固定剂量的伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂治疗高血压的研究进展

1、固定剂量的伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂治疗高血压的研究进展            【关键词】  高血压     随着人们生活水平的提高，高血压的患病率也在逐年增加，高血压及其相关并发症如中风、心衰和终末期肾病是医生关注的焦点。虽然最近20年在高血压的预防、评价和治疗方面均取得了极大的进展，但是大多数高血压病人的血压并没有得到充分有效的控制。正如美国第三次全国健康和营养状况调查的报道，在美国约1/4的成年高血压患者不能控制在140

2、/90mmHg以下 1，而且大多数患者不能长期坚持服用降压药，因而也就不能降低致残和死亡发生的危险性。产生这个令人担忧的统计结果的两个原因是医生通常没有对高血压进行足够积极的治疗，再有就是相当多的病人由于药物副作用，治疗费用以及治疗依从性等等原因而停止降压治疗。目前具有不同药理学机制的降压药物正用于高血压的临床治疗，包括利尿剂、阻滞剂、阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。血管紧张素受体拮抗剂是最新一类降压药的代表，它们不但具有其他降压药物的优点，而且治疗的耐受性更佳，尤其是踝部水肿和咳嗽的发生较少 25 。伊贝沙坦是一种非肽类化合物，是一种非竞

3、争性特异性的血管紧张素受体拮抗剂（AT1亚型）。血管紧张素是肾素-血管紧张素系统（RAS）的一个重要组成部分，参与高血压的病理生理过程和体内钠盐平衡过程。伊贝沙坦不需要经过代谢激活过程而直接发挥活性作用。伊贝沙坦通过选择性的拮抗血管平滑肌细胞和肾上腺皮质中的血管紧张素受体（AT1亚型）来阻断血管紧张素的血管收缩作用和醛固酮分泌作用。它对AT1受体无激活作用，对AT1受体的亲和力远大于对AT2受体的亲和力（8500倍）。伊贝沙坦不抑制肾素-血管紧张素系统的酶（如肾素-血管紧张素转换酶ACE），也不影响其他的激素受体或参与血压调节和钠离子平衡的离子通道。伊贝沙坦对血清甘油三酯、胆固醇和血糖浓度无明

4、显影响，对血清尿酸和尿尿酸排泄无影响。大部分高血压病人的治疗是从单用一个抗高血压药开始的，但只有大约1/2病人的血压能通过单药治疗得到控制。这样，很多患者需要应用联合治疗，通常附加的第二个药来源于不同的药理学种类。尽管单独使用伊贝沙坦治疗高血压有一定的临床疗效，仍有约70%的高血压病人需要同时使用两种或者两种以上的药物进行联合治疗，以达到目标血压 6 。氢氯噻嗪是一个苯并噻二嗪类的排钠利尿剂和抗高血压药。噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪的抗高血压作用机制还不完全清楚。噻嗪类药影响肾小管对电解质的重吸收，增加钠和氯的排泄以保持平衡。尿钠的排泄导致了钾和碳酸氢盐的第二次丢失。氢氯噻嗪增加了血浆肾素的活性，

5、增加了醛固酮的分泌，降低了血钾浓度。同时服用血管紧张素受体拮抗剂将逆转与噻嗪类利尿剂有关的钾丢失。高血压病人使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗较单独使用伊贝沙坦更为有利:包括血压控制更为有效，由于每种药物的用量较少使药物不良反应的发生率减少以及治疗方法更为简便，使病人得以坚持治疗。本文的目的在于回顾血管紧张素受体拮抗剂伊贝沙坦的临床药理学，对伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗的机制进行阐述，并对有关伊贝沙坦和氢氯噻嗪降压安全性和有效性的临床试验进行总结。1 伊贝沙坦治疗高血压的药理学基础血管紧张素（A）是高血压治疗的一个重要药理学目标。血管紧张素通过调节血管张力和维持内环境，保

6、持肾脏水钠平衡以及激活交感神经系统在调节动脉压中发挥着关键的作用 7，8 。尽管血管紧张素在高血压形成中的确切病理生理机制十分复杂并有待继续探讨，但众所周知，轻微的血管紧张素水平的升高就可以使血压升高 9 。A在心血管疾病方面的病理生理作用被一些大规模的多中心临床试验所证实，这些临床试验显示，ACE抑制剂能够有效降低高血压患者的血压，并减缓症状的发生，降低病人的总体死亡率，症状性心衰和缺血后左心衰竭患者的心血管死亡率 10，11，12，13 。然而，值得注意的是，通过ACE抑制剂抑制血管紧张素的形成并不完全 14 。例如，经过9个月的治疗后，一些患者可能脱离治疗，血浆血管紧张素的水平将恢复基线

