抗高血压药物的重新评价和选用

1、抗高血压药物的重新评价和选用    近45年来抗高血压药的研究和临床应用取得惊人的发展。记得笔者自1956年开始工作时，抗高血压药(降压药)园地可以说是一片空白，每天眼睁睁地看着一些高血压病人血压不断升高，发生脑出血、肾衰竭、心力衰竭、高血压危象而死亡，医护人员感到十分痛苦，但无能为力。自1957年噻嗪类利尿剂用于降压后，1960年之后受体阻滞剂也用于降压治疗，20世纪70年代、80年代钙离子通道阻滞剂(CCBs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和受体阻滞剂相继问世并用于抗高血压治疗，到20世纪90年代血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)被开发。如今抗

2、高血压药园地可以说是百花齐放，抗高血压药品种有六七种之多，不同的制剂有几百种。Gavras曾说过“50年代前我们苦于没有一种有效的降压药，当前我们又苦于不知如何从众多的降压药中选择最适宜的药物”。事实确实是这样。临床医生面对大量的抗高血压药临床试验结果，令人眼花缭乱的药物宣传广告，如何选择最适宜的降压药，是一个颇费思考的问题。近30年来，有关抗高血压药的随机临床试验结果不断公布，其中多数试验是某种降压药与安慰剂对比，也有一些试验是降压药之间疗效对比，其中规模最大的是美国2002年12月公布的ALLHAT，该试验观察高血压病例数达40 000人，观察时间达5年之久1。在ALLHAT基础上，200

3、3年美国发表了JNC7(高血压预防、查测、评估和治疗联合委员会第7次报告)，同年欧洲高血压学会发表了治疗指南，2004年2月国际高血压学会(WHO/ISH)公布了治疗指南的修订。本文综合新近有关文献对降压药的评价和使用作扼要的介绍。1 降压药使用的原则1.1 降压药应用指征 欧洲治疗指南和WHO/ISH根据血压水平，有无心血管危险因子、靶器官损害等，将高血压患者分为低、中、高和极高度危险，然后根据不同分级决定是否采用药物治疗及如何采用药物治疗。WHO/ISH关于高血压危险度的分层已被我国教科书采纳，在此不再重复。这种分类方法全面、细致，比较合理，但缺点是比较繁琐，操作起来有些困难，特别在门诊。

4、JNC7不注重总心血管危险的计算和量化，但在强治疗指征(compelling indication)中也有所体现。JNC7规定收缩压120139mm Hg，舒张压8089mm Hg为前高血压或高血压前期，属于此期的“患者”应调整生活方式(如减轻体重、参加体力活动、限制饮酒和钠盐摄入等)，促进健康，预防心血管病的发生。高于高血压前期高限的患者，除调整生活方式外，应考虑采用降压药。对于合并糖尿病、肾功能不全或心力衰竭者，降压药应用指征更应放宽2。不论欧洲治疗指南或是JNC7对降压药的应用指征均不限定于血压140/90 mm Hg。1.2 降压目标水平 1998年以前，人们普遍认为降压治疗存在J曲线

5、现象，即舒张压8590mm Hg时病死率最低，当舒张压<85mm Hg时病死率又呈上升趋势。HOT(1998年)显示，血压降至138/83mm Hg时能最大限度降低心血管事件的发生率，舒张压降至83mm Hg以下同样安全。目前认为降压治疗的目标血压为<140/90mm Hg，合并糖尿病、肾功能不全者应<130/80mm Hg。单纯收缩期高血压收缩压降至140mm Hg非常困难，但至少应<160mm Hg，保持舒张压不<75mm Hg，以保证冠脉灌注。1.3 降压药使用的步骤和方法 一般都主张选用一种降压药，如无效再加用第2种或第3种药物，如果治疗开始患者血压高于目

6、标血压20/10mm Hg，也可以采用两种降压药合用。使用一种降压药用至过大剂量是不适宜的，因为这可能增加药物的不良反应使患者不易耐受。由一种降压药换用另一种降压药的做法也是不推荐的，除非药物完全无效或出现严重的不良反应。多项临床试验表明，2/3以上的患者必须采用两种药物或多种药物并用才能达到目标血压。2 降压药的评价和选用2.1 噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂用于降压治疗已有40余年的历史，一系列的随机双盲临床试验肯定了它的疗效及安全性，JNC一直将噻嗪类利尿剂作为一线降压药，新近JNC7再次肯定噻嗪类利尿剂一线降压药的地位。211 作用机制：噻嗪类利尿剂抑制远曲小管对Na+、CI-和水的重吸收

7、，短程应用由于排钠利尿作用使细胞外液及血容量减少，心排血量减少，导致血压降低;长期应用血容量和心排血量逐渐恢复正常，但由于周围血管阻力降低，血压仍然降低。周围血管阻力减低的机制可能由于小动脉平滑肌细胞内的低钠，通过Na+Ca2+交换机制使细胞内钙含量减少，因而小动脉平滑肌张力降低。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，这样可部分抵消噻嗪类利尿剂的降低作用，阻滞剂、ACEI或ARB均能对抗此种作用。因此，噻嗪类利尿剂与上述药物合用是合理的。212 疗效及安全性：噻嗪类利尿剂单用可使50%高血压患者达到目标血压，与ACEI、ARB或CCB等合用，80%患者可

8、达到目标血压，对老年人、收缩期高血压疗效特别明显。1995年以前的文献主要是评估噻嗪类利尿剂和阻滞剂的降压疗效(与安慰剂对比)。17组设有对照组的随机临床试验显示，单用噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂+阻滞剂可使充血性心力衰竭发生率降低52%，脑卒中发生率和病死率降低38%，心室肥厚发生率降低35%，心血管病死率降低21%，冠心病发病率降低16%。HDFP试验显示，噻嗪类利尿剂可使卒中病死率降低45%，冠心病病死率降低20%。SHEP试验显示了同样的结果：噻嗪类利尿剂(必要时加用阻滞剂)可使心力衰竭发病率降低54%，心肌梗死发病率降低30%，脑卒中发病率降低37%，短暂性脑缺血发作(TIA)发病率降

9、低25%。ALLHAT比较了氯噻酮(噻嗪类利尿剂)、氨氯地平(CCB)和赖诺普利(ACEI)的降压作用。为了达到目标血压，采用利血平、可乐宁、阻滞剂或肼屈嗪作为二线、三线药物。5年的观察结果显示，在降低第一终点(致命性和不致命性冠心病)和第二终点(总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病的综合)方面，三类药物并无明显差别。与赖诺普利组比较，噻嗪类利尿剂组心衰和脑卒中发病率稍低一些;与氨氯地平组比较，噻嗪类利尿剂组严重心衰导致死亡和住院人数稍少一些。噻嗪类利尿剂可对代谢产生一些影响，有人认为可能抵消其有利的降压作用，这主要与用量有关。早期氢氯噻嗪(双氢克尿塞)用量为25mg，每日2次或更大，不良反应较多，当前用量控制在12525mg/d，不良反应十分轻微(见表1)。两组大规模的双盲临床试验显示，服用噻嗪类利尿剂因不良