高血压治疗手册之治疗原则

1、高血压病的治疗原则高血压病的治疗原则治疗高血压，必须首先明确诊断是不是高血压。诊断高血压必须至少测量两次非同日血压（每次至少测3遍），所得数值均在高血压范围之内。在未确诊高血压前不必开始治疗，也不必进行复杂的实验室检查或其他检查，以免造成精神过度紧张，血压反而升高。此时应继续观察，多次测量血压，排除血压的波动，做出准确的诊断。高血压确诊后，应考虑治疗，但一般不必匆忙。应进一步诊断为继发性高血压还是原发性高血压病。对于继发性高血压应进行病因诊断，找到可根治的病因时，应抓紧治疗，不要延误。如果确诊为原发性高血压病，应进一步估计病情的轻重程度。对于中度和重度高血压患者应毫不犹豫地给以药物治疗。大部分

2、患者在第一次诊断为高血压病时系轻度高血压，首先应实施一般性非药物治疗措施，疗效不满意时再考虑抗高血压的药物治疗。具体讲，对成人轻型高血压（舒张压持续在90100mmHg）则应先用非药物措施，并于4周内多次测量血压。若舒张压降到92mmHg以下并能保持，则可继续用非药物措施。若4周内舒张压继续升高或持续在95mmHg及以上者，应即开始抗高血压药物治疗。对其余患者再观察3个月。每3个月末，若舒张压在95mmHg及以上者须开始用药；如舒张压在9094mmHg但伴有其他心血管病危险因素者也需要用药。其余患者则应每隔6个月重新评价一次，其后任何一次舒张压等于或超过95mmHg并保持在该水平上，则应开始药

3、物治疗。决定治疗除观察舒张压外，还应结合以下因素全面考虑：收缩压至少是与舒张压同等重要的危险因素；对有左室质量指数增高，左室肥厚或有冠心病症状者，即使血压轻度增高也应用药；对已有肾功能损伤（血清肌酐增高）以及有卒中或心脏病家族史者都应积极降压治疗；70岁以上的老人不易从治疗中获得长期效益，且于较小剂量时即可出现副作用，用药宜慎重；若轻型高血压病人合并与血压无关的致命性疾病，抗高血压药物治疗并不能改善预后。对继发性高血压可查明的病因治疗后血压仍不能下降到正常者，或原因无法纠正的继发性高血压患者，也需要抗高血压药物治疗。对于轻度高血压病也应该给予治疗。从美国一份400万份健康保险者的资料分析表明，

4、轻度高血压病增加死亡率。舒张压在11.712.3kPa（8892mmHg）之间的人比舒张压在10.7kPa（80mmg）左右的人预期死亡率增加30%；舒张压在13.113.6kPa（98102mmHg）的患者死亡率是舒张压10.410.9kPa（7882mmHg）健康人的二倍。因此说轻度高血压病是否需要治疗的答案是肯定的，但不一定开始就给以降压药物治疗。这主要是考虑因为长期药物治疗带来副作用的危害可能超过轻度高血压病本身的危害，二者之间需要加以权衡。但在疗效更好、副作用更小的降压药不断问世的形势下，这一观念正在发生改变，但目前还应坚持对轻度高血压病不急于用降压药的观点，采用非药物治疗一段时间，

5、观察其疗效后再决定是否用药物治疗。回复: 高血压病的治疗原则高血压的治疗一、高血压前期（收缩压120-139mmhg或舒张压8089mmhg），注意要点：1、减少热量，膳食平衡，增加运动，减轻体重，体重指数保持20-24kg/m2。2、膳食限盐北方首先将每人每日平均食盐量降至8g，以后再降至6g；南方可控制在6g以下。减少膳食脂肪总脂肪<总热量的30%，饱和脂肪<10%，增加新鲜蔬菜每日400-500g，水果100g，肉类50-100g，鱼虾类-50g蛋类每周3-4个，奶类每日250g，每日食油20-25g，少吃糖类和甜食。3、增加及保持适一般每周运动3-5次，每次持续20- 60

