工艺验证方案

1、*制药厂* Factory86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382( P)共35页第1页86 (300mg )工艺验证方案PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File codeV-0382 ( P)版本 VersionV 01页数Page共35页修订记录History修订本Version修订日期Date修订/更改要求的原因Reason修订者By*公司*制药厂* Factory86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOC

2、OL文件编号File#V-0382（ P）共35页第2页作者签名 Signature of th authoro您的签名表明这份文件的准备（编制 /修订）符合企业验证主计划、工艺验证主计划、GMP规范和企业生产的要求，并且充分反映了工艺验证全过程中应完成的必要任务，可以付诸对86工艺验证的实施。The signature means the drafting/revising confirms to validation master plan, process validation master plan, GMP,and in-house specifications. It includ

3、es all the contents need to be validated that can be applied to the process validationof 86 tablets.姓名Name职称/职务Title部门 Department签名 Signature日期Date验证主管Validation supervisorQA审核签名 Checking signature您的签名表明您已经仔细审阅了本文件，确认它正确并已全面反映了验证任务，可以付诸对86工艺验证的实施。The signature means the protocol is checked thoroughl

4、y and carefully. It includes all the contents need to be validated that can be applied to the process validation of 86 tablets.姓名Name职称/职务Title部门 Department签名 Signature日期Date*咅B长 ManagerQA*咅B长 Manager生产部Manufacture Department*部长 ManagerQC批准签名Approv a Signaturer您的签名表明这份文件符合企业验证主计划、工艺验证主计划、企业生产检验标准以及现

5、行的GMP规范，并且在此包含的文件和信息是充分的，并可直接应用。The signature means the drafting/revising confirms to validation master plan, process validation master plan, GMP,and in-house specifications. It includes all the contents need to be validated that can be applied directly.姓名Name职称/职务Title部门 Department签名 Signature日期Dat

6、e*质量厂长Quality-director厂部Director's Office*厂长 Director厂部Director's Office*制药厂* Factory86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共35页第3页TABLE OF CONTENTS1 目的 OBJECTIVES 32 验证范围 SCOPE3.3 方案审查 PROTOCOL REVIEWING 34 组织与责任 RESPONSIBILITIES45 概述 INTRODUC TION46 处方、工艺流程

7、和验证关键控制项目FORMULATION/PROCESS/ CRITICAL PARAMETERS INVALIDATION 56.1 处方 FORMULATION56.2 工艺流程 PROCESS6.6.3 验证关键控制项目CRITICAL PAR AMETERS IN VALIDATION 77 验证用物料及主要设备 RAW MATERIALS AND EQUIPMENTS 97.1原辅料和包衣材料进行确认RAW MATER IALS CHECK97.2 主要设备进行确认EQUIPMENTS C HECK98 验证程序及内容VALIDATION PROC EDURE AND CONTENT

8、 98.1 配料 DI SPENSING108.2 浆液的配制 GRANULATION SOLUTION PR EPARATION 108.3 干粉混合 DRY MIXING 118.4 制粒 GRANULATION118.5 湿颗粒整粒 WET MILLING128.6 沸腾干燥 FLUID BED DRYING 128.7 干颗粒整粒 DRY MILLING148.8 总混 MIXING 168.9 压片 COMPRESSION 208.10 包衣 COATING 249 偏差分析与说明 DEVIATION ANALYSIS AND EXPLANATION 3210 验证结果分析和结论VA

9、LIDATION RESULTS AND CONCLUSION 3311 参考文献 REFERENCE 3412 附件 APPENDICES 34名称：偏差清单DEVIATION LIST 35*制药厂* Factory86( 300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382( P)共35页第4页1 目的 OBJECTIVES为了验证86 (300mg)的生产工艺规程，确保大生产的稳定性，在本厂现有的设备和环境条件下连续 验证生产三批的86，批量为100万片，对生产中的关键步骤和工艺参数进行确认。批号待定。In o

10、rder to confirm the manufactur ing process of 86 tablets(300mg), 3 consecutive batches of 1.00 million 86tablets will be produced on the arranged equipments under the current environment condition. The critical stage and parameters will be finalized in the process to ensure the robustness of the reg

11、ular production. The batch number will be arranged in validating.2验证范围SCOPE本方案适用于生产洁净区一线设备的86的工艺验证。The protocol is applied to the process validation of 86 tablets(300mg) that produced in work line 1.3 方案审查 PROTOCOL REVIEWING下列时机应对本方案进行审查以确保方案的适宜性Review the protocol in the following condition产品处方发生变更

