForm(s) andStrength(s) Available TABLET; ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG TABLET;ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG and XARELTO(NDA # 022406)TABLET;ORAL Multiple Strengths PrescriptionJANSSEN PHARMSXARELTO(NDA # 202439)TABLET; ORAL Multiple Strengths Presc

15、riptionJANSSEN PHARMS 5-氯氯-N-(5S)-2-氧代氧代-3-(4-(3-氧代吗啉氧代吗啉-4-基基)苯基苯基)-1,3-恶唑啉恶唑啉-5-基基)甲基甲基)噻吩噻吩-2-甲酰胺甲酰胺 分子式：分子式：C30H53N3O6 分子量：分子量：药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶并不抑制凝血酶(活化因子活化

16、因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。，也并未证明其对于血小板有影响。不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。少吸收。药代动力学：药代动力学：吸收：吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度小时达到最大浓度(

17、Cmax)。进食对利伐沙班。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或片剂的生物利用度或Cmax无明显无明显影响，因此服用利伐沙班影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日学基本呈线性，直至达到约每日1次次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体

18、间变异性状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是范围是30-40%，但在手术当日和术后第，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高天暴露中变异性高(70%)。分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92-95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。升。代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径

19、排出。其余排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在肾脏在尿液尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班为低清除率药物。以产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为小时。以剂量静脉给药后的清除半衰期约为小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为剂量口服给药后的清除率

20、受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。小时。受理号受理号 药品名称药品名称 药品类型药品类型 申请类型申请类型 注册类型注册类型 承办日期承办日期 JXHL1300260利伐沙班片化药 进口 2013-07-30 CXHS1300160利伐沙班没有相应制剂化药 新药 3.1齐鲁制药有限公司2013-07-30 在审批JXHL1200422利伐沙班片化药 进口 2013-01-08 JXHL1100480利伐沙班片化药 进口 2011-12-30 JXHL0700418利伐沙班片化药 进口 1.1 2008-01-02 JXHL0600292利伐沙班片化药 进口 1.1 2006-11

21、-08 JXHL0600291利伐沙班片中药 进口 2006-11-08 JXHL0600293利伐沙班片化药 进口 1.1 2006-11-08 JXHL0600294利伐沙班片中药 进口 2006-11-08 预期这款药物的预期这款药物的2013年销售峰值会超过年销售峰值会超过20亿欧元（亿美元）。今年第二亿欧元（亿美元）。今年第二季度，这款抗凝药物为拜耳带来亿欧元的销售收入，是去年同期的季度，这款抗凝药物为拜耳带来亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍还多。倍还多。进口药品数据区进口药品数据区序号序号注册证号产品名称（中文）产品名称（英文）商品名（中文）商品名（英文）剂型（中文）规格（中文）

22、包装规格（中文）生产厂商（英文）厂商国家（中文）发证日期有效期截止日产品类别药品本位码公司名称（英文）国家（中文）1H20130199利伐沙班片Rivaroxaban tablets拜瑞妥Xarelto片剂10mg5片/盒，1 0 片 /盒Bayer Pharma AG德国2013-03-182014-03-30化学药品86978269000317Bayer Pharma AG德国2H20130198利伐沙班片Rivaroxaban tablets拜瑞妥Xarelto片剂10mg3 0 片 /盒，100片/盒Bayer Pharma AG德国2013-03-182014-03-30化学药品86

23、978269000300Bayer Pharma AG德国专利号专利号 标题标题 申请日申请日 申请人申请人法律状态法律状态 WO0147919CN00818966取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用2000-12-11德国拜耳化合物专利，授权WO2007039132CN2新型多晶态形式和非晶态形式的 5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1,3-唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺2006-09-12德国拜耳晶型专利，授权保护了晶型I,II,III和非晶态，水合物晶型II为药用晶型WO2011012321A1制备利伐沙班的晶型I2009-07-31KAKA.

24、D.D,NOVO MESTO尚未进入中国申请号申请号申报人申报人专利名专利名CN2浙江工业大学一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法CN2横店集团家园化工有限公司一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法CN2 湖南师范大学一种利伐沙班的合成方法CN2浙江九洲药业股份有限公司一种合成利伐沙班中间体的新工艺CN2江西同和药业有限责任公司一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法CN2 不公告发明人一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物CN2 安润医药科技（苏州）有限公司利伐沙班的合成方法CN2阿普泰克斯药物化学公司利伐沙班及其中间体的制备方法CN2 联化科技(上海)有限公司一

25、种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物CN2 拜耳先灵制药股份公司利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物CN2 埃南蒂亚有限公司用于制备利伐沙班的方法及其中间体CN2上海科胜药物研发有限公司一种合成利伐沙班中间体4-4-(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基苯基吗啉-3-酮的新方法CN2 中国药科大学一种利伐沙班中间体的制备方法CN2 威海迪素制药有限公司;迪沙药业集团有限公司;迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法CN2 上海医药工业研究院;国药集团国瑞药业有限公司一种利伐沙班中间体的制备方法CN2 桑多斯股份公司制备利伐