6、分钟。如运动后自我感觉良好，且保持理想体重，则表明运动量运动方式合适。4、保持乐观心态，通过宣教和咨询，提高人群自我防提高应激能力病能力。提倡选择适合个体的体育，如写字、绘画等文化活动，增加老年人社交机会，提高生活质量。5、戒烟、限酒不吸烟;不提倡饮酒；如饮酒，男性每日饮酒精量不超过25克，即葡萄酒小于100-150毫升（2-3两），或啤酒小于250-500毫升（半斤-1斤），或白酒小于25-50毫升（0.5-1两）；女性则减半量，孕妇不饮酒。不提倡饮高度烈性酒。6、高血压及心脑血管病患者应戒酒。二、期高血压的治疗（收缩压140-159mmhg或舒张压9099mmhg）：1、 非药物治疗：参照

7、高血压前期注意要点。2、 药物治疗：第1方案：缬沙坦80mg,每日1次。如控制不佳，则增至160mg/每日。如还控制不佳，则缬沙坦80mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。第2方案：氨氯地平5mg,每日1次。如控制不佳，则增至10mg/每日。如还控制不佳，则氨氯地平5mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。第3方案：贝那普利10mg,每日1次。如控制不佳，则贝那普利10mg+双氢氯噻嗪12.5mg/每日。三、期高血压的治疗（收缩压160mmhg或舒张压100mmhg ）：1、非药物治疗：参照高血压前期注意要点。2、药物的一般治疗：第1方案：缬沙坦80mg+氨氯地平5mg,每日1次。如控制不佳，则缬沙

8、坦80mg+氨氯地平5mg +双氢氯噻嗪12.5mg/每日。第2方案：氨氯地平5mg+贝那普利10mg,每日1次。如控制不佳，则氨氯地平5mg+贝那普利10mg +双氢氯噻嗪12.5mg/每日。趋利避害治高血压趋利避害治高血压读者朋友们:自我版刊登了心痛定自述后,接到很多读者朋友的电话,他们纷纷询问如何正确应用心痛定抗高血压,治疗高血压用药有什么进展。为此,我们特别邀请了吴海英教授,请她谈谈高血压治疗中的合理用药问题,希望能给这些朋友以帮助。吴教授说,目前临床上仍用心痛定来降压,病人应在医生指导下合理地联合用药,以便收到良好的降压效果,避免或减少药物的不良反应。本版主持人主持人:3月6日贵报心

9、痛定自述一文别具风格。我作为一名基层医院的内科医生并同时又是一个高血压和病理性窦房结综合征的患者,心痛定自述使我引起警惕,但我对心痛定的不良反应没有一个完整的了解,为了便于工作,敬请贵报组织一些文章,谈心痛定的不良反应以及替代心痛定的其他药物(包括新药)的介绍。尽管从文章看心痛定有诸多不良反应,估计近期不会废用,故对心痛定的再认识仍有必要。能否对此组织一些指导性的文章,让基层医生有所提高。浙江张伟从最近有许多人向健康报询问心痛定能不能用于降压治疗,什么时候不适合应用看,说明人们对降压药的选择已经有一定认识。的确,不同临床情况其最佳首选药物不同,本文对此作一简单说明。一线降压药物有六类:钙离子拮

10、抗剂、利尿剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、受体阻滞剂。钙拮抗剂有良好的降压效果和耐受性,除降低血压外,还可以抗心绞痛、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚,临床应用范围很宽。目前临床常用的钙拮抗剂主要分短效和长效两种,前者起效快,降压迅速,但失效快,故血压波动大,由于血压迅速下降,会反射性兴奋交感神经导致心悸,增加心肌耗氧量,对部分心绞痛和心肌梗死病人有不良影响,所以冠心病病人需在医生指导下服药。其他不良反应还包括头痛,面红,踝部水肿。普通心痛定片即属于上述情况,因此发展出它的缓释片和控释片(如伲福达、拜心通),以尽可能平稳控制血压,而不影响心率。长效钙拮抗剂还包括络活喜、

