哮喘小儿皮下免疫治疗病因分析

1、哮喘小儿皮下免疫治疗病因分析     本文作者：黄娅娜 黄英 代继宏 杨方方 单位：重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心特异性免疫治疗，又称脱敏治疗，是确定引发过敏反应的过敏原后，将其制成过敏原提取液并配制成各种不同浓度的制剂，经反复皮下注射或舌下含服，剂量由小到大，浓度由低到高，使病人对此类过敏原的耐受性增强，当再次接触此类过敏原时，不再产生或减轻过敏症状1。世界卫生组织及目前国内哮喘治疗的指导性文件均推荐应用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎等I型变态反应性疾病的治疗2-3。然而，由于特异性免疫治疗尤其是皮下特异性免疫治疗(subcutaneousspecific

2、immunotherapy，SCIT)具有疗程长、治疗过程较繁琐、起效较慢等特点，临床治疗的依从性不太高。全面深入分析SCIT依从性的影响因素已成为临床亟待解决的问题。本研究对127例哮喘儿童中止SCIT的原因进行分析，探讨影响哮喘患儿SCIT依从性的因素，以期为提高SCIT依从性提供依据。1资料与方法11研究对象(1)符合SCIT入选标准，即:已确诊为儿童支气管哮喘，诊断符合中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的儿童支气管哮喘诊断与防治常规3的诊断标准，伴或不伴有过敏性鼻炎;标准化屋尘螨皮肤点刺试验(3+)或(4+)，伴或不伴有其他变应原皮肤点刺试验阳性;血清IgE值升高;无特异性免疫治疗禁忌症

3、，家长签署知情同意书。(2)未完成SCIT的3年治疗疗程。12皮下特异性免疫治疗SCIT采用世界卫生组织推荐的标准化变应原提取液(丹麦ALK-ABELLO公司生产的标准化屋尘螨过敏原制剂)。SCIT分为起始治疗和维持治疗2个阶段，共3年完成。第一年初期121针为起始阶段，第一年后期2027针为早期维持阶段，第二年期间2833针为中期维持阶段，第三年期间3440针为后期维持阶段。具体实施方案见本课题组前期发表的论文4。13资料收集通过哮喘中心特异性免疫治疗管理系统，收集患儿的性别、年龄、注射针数等资料。14随访电话随访患儿及其家长，随访内容:(1)中止SCIT的主要原因;(2)治疗过程中有无不良

4、反应，为何种不良反应;(3)中止治疗的时期;(4)中止SCIT后治疗哮喘的措施;(5)目前哮喘控制情况。15统计学分析采用SPSS180软件进行统计分析，数据以率表示，组间比较采用卡方检验，P005为差异有统计学意义。2结果21一般情况2005年6月至2010年10月间在我院哮喘中心诊断儿童哮喘，符合SCIT入选标准并接受SCIT的哮喘患儿共616例。616例中有322例(523%)先后中止SCIT，未完成3年疗程。电话随访该322例哮喘患儿，配合完成者有127例(394%)，男88例，女39例，年龄50173岁，平均年龄78岁。22中止SCIT原因中止SCIT的原因以患儿家长认为效果差(41

5、7%，53/127)占首位，其次为自觉症状缓解(228%，29/127)、价格贵(94%，12/127)、过程繁琐(79%，10/127)、不良反应(79%，10/127)、路程远(71%，9/127)、没时间治疗(31%，4/127)等客观条件限制。23中止SCIT时期与中止原因的相互关系127例随访患儿中，69例(543%)在第一年内中止治疗，其中起始阶段和早期维持阶段所占百分比相近。28例(221%)在第二年内中止治疗，30例(236%)在第三年内中止治疗。因效果差、客观条件限制等原因中止治疗主要是在第一年内;因自觉缓解中止治疗主要是在第三年内。见图1。24不良反应与中止原因的相互关系1

6、27例随访患儿中，19例(150%)出现不良反应，其中10例(79%)因不良反应中止治疗。相关不良反应依次为诱发或加重鼻炎、诱发咳嗽和引起全身过敏反应。见表1。25中止SCIT后的治疗与现状127例患儿中，现有85例(669%)哮喘已达控制水平，42例(331%)未达控制水平。其中规律吸入糖皮质激素(ICS)组哮喘控制水平优于不规律ICS组(2=1194，P=0001)，规律ICS组与无ICS组比较，哮喘控制水平差异无统计学意义(P005)，见表2。3讨论临床循证资料已证实，SCIT可显著改善哮喘和鼻炎患儿的症状，保证肺通气功能稳定在或接近正常水平5。最新meta分析也证实SCIT有助于恢复机