12、；Changing formulation产品的工艺步骤、工艺参数和批量发生变更;Changing process, parameters and batch size产品所使用的原料供应商发生变更；Changing raw materials supplier产品所使用的原料的生产工艺发生变更；Changing raw materials manufacturing process产品所涉及的设施设备发生变更；Changing equipments产品的生产环境发生变更；Changing manufacturing environment86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg)

13、PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382 ( P)共35页第5页4 组织与责任 RESPONSIBILITIES这些任务和责任可以适当定义，按照他们的分工具体定义每项任务和责任。Properly define the responsibilities according to the tasks.姓名职称/职务Title部门职责 Responsibilities*部长ManagerQA对工艺验证提供全面的指导，以符合厂验证方针Guides the validation and ensures the confirmation of in-house v

14、alidationpolicy监督方案的执行，确定方案中要求的测试项目有完整和适当的书面 报告Monitors the whole execution and ensures the process is thoroughly documented在方案执行的过程中对取样工作提供人员帮助Supports sampling对检验数据及最终报告进行复核及批准Checks and approves the test data and final report*部长Manager生产部ManufactureDepartment在方案执行的过程中对产品的生产及设备的操作提供人员帮助Support man

15、ufacturing process and equipment operation对检验数据及最终报告进行复核及批准Checks and approves the test data and final report*部长ManagerQC在方案执行过程中负责样品的检验工作Support lab analysis对检验数据及最终报告进行复核及批准Checks and approves the test data and final report*质量厂长Quality-director厂部Director's Office对检验数据及最终报告进行复核及批准Checks and app

16、roves the test data and final report*厂长Director厂部Director's Office对检验数据及最终报告进行复核及批准Checks and approves the test data and final report5 概述 INTRODUCTION86( 86 Tablets)* 类药，用于 * 等。在完成86实验室小试及批量试生产的基础上，86进行工艺验证(一线)，连续生产三批，规格为300mg,生产批量为100万片，验证关键工艺参数，并证明该生产线有能力生产岀质量均一、工艺稳定可靠的86，且符合本厂内控标准。batches wil

17、l be validated on work line 1. TheOn the base of 86 (300mg) lab and manufacture trial, the 3 consecutivebatch size is 1.00 million tablets. In the stage, the critical parameters will be confirmed to ensure the robustness of the86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共

18、35页第6页process in regular production that can supply in- house and A ' s specificatioomplied 86 tablets.6 处方、工艺流程和验证关键控制项目FORMULATION/PROCES S/E S CRITICALA PARAMETERSINVALIDATION6.1 处方 FORMULATION6.1.1 86生产处方（每100万片为一批号，制浆液分 2批，制粒分10料）Batch size is 1.00 million tablets. Granulation solution is s

19、eparated into 2 sub-batches, granule into 10s工序ib-batche骨口. 序号S成份物料代码（Kg）/批（理论量）（Kg）/批（实发量）*液 浆 制2*3*制粒12总混12理论片重（g）86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg）文件编号File#V-0382（ P）共35页第7页VALIDATION PROTOCOL*制药厂* Factory*制药厂* Factory外加物料 33558275粒径分布、外观、异物检查Screen analysis test合格Pass安全筛、磁力棒Security screen,magnetic grac

20、e丿总混Mixi ng不合格 Rejected偏差调查偏高 Higher偏差调查 Deviation Deviation偏低 Lower*制药厂* Factory86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382 ( P)共35页第8页接上图Cont' d工序关键控制项目关键项目说明湿颗粒每料制粒终点时的制粒时间、加浆量、 搅拌速度、切割速度和力矩制粒时间、加浆量、搅拌速度、切割速度和力矩接影响湿颗粒的形成效果。沸腾干燥干燥时间、进风风量、实际进风温度、 物料温度、出风温度并测定水分干燥时间、进风风量

21、、实际进风温度、物料温度、 出风温度直接影响湿颗粒干燥的效果。水分测试作 为判断干燥是否合格的依据。干颗粒整粒水分、粒径分布、性状、异物检测和物 料温度水分、粒径分布、性状、异物检测和物料温度作为判断整粒后干颗粒是否合格的依据。干颗粒总混水分、异物、性状、含量、筛分试验和 松密度水分、异物、性状、含量、筛分试验作为判断总混 后干颗粒是否合格的依据。松密度仅为数据积累。压片平均厚度、硬度、外观、脆碎度、片重、 平均片重、金属片检测、压片机转速、 溶出和含量金属片检测、压片机转速直接影响压片的效果。 均厚度、硬度、外观、脆碎度、片重、平均片重、 溶出和含量作为判断压片后素片是否合格的依据。包衣出风