11、波依定等,副作用少,临床应用适应症广,但价格较贵。利尿剂的降压治疗已有30余年的历史,目前主要口服药物包括双氢克尿噻和寿比山(吲哚帕胺),降压作用温和,可以增强受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的降压疗效。大剂量应用双氢克尿噻可以影响血糖、血脂、血尿酸,但小剂量应用在保留降压作用的基础上,可避免上述对代谢的不良反应。寿比山因为有钙拮抗剂的部分特点,对血糖、血脂没有影响。上述利尿剂都可以引起血钾降低,所以服用利尿剂降压必须注意补钾(饮食或含钾片剂),或与保钾利尿剂合用。受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学的重大进展之一。它的治疗作用广泛,包括高血压、心绞

12、痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等。但大剂量应用倍它乐克或氨酰心安可以加重糖尿病和高脂血症病人的代谢异常,加重雷诺氏综合征病人周围的末梢循环障碍,导致肢端发凉、紫绀程度加重。二者虽然是选择性1受体阻滞剂,但也能加重哮喘病人的呼吸困难。目前国内最常用的有金络(卡维地洛)、阿尔马尔。金络和阿尔马尔对代谢因素没有负性作用。但要注意,所有受体阻滞剂都可以加重房室传导组织和窦房结功能障碍。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂从不同的环节降低肾素血管紧张素系统的活性水平,肾素血管紧张素系统是导致高血压的最主要的体液调节系统。血管紧张素转换酶抑制剂包括贝那普利、依那普利、福辛普利等,血管紧张素受体拮

13、抗剂包括氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦。与其他类降压药物相比,降压幅度没有差异,但这两类药物能减少高血压病人发生糖尿病的风险,改善胰岛素抵抗,保护肾功能,抗心肌缺血,延缓和逆转心肌肥厚,改善心力衰竭的预后,降低心血管疾病的死亡率。血管紧张素转换酶抑制剂最主要的不良反应是咳嗽,病人依从性因此下降,血管紧张素受体拮抗剂显著降低了这种不良反应的发生率。二者对肾功能轻度异常,尤其伴有蛋白尿的病人可以延缓肾功能的恶化,减少蛋白尿,是首选降压药(尤其是对糖尿病肾病的病人)。但二者能使血浆肌苷轻度升高,血肌苷水平3>时,不再适于使用这两类药物降压。另外单侧肾动脉狭窄的病人慎用此两类药,双侧肾动脉狭窄的病人则

14、禁用。1受体阻滞剂因阻断周围小动脉的缩血管效应而降低血压,降压效果确切,并且改善血糖和血脂的代谢,尤其适用于有前列腺肥大的老年男性病人,最大的副作用是体位性低血压,尤其在合并服用利尿剂的病人更容易发生,所以一般于睡前服药,减少体位对血压的影响和波动。用时应从小剂量开始,逐渐增加剂量,代表药物包括哌唑嗪,特拉唑嗪,多沙唑嗪等。目前高血压有效控制在全球都是一个重要问题,在我国尤其突出,一般单一药物治疗仅能控制30患者的血压,重度高血压的控制效果更差。临床试验已经证明联合应用降压药,降压作用叠加或协同,小剂量联合即可使大部分病人的血压得到有效控制,减少单药大剂量降压所带来的不良反应,彼此限制相互的不

