树突状细胞与脑胶质瘤免疫治疗的研究进展

1、树突状细胞与脑胶质瘤免疫治疗的研究进展【关键词】 树突树突状细胞（dentritic cell ,DC），因其表面有许多膜样或树枝状突起而得名，它在体内数量极少，却广泛地分布于机体几乎所有的组织和器官。DC作为一种专职抗原递呈细胞（APC），是目前所知抗原递呈能力最强的APC，而且具有启动初次免疫应答的能力，故DC被认为在抗肿瘤免疫中具有核心地位。以往认为中枢神经系统缺乏DC，近年来的研究表明中枢神经系统不但存在着DC，而且抗瘤效果明显，在此就DC与脑胶质瘤免疫治疗概述如下。1 DC的免疫学特征1.1 DC的来源 1868年Langerhans首次发现了Langerhans细胞，即皮肤DC。1

2、973年Steinman和Chon分离并鉴定了鼠脾脏的DC，从此才引起人们重视。研究发现，DC起源于两个途径1：（1）骨髓来源的DC（myeloid drived DC）:由骨髓CD34+细胞分化而来，具有双向分化潜能，由M-CSF诱生为巨噬细胞，由GM-CSF、TNF-诱生为DC。这类DC主要包括CD34+干细胞来源的DC、人单核细胞衍生的DC和皮肤Langerhans细胞等。主要功能为参与抗原的摄取、加工及处理，递呈抗原给T细胞并引起T细胞的激活。（2）淋巴组织起源的DC（lymphoid-related DC）:由胸腺中分离的前体细胞发育而来，表达低水平CD34+而无其他T细胞标志，主要

3、分布于胸腺髓质和脾T细胞居住区，目前对这类DC研究不多，可能与自身及外来抗原的免疫耐受有关。1.2 DC的特征 Steinman2阐述了DC与功能相关的几大特征：（1）DC捕获加工处理抗原的能力强；（2）高表达MHC-和MHC-类分子；（3）表达丰富的黏附分子及共刺激因子，如ICAMs、LFA-3、-整合素、B7、CD40、IL-12等；（4）DC的限制性标志为CD83、P55、S100b等。骨髓及血液中的前体DC随血流分布于皮肤、胃肠道、心、肝、肺等非淋巴器官发育为未成熟DC，主要参与抗原的摄取、加工和处理，高表达CD86和HLA-DR等，这时期抗原提呈功能较弱。然后未成熟DC通过淋巴系统在

4、抗原所在区提取抗原，经血液及淋巴液这一移行阶段，以隐蔽细胞的形式到达次级淋巴组织成为成熟DC，丧失加工处理抗原的能力，而表达高水平的MHC-和MHC-类分子、共刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40以及某些黏附分子LFA1（CD11a）、LFA3（CD58）、ICAM1（CD54）等3，即抗原提呈能力强，摄取抗原能力弱。2 DC与肿瘤免疫有效的抗肿瘤免疫反应包括细胞免疫和体液免疫，其中较重要的是CD8+CTL为主的细胞免疫。诱导抗肿瘤的细胞免疫离不开APC，DC是体内最重要的APC。DC捕获、提呈肿瘤抗原并递呈给处女T细胞使之激活4。通过其表面高水平的MHC-和MHC-类

5、分子提呈丰富的肿瘤抗原肽，同时提供高水平的B7-1、B7-2、CD40分子，充分激活T细胞。DC还可分泌某些生存因子而促进T细胞的生长，维持T细胞反应5，以此保持效应T细胞在肿瘤部位的长期存在。Gyure等报道将荷瘤和无瘤大鼠的DC在体外与瘤细胞接触一定时间后，再注入大鼠体内，能产生针对该瘤的特异性免疫应答。Knight等发现小鼠脾脏DC与肿瘤抽提物混合培养后，注入小鼠体内，肿瘤生长延迟或停止。Porgador等6证明骨髓来源的DC加上MHC-类分子限制性多肽（如OVA）可作为CD8+CTL的有效诱导物，并发现DC加CVA抗原诱导的抗肿瘤免疫亦受MHC-类分子的限制且需要CD4+T细胞的活化。

6、国内邱立华等7实验发现体外人外周血DC、LAK有抗人急淋白血病细胞系HPBALL的作用。 另外，通过组织活检发现肿瘤组织中DC的数量、功能与肿瘤的发生、发展、转移、预后等密切相关8。DC密集浸润的肿瘤分化程度高，预后较好；DC轻度浸润则常伴有肿瘤的分化程度低和恶性进展。3 DC与脑胶质瘤的治疗3.1 胶质瘤的免疫学特性 正常机体中存在的免疫监视系统，可以及时、有效地清除外侵物以及衰老细胞、癌变细胞等。但胶质瘤却能够逃逸免疫监视，并在脑内存在，其原因主要如下：（1）胶质瘤细胞免疫原性弱，遗传性状高度不稳定，可通过突变而丧失肿瘤抗原，或肿瘤细胞等位基因缺失或表达下调，从而抑制了肿瘤细胞表面抗原的呈

7、递；（2）胶质瘤细胞能够产生免疫抑制因子，抑制了淋巴细胞增殖，降低巨噬细胞活性及抗原提呈能力，并可抑制T细胞的免疫反应9；（3）肿瘤细胞不表达共刺激分子和黏附分子10。因而，抗肿瘤免疫的关键是将肿瘤抗原有效递呈给T细胞，激发机体产生抗肿瘤免疫。大量的研究发现，DC能够高表达MHC-和MCH-类分子、共刺激分子和黏附分子，从而克服肿瘤细胞免疫原性弱及共刺激分子和黏附分子表达的缺陷。这些发现使胶质瘤的免疫治疗成为可能。3.2 中枢神经系统的DC 脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤，恶性程度高、生存期短。尽管手术切除、放疗、化疗等治疗方法已有很大进展，但是患者的预后仍无明显改善。一般认为，脑组织

8、是一个免疫特免部位，原因是：（1）脑内无完整的淋巴系统和正常的淋巴引流。（2）神经元细胞和胶质细胞不表达MHC-和MHC-类抗原。（3）存在血脑屏障。（4）脑组织中缺乏DC。近年来对中枢神经系统和胶质瘤免疫学特性的深入研究发现：中枢神经系统并非是一个免疫特免部位，脑组织中一些细胞在某些条件下还可以转化为DC。Fischer等11将小鼠的脑组织与GM-CSF一起培养，从中得到了具有良好的抗原提呈功能的DC，细胞表面表达有CD11c、CD11b和F4/80，这种脑组织起源的DC的功能依赖于星形细胞。另外 Sato等12发现小鼠的垂体间质细胞中主要成分就是DC。这些证据表明，脑组织中存在DC或DC的前体细胞。这些DC可能来源于外周血，也可能由脑组织中的细胞转化而来。3.3 DC免疫治疗脑胶质瘤的策略 许多研究表明，胶质瘤患者的免疫功能低下，不能有效提呈抗原，细胞免疫功能低下。因此，在临床治疗中，如何增加DC的数量和改善DC的功能