7、体的正常免疫过程，是一种安全有效的治疗方法6-9。然而，随着SCIT的广泛应用，其依从性已成为影响治疗的重要因素。本研究显示，中止SCIT的首要原因是家长认为疗效差(417%)。近年也有类似研究报道，患儿家长对SCIT疗效的怀疑为影响SCIT依从性的重要因素8，10。导致患儿家长认为SCIT疗效差大致有以下三方面的原因:首先，SCIT是针对变态反应机制的治疗方法，起效较慢，由于家长急于看到效果，过早地下了效果差的结论，从而中止了SCIT，这与SCIT治疗的第一年内中止例数最多相符;其次，据报道，完成SCIT3年疗程的哮喘患儿只有80%左右能达到控制水平，另外20%不能很好地控制哮喘发作，可能与

8、其他诱因及遗传有关11;最后，大多数患儿家长通过单一症状来评价疗效，然而，由于患儿家长缺乏相关专业知识，哮喘患儿情智发育尚未完全成熟，临床表现容易受情绪、家长行为态度等因素影响，准确性较差。GINA指南和哮喘防治指南均提倡采用复合指标评估哮喘疗效，包括日间、夜间症状，活动是否受限，每周需要使用缓解药物的次数，肺功能，有无哮喘急性加重等3，12。因此，指导患儿家长采用上述复合指标评估患儿病情，鼓励使用峰速仪、哮喘控制测试(Asth-maControlTest，ACT)评分等客观方法进行病情评估，定期随访肺功能和行过敏原检查，能更客观准确地评估患儿病情变化，对提高SCIT的依从性有重要意义。SCI

9、T治疗过程中，不良反应是患儿家长及医务工作者关注的重要内容13，然而，不良反应的发生是否会影响SCIT的依从性及不良反应的表现形式与SCIT依从性的关系如何，目前相关报道极少。本研究的127例患儿中，79%因不良反应中止SCIT，相关不良反应包括注射局部红肿、感染，诱发或加重鼻炎，诱发咳嗽及全身过敏反应。由此可见，不良反应的发生，尤其是全身不良反应，对患儿SCIT的依从性有一定影响，因此，对接受SCIT的哮喘患儿加强不良反应的防治十分重要，可在一定程度上提高SCIT的依从性。SCIT疗程需35年11，14，治疗时间长，治疗过程较繁琐，本调查中，有276%的患儿因价格贵、过程繁琐、路程远及没时间

10、治疗等客观因素中止治疗，这部分患儿难以通过宣教、指导或管理等措施提高依从性。然而，如果在患儿接受SCIT前，对其详细介绍SCIT的治疗过程、治疗特点、治疗费用及坚持3年疗程的重要性，让其认真考虑，避免草率决定，对保护医疗资源及节约医疗费用有重要意义。SCIT是针对变态反应机制的治疗方式，起效较慢，疗程较长，目前世界卫生组织推荐的特异性免疫治疗的疗程35年11，14，但最佳持续治疗时间仍存在争议。本研究中543%在第一年内中止治疗，且第一年里因效果差中止例数最多。可见，在接受SCIT的第一年里加强对患儿及其家长的宣教、指导和管理，让其知晓SCIT起效较慢的特点，鼓励其坚持治疗，有助于更好地提高S

11、CIT的依从性。目前，该127例患儿中，85例(669%)哮喘患儿已达控制水平，中止SCIT后规律ICS与不规律ICS对哮喘的控制有着显著差异，说明即使中止了SCIT，哮喘患儿对ICS的依从性是影响预后的重要因素。因此，即使患儿中止了SCIT，医务工作者需要更加认真负责的指导患者及其家长，促其规范用药，定本文作者：张慧芳 潘家华 李倩 周浩泉 倪陈 单位：安徽医科大学附属省立医院儿科慢性咳嗽是儿科常见的就诊原因，其病因复杂多样，且各年龄组患儿病因不一样，诊断较困难1-2。一个针对711岁儿童的多中心研究表明，9%的儿童有慢性咳嗽的症状3。长期咳嗽会影响儿童的生长发育，严重影响生活质量。因此对慢