15、良反应和副调节,使患者多种危险因素或并存病得到最佳控制,降低心血管事件发生率,改善患者的依从性与生活质量。合理的联合降压组合包括:利尿剂 受体阻滞剂、利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂 血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂与血管紧张素受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子拮抗剂与受体阻滞剂、受体阻滞剂与受体阻滞剂。针对不同的临床病人和临床情况,可以采用两联或三联,甚至四联。可见高血压的合理有效治疗不是一个简单的问题,涉及对病人的临床情况和危险状态的评估,高血压病人在掌握一般知识的基础上,还应当认真听取临床医生的建议,监测血压波动,定期复诊,以最大限度地将危险消灭在

16、萌芽状态。跨越降压理想与现实的差距新型固定复方制剂的优势跨越降压理想与现实的差距新型固定复方制剂的优势北京大学人民医院 孙宁玲教授日 期 第 32 期 2006-11 虽然在对抗高血压的征途中已取得一定的胜利，虽然医生、病人对于高血压防治的认识已有了明显提高，但是高血压治疗的现实依然不容乐观，如何跨越高血压治疗理想与现实之间的差距，已经成为当前高血压治疗的一大难题。导航：理想目标现实世界疗效和高依从性，取舍不再两难新型固定复方制剂，亚洲人群获益明显理想目标现实世界历经四十余年来众多大型试验的验证，统计效能较高的荟萃分析检验，以及权威治疗指南的推荐，有效降低血压所能带来保护效应已不容置疑，只有将

17、血压控制在理想范围，才能将高血压带来的危害降到可控范围。然而，理想和现实的差距总是横亘其间，2006年世界高血压联盟完成了名为"理想与现实的差距"的一项调查(GAP调查)，结果显示： 尽管半数以上的医生认为自己经治的患者70%已经降压达标，但实际的流行病学调查表明不足25%； 尽管医生对指南推荐的目标血压很熟悉，尽管96%的医生相信将血压控制在目标值内, 心血管事件发生就可显著降低，但近半数的医生只是将患者的血压降到“可接受的程度”，而没有进一步采取更积极的治疗； 尽管医生认为只有41%的患者通过单药治疗达标，尽管73%的医生认为如果较早开始联合治疗，患者会获得更大的治疗益

18、处，但只有不到20%的医生对单药治疗失败的患者采取了联合治疗方案。这提示了当前高血压治疗中存在的几个误区： 医生认为真正达标困难，即使达标，也会因不良发应事件而导致减量或停药，因而仅将血压控制在可以接受的范围内即止步不前； 从侧面反映出医生忽视了更多综合危险因素和并发症的发生； 联合用药的意识不强，使用不足。如何走出这几个误区，如何跨越理想和现实的差距，如何带给高血压患者更多的获益，是抗高血压治疗必须要面对的现实；而高血压治疗单药难以达标，加量提高疗效有限，且不良反应明显，而加用多种药物还会影响依从性，疗效和依从性的取舍是医患面对的困境，直至以ARB氢氯噻嗪为代表的新型固定复方制剂问世，为这些

19、问题的解决带来转机。疗效和高依从性，取舍不再两难联合用药的搭配有多种指导方法，比较可靠且容易运用的方法有Cambridge AB/CD法则，A是指ARB或ACEI，B指阻滞剂，C指CCB，D指利尿剂。其中AB两类药物抑制肾素系统活性；CD两类药物激发肾素系统活性。噻嗪利尿剂在美国和其他国家被广泛应用。它可以减少血浆容量，从而降低外周阻力，降低血压；但是血浆容量降低同时激活了RA系统，导致的血管收缩和醛固酮分泌增加，部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB恰恰可以阻断RA系统，二者可协同发挥降压作用。更为有益的是，ARB药物还可抵消噻嗪利尿剂因醛固酮增加引起的低血钾；因此ARB和利尿剂合用可对高血压R

