第六章 主要组织相容性系统

1、第六章 主要组织相容性系统移植物排斥反应，反映的是供者与受体组织不相容，但排斥反应的本质都是一种免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗诱导的。这种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（Major Histocompatiaility Complex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（Immine response gene,Ir gene）也存在于MHC内。不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠为H

2、-2系统，人们则为白细胞抗原系统（Human leukocyto antigen HLA）但它们的组成结构，分布和功能等却很相似小鼠由于具有繁殖快，易于饲养等特点成为进行MHC研究和最重要动物，迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。第一节 MHC基因结构一、小鼠H-2基因复合体（一）H-2复合体的结构1、H-2名称的由来P53（Histocompatibility-2System）2、H-2基因定位于17号染色体上，是一个狭窄的区段，是一组紧密连锁的基因群。3、组成由4个选传区域组成，即，K区、I区、S区和D区。着丝点 H2 17号chromosomeK I

3、A IE S D L区亚区 I 亚 区 D 亚 区（至少）A A E E座 座 座 有6个座绝对分子 （二）H-2复合体的功能根据MHC的功能把它的基因座分为三类：类：包括KDL座，编码的分子称为类分子，或叫类Ag类：为I座该基因也称为免疫应答基因，Irgene，编码的分子称为类分子，或叫类Ag，该分子也称为I区相关抗原（Imnre associaei Ag,Ia抗原）类：为S座编码的分子称为类分子，或叫类Ag二、人类HLA基因复合体（一）HLA复合体的结构定位在6号染色体的短臂上，该复合体具有数十个基因座，传统上按其产物的结构，表达方式，组织分布与功能可以这些基因座分为三类。着丝点 HLA复

4、合体 6号染色体DP DQ DR 补体基因 B C AD区30个基因座 36个基因座 31个基因座 （二）HLA复合体遗传特性HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特性。1、单信型遗传方式2、基因在同一染色体上的组合称为单信型（Haplotype）在体细胞两条染色体上的组合称为基因型（genolyne）那么表达的产物（或性状）为表型（phenotype）.由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，所以很少与同源染色体间发生交换。因此，在遗传过程中，HLA单信型作为一个完整的遗传单位由亲代遗传给子代。2、多态性现象Polymorphiem是指表型的多样性。HLA多态性是由二个原因所致。复等位

5、基因（multiple alleles）HLA复合体的每一基因座均存在许多的复等位基因，所以有众多的表型产生，在人群中HLA的基因型可达108之多。共显性（codominance）指一对等位基因同为显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，表现的多样化达到107数量级。除了卵双生者外，人群中HLA完全相同的可能性极少。3、连锁不平衡（linkage diseqmilibrium）周HLA复合体是紧密连锁的基因群，而且是单信型遗传，但在人群中，而是某些基因总是较经常地在一起出现，而另一些基因又较少地在一起出现，这种现象称为连锁不平衡。例如，在北欧的人中HLA-A1和HLA-B8轻率分别为那么

6、在一起出现的频率：但实际能测得的A1-B8单信型频率为0.088在HLA中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡，其产生机制还不清楚。第二节 MHC抗原一、类分子，由二条分离的多肽链组成，一条是由MHC编码的X链或称重链另一条为非MHC编码的链或称轻链。多态性残基位于该区，与抗原结合的部位（深槽内）的容纳8-10个的残基，与Ig的恒定区具有同源性，与TC的CD8分子的结合部位B2由15号染体编码。描写作用。可能与细胞内外信息传递有关。2、类分子，由二条（、）非共价键连接，二条基本结构相似，分别由不同MHC基因编码。多态性残基位于该区，裂隙中可容纳14个的残基，属Ig基因超家族，是与IH细胞C