22、温度、空气流量、喷量、片床和喷 嘴完好性检查、外观。性状、鉴别A、鉴别B、片重差异、溶出度和微生物出风温度、空气流量、喷量、片床和喷嘴完好性检 查、外观直接影响素片包衣的效果。性状、鉴别 鉴别B、片重差异、溶出度和微生物作为判断包衣 片是否合格的依据。IN VALIDATION平A、86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382( P)共35页第9页6.3 验证关键控制项目CRITICALA PARAMETERS*制药厂* Factory86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS

23、 VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共35页第10页7 验证用物料及主要设备RAW MATERIALSL AND EQUIPMENTS7.1原辅料和包衣材料进行确认RAW MATERIALSL CHECK物料名称供货单位原料*辅料*包衣材料*7.2主要设备进行确认 EQUIPMENTS CHECK工序设备名称设备型号设备编号验证编号验证日期ProcessEquipmentTypeEINValidation#Validation Date制粒三相湿法颗粒机Granulation3-phase granulator干燥沸腾干燥机DryingFluid bed

24、 dryer*整粒液压提升整粒机*MillingHydraulic lift miller总混自动提升料斗混合机*MixingAuto-lifting tote blender压片高速压片机CompressionHigh speed presser包衣无孔包衣机CoatingCoating pan*8 验证程序及内容 VALIDATION PROCEDU AND CONTENT86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共35页第11页&1 配料 DISP NSI将制粒的原辅料和外加辅料

25、按下表配料:Dispense API, excipients, additional excipients according to the table:工序Process原辅料名称API and excipients用于制粒的配料（Kg）外加辅料配料（KgAdditional material1）理论量（Kg）Theoretical qty .制浆液*厂oi gianulaiion*Granulation*solution*制粒*Granulation*混合*Mixing*注：本批产品制粒阶段共分10料进行制粒、干燥及整粒，每料按以下程序同法操作，最后将10料合为1批进行总混。NOTE: T

26、h wholebatch will bseparated into 10 sub-batchesin granulation, dryiand dry milling.g Alll thesub-batchesare produced the sa combinedwa asa following.g InI theth mixing,g theth 10 sub-batches areto forthe whol batch.8.2 浆液的配制 GRANULATION SOLUTIONPREPARATION称量纯化水*kg放入一个干净的、大小适量的不锈钢容器内，搅拌的同时，慢慢地加入*kg，

27、*kg，混合15分钟后（加盖混合），然后打开循环泵混合至少 15分钟，最后称重。同法共配制2批。Weigh *kg purified water, and pour into the clean SSL container. Gradually add * and * with continuous stirring.Put the lid on container, mixing for 15 minutes. Switch on the recirculation pump and mix 15 minutes at least. Weigh the final solution. Pro

28、duce 2 batches by the same way. All the sub-batches are produced the same way.86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382 ( P)共35页第12页&3干粉混合 DRY MIXING将配好料的一料原*kg、*倒入Glatt-VG300三相湿法造粒机内加盖，设置搅拌速度160rpm,切割速度2000rpm,预混5分钟，混合均匀。同法混合其余料次。Transfer the * (one sub-batch in granu

29、lation) to Glatt-VG300 granulator. Then, cover, set chopping speed at160rpm, cutting speed at 2000rpm, dry mix for 5 minutes. All the sub-batches are mixed by the same way.&4 制粒 GRANULATION将喷嘴装入锅内10cm，并且扇型面与锅壁垂直。用喷嘴以1 ±).2kg/min的加浆速度，将*kg (目标值*Kg )的浆液加到 Glatt-VG300三相湿法造粒机内，同时以搅拌速度160rpm，切割速

30、度2000rpm搅拌，最终搅拌力矩为*-*% (目标值*% )。当力矩到达* %时，停机，开盖，目测评价力矩达到*%时的颗粒状况，继续观察直到达到想要的目标为止The spray nozzle should be setted into 10 cm depth and have a vertical position with inner bowel surface.Spray *kg(target *Kg) granulation solution through nozzle at the speed of 1 0.2kg/min into Glatt-VG300 granulator,