20、AS机制与容量机制进行双重阻断，既加强了降压作用又减少不良反应，而ARB对靶器官的全面保护、对糖及其他代谢问题的改善这一独特优势，使ARB噻嗪利尿剂的组合在降压联合治疗的多种组合方案中脱颖而出。分别由Oparil等和Volpe等进行的多中心、双盲、前瞻性、随机化平行对照的有关降压和不良发应的 “头对头”研究，对比了沙坦类加氢氯噻嗪剂量递增方案与氨氯地平递增加氢氯噻嗪方案的疗效、患者的耐受性和生活质量。结果发现两组降压疗效相似，而药物相关副作用方面，氨氯地平组明显多于沙坦组，因副作用而停药的患者也明显更高。Critchley等进行的研究则比较了沙坦类/氢氯噻嗪 （固定复方制剂）和卡托普利/氢氯噻

21、嗪 （固定复方制剂）的疗效和安全性，结果显示两种固定复方制剂疗效相当，且不受年龄影响，在第12周，沙坦类/氢氯噻嗪组和卡托普利/氢氯噻嗪组的舒张压谷值低于90mmHg或自基线降低10mmHg的（含）以上的患者百分率相似（分别为71%和75%）。但沙坦类/氢氯噻嗪组药物相关的副反应（例如咳嗽、头痛、血肌酐和血尿酸增高、以及低钾血症）明显较少（9%vs卡托普利/氢氯噻嗪组18%）。不同的研究，相同的结果均证实，新型固定复方制剂沙坦率/氢氯噻嗪使得疗效和依从性有了良好的结合。新型固定复方制剂，亚洲人群获益明显沙坦类/氢氯噻嗪治疗的疗效和安全性在欧美人群已得到多个研究的证实，而此前在亚洲人群中还少见直

22、接的研究证据。而今年刚刚发表的 "沙坦类/氢氯噻嗪联合治疗对亚洲高血压患者的疗效研究"填补了空白，证实了在亚洲人群中的确切疗效。这项最新发表的研究还填补了另一项空白。以前研究中的阶梯治疗一般选择维持前一个药物不变，再加另一个药物；而实际临床中，有时会考虑在加第二个药的同时把前一个药换成另一个同类的药物，或者考虑直接换用以另一个同类药物为基础的固定复方制剂。这就存在一个循证证据和临床实践之间的空白。此项研究证实了在亚洲人群中，起始用药（缬沙坦常规剂量）可以直接替换成同类的固定复方制剂（沙坦率/氢氯噻嗪），疗效得到了大幅度提高，安全性也得到证实。由此，拓宽了固定复方制剂临床应用

23、的思路。在安全性方面，研究者也进行了进一步探讨，发现沙坦和其他同类药物的安全性与安慰剂相似。目前的上市后研究显示，短期使用联合方案药物相关不良事件的发生率低（4.2%），与前面ARB单药治疗相似（3%），与以高加索人占绝对多数的对照研究如LIFE的结果也相似。尤其值得注意的是，治疗期间未发生直立性低血压，表明患者对ARB类药物氯沙坦与小剂量氢氯噻嗪联用对肾素-血管紧张素系统的阻断有良好的耐受性。结语：目前的高血压虽然已经取得了长足的进展，但是现实却并不令人满意，面对提高血压的达标率这一核心问题，同时须有效防止并发症和降低综合危险这些多重临床实践需求，使用固定复方制剂治疗已成为大势所趋，JNC

24、7和2005中国高血压指南对固定复方制剂的地位也给予了肯定，如何选材搭建跨越高血压治疗理想和现实差距的这一桥梁，无疑是今后高血压治疗研究的焦点和努力的方向。 联合治疗：取胜在最后的大战场联合治疗：取胜在最后的大战场2005年第20届美国高血压学会（ASH）年会上，ASH Writing Group提出了高血压的新定义，建议对高血压采用联合治疗。高血压是一个终生存在、进行性发展的病理生理过程，最终影响整个循环系统，组成了心血管事件链。高血压作为事件链的起始，心衰作为终末阶段，神经内分泌系统的过度激活自始至终参与其中（神经内分泌过度激活）。人类对心衰的认识也经历了几个阶段，从最早的泵衰竭引起血液动

