儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展

1、儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展         【关键词】  儿童 急性淋巴细胞 白血病儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）目前主要的治疗手段仍为化疗，近十年来随着临床经验积累与化疗方案的不断改进，临床治疗效果显着提高，一些国际和国内先进治疗中心报道长期无事件生存率（EFS）已达75%80%12。诱导缓解治疗作为ALL化疗的第一步，尽可能最大限度杀灭白血病细胞，力争在短期内使患儿达到完全缓解，是整个化疗阶段中最重要、最关键的一步。研究显示，诱导缓解的速度是决定患者生存期长短的主要因素，缓解速度

2、越快，残留肿瘤细胞越少，长期无病生存机会越大。一组774例儿童ALL 的研究发现，23例诱导治疗后未缓解，再次诱导后有21例完全缓解，但5年无病生存率仅为16%，而1个月内达完全缓解者，其5年无病生存率为82%，也说明诱导治疗是否完全缓解是决定长期存活的重要因素3。近年，随着儿童ALL临床危险度分型与个体化治疗的开展，人们更注重患儿的近远期化疗毒副作用及生活质量，治疗理念开始从追求生存向追求治愈后的生存质量转变，诱导缓解治疗方案组成与治疗强度的选择成为临床关注的问题。1  诱导缓解治疗方案的演变   诱导缓解治疗的目的是达到骨髓细胞形态学的“正常”，即完全缓解（C

3、R）。此时，骨髓幼稚细胞5%，恢复正常造血及全身正常功能状态，这是治愈ALL的前提。回顾儿童ALL治疗的历史，诱导缓解治疗大致经历了以下几个阶段1.1  单药治疗期   在上世纪50年代初开始白血病的化疗，最初对ALL的诱导治疗多以单药或单药序贯为主，如长春新碱（VCR）、泼尼松（Pred）、6巯基嘌呤（6MP）、左旋门冬酰胺酶（LAsp）、柔红霉素（DNR）等，虽然有的病例也能取得缓解，但CR率不高，一般在40%以下，且易复发，5年EFS几乎为零。1.2  VP治疗期   70年代后期，采用了联合化疗，如VP联合化疗，CR率明显提高

4、，可达70%95%。由于化疗强度仍不够，尽管绝大多数达完全缓解，但持续时间短，多数很快即复发，5年EFS率多在20%以下。1.3  强烈治疗期   一些早期临床研究表明，诱导强化化疗与长期生存相关。因此，80年代起强调强烈诱导缓解治疗。化疗方案在VP的基础上加用了其它化疗药物，如DNR、LAsp、环磷酰胺（CY）、阿糖胞苷（AraC），甚至去甲氧柔红霉素（IDA）等，组成四联如VDLP、COAP、VLP+IDA等，使CR达95%以上，长期生存率也有了明显提高，5年EFS率达70%80%。但同时由于强化疗造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害，增加了化疗

5、并发症的发生和相关死亡率，一定程度上降低了总生存率，并影响患者生存质量。1.4  危险度分层指导下联合化疗期   90年代末，伴随着小儿ALL形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型进展及对ALL危险因素认识的深入，儿童ALL总体化疗效果取得明显改善，其治疗目标不但使患儿获得缓解和长期生存，而且还要使他们能高质量地生活。在以MICM 分型结合患儿治疗反应与微小残留病（MRD）检测确定ALL危险度的前提下，按分型选择合理的化疗药物配伍，采取合适的化疗强度，既要防止化疗不足所致的复发，又要避免化疗过度引发的毒副作用，是现代儿童ALL诱导缓解治疗方案设计的

6、理念。         2  诱导缓解治疗药物进展2.1  LAsp   上世纪70年代开始应用于临床，由于对白血病细胞作用的特异性，已逐步成为治疗儿童ALL中最有效、不可替代的药物。目前主要有两类产品，分别来自大肠杆菌（E.Coli）与菊欧文菌（Erwinase）。药理研究显示大肠杆菌LAsp抗肿瘤作用较强，故推荐大肠杆菌LAsp为一线药物，只在出现严重过敏时才改用菊欧文菌LAsp剂型。一般在诱导缓解方案中LAsp 5 0006 000 u/m2,23次/周，共68次。到8

7、0年代，出现聚乙烯二醇化学修饰LASP，开发出新药培门冬酰胺酶（PEGAsp），1994年被美国FDA批准用于临床。近来美国COG方案将它列为一线药物，其半衰期较长，只需2周1次，可达到满意疗效，亦可减少抗Asp抗体产生，但抗ALL功效是否比常用大肠杆菌LAsp优越，目前尚未有对照研究，其缺点是价格昂贵9。   由于LAsp为异体蛋白制剂及其独特的作用机制，使用过程中常可致多种副反应，部分具有致死性。其副反应主要包括以下几方面：LAsp本身为异体蛋白制剂，介导变态反应主要包括过敏性休克、荨麻疹等过敏反应和由于抗体产生而导致的LAsp活性降低。具有阻碍蛋白合成的作用，故影响蛋

8、白合成丰富的肝脏、胰腺等器官功能，出现低蛋白（白蛋白、纤维蛋白原等）血症、胰腺炎、凝血系统异常（血栓或出血）、肝功能障碍、高脂血征和糖耐量异常等。抑制凝血与抗凝系统中多种因子的合成，如凝血因子、或纤维蛋白原、AT、蛋白S的合成，出现凝血障碍，表现为出血倾向或高凝血栓形成，尤其中央静脉插管、使用泼尼松和蒽环类药物可增加血栓发生的可能10。积极预防LAsp副作用尤为关键，一般应用LAsp的3天前开始改为低脂、低蛋白饮食，直至停药后1周。用药过程中应密切监测血象、肝功能、凝血机制、血和尿淀粉酶、血糖和尿糖等，尽早发现异常，及时处理。2.1  蒽环类药物   DNR可使儿

9、童左心肌顺应性降低，左室壁变薄，收缩期末室壁张力增高。急性或亚急性心脏毒性可发生在单次DNR治疗后或一个疗程结束后。多表现为心电图的异常，如非特异性STT改变、QT间期延长、短暂的心律失常等，极少数可有心肌炎、心包炎综合征、急性左心衰等严重表现。大量的临床研究表明，DNR引起的心脏毒性与其累积剂量有关，但个体对DNR的敏感性不同，故引起心脏毒性的剂量也存在着很大差异。研究发现，出现心脏毒性的累积剂量界限为300 mg/m2，多变量分析显示，累积剂量是惟一导致心脏毒性的独立危险因素。通常DNR总的药物累积剂量宜280 mg/m2。   预防DNR导致心脏毒性的最常见措施，是在

10、保证化疗效果的前提下，尽可能减少DNR的累积剂量和给药次数。如前所述，对于SRALL诱导治疗可不需DNR或降低剂量。目前新型DNR如脂质体柔红霉素（Liposomal daunorubicin，LD）已研制成功并应用于临床11，LD通过改变药物动力学特性，减少了在心肌的药物分布，LD累积剂量达600900 mg/m2时才出现心脏毒性。临床研究证实，LD较传统的DNR能显着降低心脏毒性的发生率，而疗效无差异，这对非SR尤其HRALL儿童有益。惟价格昂贵，尚难推广应用。【参考文献】  1 Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Riskadju

11、sted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALLBFM 95 J. Blood, 2008, 111(9): 44774489.2 Stanulla M, Schrappe M. Treatment of childhood acute lymphoblasti

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