12、性咳嗽病因的明确诊断以及治疗至关重要。现将我院门诊132例慢性咳嗽患儿的病因及临床特点进行描述性总结，报告如下。1资料与方法11研究对象收集自2010年8月至2011年9月在我院儿科门诊就诊的慢性咳嗽患儿共132例，其中男73例，女59例。年龄为014岁，其中1岁7例，1岁46例，3岁50例，614岁29例。所有入选的患儿咳嗽时间均4周。12方法详细询问病史，包括咳嗽的诱因、特征、伴随症状、过敏史、居住环境及异物吸入史等。全面体格检查，注意精神状况、营养发育，对鼻咽部、胸廓外形及心肺腹部仔细检查。行血常规、肺炎支原体、肺功能检测，选择性进行胸片或肺部CT检查、过敏原测试、PPD试验以及纤维支气

13、管镜等检查。各种病因具体诊断标准参见儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)(以下简称指南)4。13统计学分析采用SPSS160软件进行统计学分析，各组间百分比或率的比较采用卡方检验，P005为差异有统计学意义。2结果21慢性咳嗽病因分布咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽最常见的病因(56例次)，其次为上气道咳嗽综合征(50例次)、感染/感染后咳嗽(25例次)、变应性咳嗽(9例次)、胃食管反流性咳嗽(6例次)，支气管异物(2例次)，肺含铁血黄素沉积症(1例次)。22不同年龄、性别、病程患儿病因分布在婴儿组中(1岁)，慢性咳嗽的主要病因是感染/感染后咳嗽，所占比例为50%，其次为胃食管反流性咳嗽(25%)。在幼

14、儿组中(1岁)，主要病因依次为咳嗽变异性哮喘(31%)、感染/感染后咳嗽(29%)、上气道咳嗽综合征(27%)。在学龄前儿童(3岁)中，主要病因为咳嗽变异性哮喘(45%)、上气道咳嗽综合征(39%)。在学龄期儿童(614岁)中，主要病因也为咳嗽变异性哮喘和上气道咳嗽综合征，所占比例分别为42%和39%。见表1。在4个年龄组中，咳嗽变异性哮喘分布差异无统计学意义(2=3912，P=0271);上气道咳嗽综合征的比例有随着年龄的增长而增大的趋势，但差异无统计学意义(2=5287，P=0152);变应性咳嗽及胃食管反流性咳嗽的分布差异均无统计学意义(P005);感染/感染后咳嗽分布差异有统计学意义(

15、2=18685，P=0001)，其中1岁的婴儿组感染/感染后咳嗽的比例高于其他3个年龄组，差异均有统计学意义(P005)。男女患儿主要病因依次都是咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、感染/感染后咳嗽(表1)。男女患儿各病因构成比差异均无统计学意义(P005)。患儿慢性咳嗽的病程大多集中在4周至2个月，其次为3个月以上(表1)。各病因病程分布差异无统计学意义(P005)。23过敏史、外界环境、家族史在慢性咳嗽患儿病因中分布情况咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征及变应性咳嗽患儿均有较高比例的个人过敏史，不良外界环境接触史及家族过敏/哮喘史，其中不良外界环境接触史的比例均超过50%，个人过敏史达到或接近

16、50%，变应性咳嗽患儿家族过敏/哮喘史比例达到78%，见表2。3讨论本次调查结果表明，感染/感染后咳嗽是导致婴儿慢性咳嗽的首要病因，与指南相符4，其次是胃食管反流性咳嗽，其他病因少见，可能与本研究病例数较少有关。幼儿慢性咳嗽的病因依次是咳嗽变异性哮喘、感染/感染后咳嗽、上气道咳嗽综合征、变应性咳嗽、胃食管反流性咳嗽，前三者所占比例接近，为主要病因，与指南中提及的该年龄段慢性咳嗽的主要病因相符4。在3岁以上的患儿中，咳嗽变异性哮喘和上气道咳嗽综合征具有更高的比例，感染/感染后咳嗽、变应性咳嗽和胃食管反流性咳嗽较少见，与指南基本相符4。可见年龄越小，感染/感染后咳嗽所占比例越高，年龄越大，咳嗽变异