25、力学紊乱，到明确心脏重塑是心衰发生发展的基本机制，直至现在全面从基因组学、蛋白质组学等方面研究心衰发生机制。心衰的治疗策略也从“强心、利尿、扩血管”转向采用神经内分泌拮抗剂阻断心肌重塑、修复衰竭心肌的生物学性质，而近年来的心衰治疗目标，指向如何逆转心肌异常。为改善预后、减少事件发生，对整个事件链进行全面干预成为当前心血管疾病的治疗方向。VALIANT研究证实了缬沙坦可降低心梗高危患者死亡率达25%，且耐受性良好。Val-HeFT 试验确立了缬沙坦在心衰治疗中的地位，包含缬沙坦的治疗使主要终点的危险度降低13.3%，且差异在治疗4个月即出现，心力衰竭住院率也有显著性差异，缬沙坦组的相对危险度降低

26、了27.5%，对于未服用ACEI的亚组患者受益会更大。近年来研究认为最大程度取得治疗高血压的疗效要求更大程度地降低血压，而做到这一点单药治疗常力不能及，或是剂量增大而易出现不良反应。国际降压治疗协作组(BPLT)对29项试验包括了162 341例患者的随机试验的回顾性分析表明，血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂和阻滞剂都能降低高危高血压患者心脑血管事件发生的危险性。高血压的治疗强调降压达标，但实际情况却是临床达标率并不高，多种高血压防治指南中均提出了联合治疗的需要和价值。合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不

27、良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。大多数病人降压达标需要两种以上的降压药物，同时合并用药要考虑到患者对药物的依从性。ASH 2005年公布的高血压新定义，是对高血压认识的深化，更加强调高血压的内涵和外延，指出血压增高对人体的危害是多方面的，并且很早就会出现，对高血压的临床评估要密切结合个体的危险因素。新的定义强调早期、全面干预心血管病危险因素的重要性。在有效降压的同时，对心血管危险因素的全面控制明显给患者带来了更多的临床获益。高血压新定义对临床治疗的指导作用给我们提出了新的问题，在血压达标的同时，什么样的治疗方案是最佳的方案？已有的试验证明许多药物都具有降压外的额外获益，虽然还无法确定药物

28、降压外作用在总临床获益中所占的比例，但不同治疗方案所带来临床结果的差异是我们不能忽视的。强调对多种心血管疾病危险因素的全面控制是ASH 2005高血压新定义的基础，大量的循证医学证据表明，包含RAS抑制剂的治疗方案在心血管事件链中所起的作用不仅是治疗，还包括早期的预防。美国国家高血压教育计划摘要美国国家高血压教育计划摘要50岁以上成人，收缩压140mmHg是比舒张压更重要的心血管疾病危险因素。血压从11575mmHg起，每增加2010mmHg，心血管事件的危险性增加1倍；55岁血压正常的人，未来发生高血压的危险为90。收缩压120至139mmHg或舒张压80至89mmHg，为高血压前期，应改善

29、生活方式以预防心血管事件。噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型的降压药联合应用。存在高危因素时，应首选其他类型的降压药（血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂，受体阻滞剂，钙拮抗剂）。大多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药来达到目标血压（<14090mmHg，糖尿病或慢性肾病患者<13080mmHg）。如血压超过目标血压2010mmHg以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中通常为噻嗪类利尿剂。只有在患者积极配合的前提下，最细致的临床医生选用最有效的治疗，才能够控制好血压。患者的治疗效果较好并信任医生时，会更好地配合治疗。情感交流可使医生赢得