7、水平 15 。循环中高浓度的血管紧张素的产生可能压倒ACE抑制剂的作用，导致血管紧张素的持续产生 14。ACE抑制剂的临床治疗效果并不理想，使用过程中常出现咳嗽以及较少见的血管性水肿。人们推测，这些作用的产生是由于药物的非特异性作用引起，例如抑制具有生物活性的激肽（如缓激肽）的降解等 14 。血管紧张素受体拮抗剂伊贝沙坦的治疗作用主要在于选择性阻断A和分布于血管平滑肌，肾上腺球状带以及肾脏的出入球小动脉等靶器官A受体间的作用 16 。与ACE抑制剂相比，血管紧张素受体拮抗剂阻断各种来源的血管紧张素作用的同时并不改变其他内源性肽类包括激肽类的代谢途径 14 。血管紧张素是肾素-血管紧张素系统级联

8、反应中主要的效应激素。它和靶器官中至少两种受体发生作用 18 。最重要的血管紧张素受体亚型为AT 1 和AT 2 亚型，它们是典型的多肽类受体，有7个跨膜功能区 9 。血管紧张素的大部分生理功能如血管收缩、刺激醛固酮分泌、维持水钠平衡等均由AT 1 亚型受体介导 16 。最早出现的血管紧张素受体拮抗剂是一些肽类物质，如saralasin和1-sarcosine-8-异亮氨酸血管紧张素 19 。这些都是强效的血管紧张素受体拮抗剂，但不适用于临床，因为它们对受体具有部分激动作用，并且半衰期短，需要静脉注射 20 。这些早期的观察结果促使药物学家合成一系列非肽类的血管紧张素受体拮抗剂。这些药物以咪唑

9、或者5-乙酸咪唑为基本结构21，22 。Timmermans等 23，24 人发明了氯沙坦，这是第一个口服非肽类的强效选择性AT 1 受体拮抗剂 23 。氯沙坦的发明促使药物学家合成一系列以氯沙坦或其中间代谢产物作为分子模型的一系列非肽类血管紧张素受体拮抗剂 25，26 。这些药物包括irbesartan（伊贝沙坦）和缬沙坦等。伊贝沙坦通过阻断AT 1 受体而阻断所有血管紧张素的已知作用。伊贝沙坦对AT 1 受体具有高度选择性（对AT 1 亚型受体的选择性高于AT 2 亚型8500倍），对血管紧张素受体具有高度选择性（对其他受体没有选择性，如肾上腺素受体或者5-羟色胺受体） 27 。2 伊贝沙

10、坦和氢氯噻嗪的固定剂量联合治疗高血压的机制 一些临床试验的结果表明，在高血压病人中单独使用伊贝沙坦降低血压能产生和利尿剂、阻滞剂、ACE抑制剂以及钙拮抗剂相似的降压作用。然而，尽管单独使用这些药物能有效降低血压，仍有约70%的患者需要通过联用两种以上的药物来增加降压效果 6 。根据国家高血压预防、检测、评价和治疗委员会的第六次报告（JNC），“联用两种或两种以上不同类型的药物能够加强降压效果，从而将剂量相关的可能的不良反应降至最少，极小剂量的利尿剂能够加强其他药物的作用而不产生代谢副作用”。1999年世界卫生组织和国际高血压联盟提出的治疗指南在提倡联合降压治疗的优点方面和JNC的观点

11、相同，它指出最好加用小剂量的第二种药物而不是增加原来药物的剂量 28，29 。联合治疗使两种药物均能在小剂量范围内使用，而且发生副作用的可能性较小。因此，小剂量的固定剂量制剂治疗可能具有积极作用 28 。联合治疗高血压时疗效增加的现象在最近的高血压最佳治疗（HOT）研究中表现的尤为突出。该项研究结果提示，医生应当将病人的舒张压降至8085mmHg，将患有高血压的糖尿病病人的血压降至80mmHg以下 6 。固定剂量制剂治疗（如伊贝沙坦和氢氯噻嗪）的潜在优势是多方面的。首先，伊贝沙坦和氢氯噻嗪有互补的药理作用机制，联合使用时能产生相加的药理作用。正如WHO和ISH治疗指南中指出的，最有效的药物联合治疗是使用不同种类的药物，以便产生相加的降压作用，同时将限制血压降低的代偿机制降至最低程度 28 。其次，在联合治疗中，小剂量的氢氯噻嗪在达到充分降压效果的同时能将影响药物耐受性的副作用减低。最后，每天1片的简单用药方法能够提高顺应性促使病人坚持治疗。建议轻中度高血压患者接受伊贝沙坦每天150mg的初始治疗。如果在812周的治疗后需要进一步降低血压，可以使用伊贝沙坦150mg加氢氯噻嗪12.5mg。在和氢氯噻嗪联用时，伊贝沙坦能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统