26、沙班的方法CN2康塞特医药品有限公司取代的噁唑烷酮衍生物CN2 阿普泰克斯药物化学公司5-氯-N-(5S)-2-氧代-3-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基噁唑烷-5-基-甲基噻吩-2-甲酰胺的多晶型物CN2康塞特医药品有限公司取代的噁唑烷酮衍生物CN2中国科学院上海有机化学研究所4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途CN2 北京贯虹科技集团有限公司4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的一种合成方法综合分析：综合分析：化合物专利于化合物专利于2020年年12月月到期到期，晶型专利于，晶型专利于2026年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没年到期，国内虽然有申报厂家，

27、但是只申报了原料药，并没有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物的研发厂家不少。的研发厂家不少。阿哌沙班阿哌沙班 Apixaban 通用名：阿哌沙班通用名：阿哌沙班 Apixaban 商品名：商品名：艾乐妥艾乐妥 Eliquis CAS： 503612-47-3 适应症：适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症（患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE） 原研厂家：百原研厂

28、家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发时美施贵宝与辉瑞共同研发 上市情况：上市情况： 2011年年5月欧盟月欧盟批准批准用于髋关节或膝用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。2012年年11月月20日，欧盟批准日，欧盟批准用于用于非瓣膜性房颤非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。2012年年12月美国月美国FDA批准用于非瓣膜性房颤批准用于非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。 化合物专利到期时间：化合物专利到期时间：2022年年9月月Dru

29、g Name(s)ELIQUISFDA Application No.(NDA) 202155Active Ingredient(s)APIXABANCompanyBRISTOL MYERS SQUIBBOriginal Approval or Tentative Approval DateDecember 28, 2012Chemical Type1 New molecular entity (NME)Review ClassificationP Priority review drug Drug Name Active IngredientsStrengthDosage Form/Rout

30、eMarketingStatusRLDTECodeELIQUIS APIXABAN 2.5MG TABLET;ORAL Prescription NoNone ELIQUIS APIXABAN 5MG TABLET;ORAL Prescription YesNone 4,5,6,7-四氢四氢-1-(4-甲氧基苯基甲氧基苯基)-7-氧代氧代-6-4-(2-氧代氧代-1-哌哌啶基啶基)苯基苯基-1H-吡唑并吡唑并3,4-C吡啶吡啶-3-甲酰胺甲酰胺 分子式：分子式： C25H25N5O4 分子量：分子量：药理作用：药理作用：阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的X

31、a因子抑制剂，对游离或与细胞结合因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常因子的抑制常数大约是数大约是80 pM (25)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据倍。根据X射线结构射线结构显示，阿哌沙班与显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝

32、血酶的止血作用。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。药动学：药动学：阿哌沙班有多种消除途径：约阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。要代谢物。受理号受理号 药品名称药品

33、名称 药品类型药品类型 申请类型申请类型 注册类型注册类型 承办日期承办日期 JYHB1301051阿哌沙班片化药 补充申请 2013-09-25 JYHB1301007阿哌沙班片化药 补充申请 2013-08-08 JYHB1300977阿哌沙班片化药 补充申请 2013-08-02 JXHL1300284阿哌沙班片化药 进口 2013-08-02 CXHL1300168阿哌沙班化药 新药 3.1南京润诺生物科技有限公司2013-06-04在审评 CXHL1300169阿哌沙班片化药 新药 3.1 2013-06-03 JXHL0800219阿哌沙班片化药 进口 2008-07-28 JXH

34、L0700302阿哌沙班片化药 进口 1.1 2007-10-11 JXHL0700060阿哌沙班片化药 进口 1.1 2007-03-19 进口药品数据区进口药品数据区序号序号注册证号产品名称（中文）产品名称（英文）商品名（中文）商品名（英文）剂型（中文）规格（中文）包装规格（中文）生产厂商（英文）厂商国家（中文）发证日期有效期截止日分包装企业名称产品类别药品本位码公司名称（英文）国家（中文）1国药准字J20130052阿哌沙班片Apixaban Tablets艾乐妥 片剂2.5mg10片/盒，20片/盒，60片/盒Bristol-Myers Squibb Manufacturing Com

35、pany美国2013-04-18 中美上海施贵宝制药有限公司化学药品86979559000048Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG英国2H20130138阿哌沙班片Apixaban Tablets艾乐妥Eliquis片剂2.5mg192000片/桶Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company美国2013-02-192018-01-21Bristol-Myers Squibb S.R.L.化学药品86979559000031Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG英国3H20130063阿哌沙班片Apixaban Tablets艾乐通Eliquis片剂2.5mg10片/盒，20片/盒Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company美国2013-01-222018-01-21Bristol-Myers Squibb S.r.l.化学药品86979559000017Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG英国4H20130075阿哌沙班片Apixaban Tab