7、D4分子结合的部位。与类分子链的相应区域结构相似。二、HLA抗原的组织分布各类HLA抗原的组织分布不同。类，广泛分布于体内各种有核细胞表面，免疫细胞类分子表达最多。其次为肝、肾、皮肤、肌肉等。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达分子。类，表达在某些免疫细胞表面、B、单/巨，树突C活化的T细胞内皮细胞和某些组织的上皮细胞也有类分子表达。类分子主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，如血、尿、唾、精、乳汗中。类，一般指八种补体成分，如C4、C2、B因子分布于血清。三、HLA抗原表达的调控在各种类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度可以受不同的因素调节。1、组织细胞的不同分化阶段HLA分子是免

8、疫细胞的分化抗原在细胞分化，成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。如HLA-DQ分子是人单核细胞的成熟标志。2、某些疾病状态（传染病，造血系统疾病，肿瘤等）均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患者类分子表达明显减少。3、生物活性物质某些细胞因子可调节HLA分子表达如三种IFN、TNF均可增强类抗原表达。另外，某些激素，神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达。HLA分子在免疫应答与免疫调节中是一类关键的分子故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。HLA分子的异常表达也参与某些疾病的发病机制。第三节 MHC分子的功能一、参与对抗原的处理MHC分子在多个环节参与

9、对抗原处理1、外源性抗原处理：外源Ag经APC降解成免疫原性多肽后，须与MHC-类分子结合成稳定的复合物，从而保证多肽不被进一步解成AA。2、内源性抗原的处理内源性抗原须在靶细胞为病毒感染的C胞浆内与一种蛋白酶体（Proteasomc）结合才能进一步分解为免疫原性多肽片段，然后再经转运到内化网院内再与新合成的MHC类分子结合。现已证明，蛋白酶体机关基因及肽链转运基因均位于MHC-类基因区内。二、约束免疫细胞间的相互作用在免疫细胞间相互作用中，在识别细胞表面抗原决定簇的同时，还经识别细胞上的MHC分子。如M-TH、TH-B、TH-TC、以及TC-淋巴细胞间的相互作用。也就是说，这它们之间的相互作

10、用受MHC约束。这一现象称为MHC限制性（MHCrestriction），即具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。如：M-TH、相互作用受MHC-类抗原约束，TH细胞在识别Ag同时必须识别M的MHC类分子11功能区。TH细胞的CD4分子识别M的MHC类分子22功能区。这样才能启动免疫应答，所以抗原呈递细胞必经是MHC分子阳性细胞。而且细胞表面类分子密度与其抗原呈递能力呈正相关。2、TC-靶细胞（病毒感染的）相互作用受MHC-类抗原约束。TC细胞在识别病毒抗原的同时，必须识别靶细胞表面的类分子的1和2功能区。同时，TC细胞的CD8分子识别类分子3功能区。三、参与对免疫应答的遗传控制机体

11、对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱，是受遗传控制的。控制免疫应答的基因称为Ir基因定位于HLA-类基因区内。由于MHC-类分子的多肽结合部位构型各异（由多态残基决定）。所以与不同抗原肽结合并刺激TH的能力也不同。由此实现Ir基因对免疫应答的遗传控制，即具有不同MHC-类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力各异。四、参与T细胞分化过程早期T细胞在胸腺中发育为成熟T细胞过程中，伴随着一系列表面标志的变化。MHC分子对T细胞的分化发育起着重要作用。早期T细胞必须与表达MHC-或类抗原的胸腺上皮细胞按能才能分别分化成CD8+或CD4+T细胞。五、诱导自身或同种淋巴细胞反应MHC分子可作为自身或同种反应的刺激分子从而诱导免疫应答或参与免疫调节。1、参与免疫调节非T细胞（B、M等）在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，此即自身混合淋巴细胞反应（Autologous Mixed lymphocyte Reaction,AMLR）在AMLA中非T细胞表面的刺激决定簇是HLA-D分子，自身反应T细胞增殖后可表达HLA-DR抗原后者又作为刺激分子激活某些T细胞，此即为T-TAMLR。这是体内免疫细胞间的一种调节机制。有助于维持免疫自稳，故MHC-类分子通过诱发AMLR而参与免疫调