31、while setchopping speed at 160rpm, cutting speed at 2000rpm. The granulation terminal is from *-*% (target at *%) loading.Visually evaluate the granulation at *% load reading, continue to visually evaluate until the target have been met .将每料制粒终点的制粒时间、加浆量、搅拌速度、切割速度、力矩记录表1。Record the granulation time,

32、 granulation solution quantity, chopping speed, and cutting speed in table 1.86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382 ( P)共35页第13页表1制粒工艺参数TABLE 1 GANULATION PARAMETERS项目Item批号 Batch#：可接受标准Specification1234567891011121314时间Time(mi n)/加浆量(kg)Solution qty.*-*kg (目标值target *K

33、g )搅拌速度(rpm)Choppingspeed160rpm切割速度(rpm)Cutting speed2000rpm力矩 Load(%)*-*% (目标值target *% )结论 Comments :&5湿颗粒整粒WET MILLI将制好的软材用 GSF-180湿颗粒整粒，开始时搅拌转速度为5rpm，后随制粒锅内的颗粒减少而逐渐提高搅拌转速到160rpm,直接通过*英寸方孔锥形筛。Pass granule through GSF-180 wet mill and* inch sieve. Start milling with the beginning speed at 5 rp

34、m, with thedecrease of material, speed up to 160rpm.&6 沸腾干燥 FLUID BED DRYING每料分别干燥。整粒后的湿颗粒放入沸腾容器内（物料腔），直接转入GHIBLI-100沸腾干燥机中按上升键，将物料腔与进风腔和出风腔密闭。设定间隔60秒；抖动时间2秒；进风温度*-* C （目标值:* C）；风机转速 3000rpm ;空气流量 1500 2500 m3/h （目标值：* m 3/h）;岀风温度* C。当岀风温度发生 2C或以上跳跃时，停止沸腾，拉岀物料腔，依照文件*在沸腾床中心位置用取样棒抽取5克样品过12目筛后，用快速水

35、分测定仪按模式,5方法1,设置105C测量干颗粒水分，目标值86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382 ( P)共35页第14页为1.5%-2.0%。若水分超过2.0%，继续干燥，设置间隔30秒；风机转速2500rpm；进风温度*-* C；空气流量1000 1800m3/h (目标值：*m 3/h);出风温度*-* C,取颗粒测定颗粒的水分，重复 干燥直到水分达到可接受标准，目标值为1.5%-2.0%。若水分超过2.0%，继续干燥，设置同上。Dry per sub-batch. Mill the gr

36、anule to the fluid-bed bowl (container), install to GHIBLI-100 fluid- bed dryer. Push “lift ”to tightly close the bowl with chamber. Set parameters as following: shake 2 seconds with the 60 seconds interval,inlet air temp. from *-*°C (target * °C ), blower 3000rpm, airflow 1500 2500m3/h (t

37、arget: *m 3/h), outlet air temp.from *-* C. When outlet air temp. leaps 2C or more, stop drying and pull out the bowl. Take 5g sample from centerwith sample thief refers to SOP-MD-099. Pass sample through 12 mesh and test moisture by mold style: 5, method:1, temperature:105 C . The moisture specific

38、ation is 1.5%-2.0%. Continue drying if moisture is out of specification. Set parameters as following : shake 2 seconds with the 30 seconds interval, inlet air temp. from 50-80 C (target 60 C ), blower 2500rpm , airflow 1000 1800m3/h (target *m 3/h), outlet air temp. from *-* C . sample the granulati

39、on and test the moisture. Continue cooling and repeat sample until the moisture is acceptable. The moisture specification is 1.5%-2.0%. Continue drying if moisture is out of specification with the parameters set as above mentioned.将每一料的干燥时间、进风风量、进风温度、物料温度、出风温度和水分测试结果汇总于表2中。Collect the drying time, a

40、ir flow, inlet air temp., material temp., outlet air temp. and moisture test data in TABLE 2.表2沸腾干燥性能TABLE 2 FLUID BED DRYING DATA料次Sub-batch#批号 Batch#:可接受标准Specification项目Item干燥时间Drying time(min)进风风量Airflow(m3/h)进风温度inlet airtemp. (C)物料温度Materialtemp. (C)出风温度Outlet airtemp. (C)水分Moisture(%)1进风风量2Ai

41、rflow :1500-23500m3/h;4目标值target:5*m 3/h67进风温度inlet86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共35页第15页8air9temp.:*-* °C ;10目标值Target11* c1213出风温度Outlet14airtemp.:*-* C ;水分Moisture :1.5%-2.0%可接受标准依据86（Specification refer to :）制粒批生产记录。manu facture record.检验人 Analyzer