17、性哮喘比例越高，与Chung等5研究一致。咳嗽变异性哮喘是由于气道炎症长期存在，气道上皮表面受损，使迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，对各种刺激敏感性增高而产生咳嗽6。其主要特点为以咳嗽为唯一或主要表现，不伴喘息，常在夜间和/或清晨发作或加重，长期抗生素治疗无效，抗喘药诊断性治疗有效，支气管激发试验阳性，有个人或家族过敏史等7。本次调查中咳嗽变异性哮喘为慢性咳嗽的首位病因，虽然在本次调查中各年龄组咳嗽变异性哮喘的分布差异无统计学意义，但从表1可以看出1岁以上慢性咳嗽患儿咳嗽变异性哮喘比例均高于1岁组，其中学龄前儿童组(3岁)更多见(45%)，提示咳嗽变异性哮喘在1岁以上慢性咳嗽患儿中更常见。本

18、次结果显示，咳嗽变异性哮喘患儿中，将近一半的患儿有个人过敏史，绝大部分有接触不良外界环境史，其中湿疹是个人过敏史的主要表现，被动吸烟和花草宠物是最常见的外界不良环境，这与外国文献报道的咳嗽变异性哮喘会出现过敏现象相符8。这提示在遇到此类慢性咳嗽患儿，尤其是学龄前和学龄期儿童，接近学龄前期的幼儿也应加强注意，若还伴有家族过敏史应注意到咳嗽变异性哮喘的可能，应选择相关检查明确诊断。上气道咳嗽综合征是由上呼吸道炎症疾病产生的脓性分泌物通过鼻后孔向咽部倒流引起的咳嗽，其主要特点为咳嗽以清晨或体位改变时为甚，常伴有鼻塞、流涕、咽干并有异物感、反复清咽、有咽后壁黏液附着感，鼻窦开口处可有黄白色分泌物流出，

19、咽后壁滤泡增生明显等4，9。本次调查中上气道咳嗽综合征是慢性咳嗽的第二个主要病因，其比例有随着年龄的增长而增大的趋势，但可能由于样本量小等原因，各年龄组间差异无统计学意义，这与我国文献报道的上气道咳嗽综合征是年长儿慢性咳嗽的常见病因相符10。本研究上气道咳嗽综合征患儿中，50%的患儿有个人过敏史，大部分患儿有不良外界环境接触史。与咳嗽变异性哮喘一样，湿疹是个人过敏史的主要表现，被动吸烟和花草宠物是最常见的外界不良环境。这提示有个人和/或家族过敏史或经常接触外界不良环境的慢性咳嗽患儿就诊时，除了要注意咳嗽变异性哮喘的可能性，还要注意询问和检查鼻咽部症状，必要时可请耳鼻喉科会诊，避免漏诊上气道咳嗽

20、综合征。感染/感染后咳嗽是各种病原微生物(如呼吸道病毒、结核杆菌、肺炎支原体等)感染导致气道上皮的完整性受到破坏和/或纤毛柱状上皮细胞的鳞状化生和/或持续气道炎症伴有暂时的气道高反应性而发生的咳嗽，有学者将其发生归为以下3个因素:炎症因素、上皮损伤以及神经受体失衡机制4，11。本次调查中共有感染后咳嗽患儿25例次，其中1岁的婴儿组感染/感染后咳嗽的比例高于其他3个年龄组，差异均有统计学意义，提示婴儿组更容易患感染/感染后咳嗽，这主要与婴儿呼吸系统生理解剖特点及免疫功能低下相关12。且在婴儿组中该病因所占比例最高(50%)，提示感染/感染后咳嗽是小婴儿慢性咳嗽最主要的病因。虽然病程分布差异性不大，但在25例次患儿中有17例次病程为4周至2个月，占68%，提示病程在4周至2个月内慢性咳嗽的婴幼儿，首先应考虑感染/感染后咳嗽。变应性咳嗽主要指对支气管舒张剂治疗效果不佳，但抗过敏药物及糖皮质激素治疗有效13，而又不能诊断为咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征等，目前对其的定义尚不明确。其主要特点是以干咳为主，多因接触某些刺激如冷空气、花粉、被动吸烟等而诱发，常有过敏物质接触史，过敏原皮试阳性多见，肺通气功能正常，而与咳嗽变异性哮喘的主要区别是呼吸道高反应性检测阴性4，其慢性咳嗽的表现是因为咳嗽受体的敏感性增强，与支