42、: 日期 Date: 复核人 Checked by: 日期 Date： 结论 Comments：&7干颗粒整粒 DRY MILLING将容器转移到 YDF-120液压提升机下，与提升机的锥盖固定密封，启动提升机，进行翻转、提升等操作，将料桶就位，打开容器阀门，开启回转刀，经不锈钢圆形孔8目筛网整粒，设置转速频率 *-*hz（目标值*hz ）。每料整粒后的干颗粒分别存放在不同的料桶中。在放料过程中，按开始、中间、结束方法取约200克混样，检测水分，粒径分布，性状和异物，将检验结果填写表3。每一料次放料结束后，使用标准温度计分别测量第1, 7，14料次的物料温度，将结果也填入表3。Clos

43、e the bowl with YDF-120 hydraulic lift miller tightly. Switch on the power, overturn the bowl, open container valve,start impeller to pass material through 8 mesh. Set impeller speed from *-*hz （target *hz）. Store milled granuleaccording to sub-batch#. During the milling, take samples from the begin

44、ning time, middle time, and ending time to form a 200g combined sample. Test and record in TABLE 3. After milling, test the material temp. of the 1: 7th, and14thsub-batches and record in TABLET 3.86 (300mg)工艺验证方案86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382( P)共35页第16页0.3-0.7mm批号Batch#样品号Samp

45、le ID取样量Sample qty.检测项目Test item检测部门Tested by200g水分 Moisture、粒径分布 Sieve test、 性状 description> 异物检测 Foreign matter生产部中间控制MD In-process control物料温度 Material temp.生产部中间控制MD In-process control批号Batch#:参数Result料 Sub-batch1234567可接受标准Specification12 目 mesh*布st20 目 mesh*te80 目 mesh*底盘Pan*粒径分eSi ,总量Total

46、/性犬 Description*r< 0.3mm'k'k'ke查ttam*nigLT山总4入re异物检of>0.7mm'k'k'k水分 Moisturet、t t 、，t b 2*x. c 'k'k'k'物料温度Material temp. c料 Sub-batchy/可接受标准参数 Result891011121314Specification12 目 mesh*布s te20 目 mesh*cc口*ev粒径分80 曰 mesh 底盘Pan*ec总量 iotal/S性犬 Description'

47、;k'k'k查1 ig ett< 0.3mm表 3 干颗粒整粒TABLE 3 DRY MILLING DATA异ie aOFm*制药厂* Factory86（ 300mg）工艺验证方案86 （300mg） PROCESS VALIDATIONPROTOCOL文件编号File#V-0382（ P）共35页第17页>0.7mm'k'k'k水分 Moisture'k'k'k物料温度 Material temp. °C/可接受标准设定说明Specification refer to :依据86制粒批生产记录。manu

48、facture record.物料温度检查项目无可接受标准，结果仅作为数据积累。There is no specification for material temp., for it is the data accumulation,检验人 Analyzer: 日期 Date: 复核人 Checked by: 日期 Date:结论 Comments：&8 总混 MIXING将外加的*kg、*kg分4次放入盛放干颗粒的容器中，做完整批10料颗粒经安全筛网和磁力仪，全部进入混合料斗中，加盖，将料斗安放到HYD-2500自动提升料斗混合机上，按动上升键，使料斗固定，设定转速为8转/分钟，混

49、合10分钟出料，分装在 3个600L周转料车中，称量、颗粒进中间库复核验收。Totally add * and * into dry granule containers by 4 times. Pass 10 sub-batches through safety sieve and magnetic sieve into mixing tote. Cover, install into HYD-2500 mixer. Switch on power, securing the tote, and setting mixing speed at 8rpm. Mix for 10 minutes

50、. Discharge into 3 600L compression tote, weigh and transfer to in-process storage.混合程序结束后，由QA现场人员按示意图位置和取样方法在3个600L周转料车中取样，各取样点均平行取样3份（1份检验、1份复测、1份留样，样品编号分别以A、B、C英文字母区分），正确填写取样标签（名称、批号、取样人、取样时间和容器号等），送QC检验水分、异物、性状、含量、筛分试验和松密度。并将结果填写表4和表5。（为减小数据的差异性QC须在收到样品后的一小时内完成水分的检测。）QA site personal sample parallel 3 times from each compression tote at sample locations （1 for te