30、信任，有助于提高疗效。高血压治疗原则血压应控制到<14090mmHg，糠尿病或肾病患者需<13080mmHg。大多数患者需要2种药物才能使血压达标。未达到目标血压调整至最佳剂量或增加另一种降压药直至血压达标，需要时考虑请高血压专家会诊。精准限盐 有效控压血压达标决定心血管健康的重要砝码高血压的全球患病率目前已达到31.3%，每年因这种疾病死亡的人口已占到全世界人口死亡原因的6%。高血压是造成心血管疾病（CVD）的最重要的可逆危险因素之一，而心血管疾病是现代社会最常见的致死及致残原因。2003年公布的JNC 7高血压防治指南1中指出，“血压与心血管事件危险性之间的关系是连续、一致的，

31、并独立于其他危险因素。血压越高，患心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险越高。降压治疗能减少卒中事件35%45%；减少心肌梗死20%25%；减少心力衰竭50%以上。”因血压降低到140/90mmHg以下可减少CVD并发症，故JNC 7指南规定的血压控制目标为：一般原发性高血压患者<140/90mmHg，合并糖尿病或肾病患者为<130/80mmHg。世界各国政府及医疗管理机构都已认识到严格控制血压是改善心血管疾病预后的强有力手段，在过去的30年中高血压治疗策略也确实经历了突飞猛进，但相对持续上升的患病率，血压控制率的提高仍不能尽如人意。在我们国家，由于医疗资源较发达国家更为有限，健康教

32、育更欠普及，人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%；虽与1991年的26.6%、12.2%和2.9%相比有所提高，但仍处于较差水平2。高血压之所以控制困难，最主要的原因是发病机制的多元性。其发病涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面。一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而疗效不佳，血压降低后不可避免地会启动机体的反馈调节机制，使血压回升，且药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量则不仅不会增加疗效，反而导致不良反应显著增加。因此，有50%以上的高血压患者用一种药物不能使血压达标，单药治疗反应率仅为40%60%。联合治疗达标捷

33、径（一）联合用药的优势鉴于单药抗高血压治疗控制率难以突破60%，多数患者需联用多种药物才能使血压达标。联合用药是指2种或2种以上抗高血压药物同时应用，以达到控制血压的目的，最常见的是2种药物联用。联合治疗具有以下优势：(1)多种药物联合通过不同的机制降压，互为补充；(2) 不同类药物的互补作用，可防止单种药物加量后的抵消机制；(3)不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间；(4)联合用药一般只需小剂量，不良反应发生减少；(5)加强对靶器官保护作用，联合用药可使反应率提高到75%90%。（二）支持联合治疗的循证医学证据许多大型临床研究充分证明了对中重度高血压患者采用联合治疗的必要性。在AL

34、LHAT研究中3用药方案是：起始用药剂量氨氯地平2.5mg/d，赖诺普利10mg/d或氯噻酮12.5mg/d，随访至5年时发现单种抗高血压药物治疗者达标率在40%以下，而联用2种药物治疗者达标率则高达60%以上。HOT研究4目的是为了寻找一个最适当的降压水平，治疗方案为非洛地平5 mg/d。如有必要，加用其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂等。在研究开始时病人的平均血压为161/98mmHg，只有约40%的患者采用联合治疗，而到试验结束时，病人平均血压142/83mmHg，68%采用联合治疗。此外，将700例患者随机分入三个目标DBP组90mmHg、85mmHg和80mmHg，随着目标

35、血压的降低，采用联合治疗的比例也随之增加：90 mmHg组单药治疗率为37%，85mmHg组为32%，80 mmHg组为25%，即目标血压每下降5个mmHg，需要联合治疗的患者也相应增加了5%。此外，在VALUE5研究中入选患者为“经治疗或未经治疗的高血压患者，未治疗高血压患者入选标准为SBP 160210 mm Hg，DBP 95105 mm Hg；年龄50岁的心血管事件高危人群”，分别采用以ARB缬沙坦或氨氯地平为基础的抗高血压治疗，其结果也显示对于这些高危高血压患者，其中单药治疗有效者只有1/3。LIFE研究6是对9193例年龄5580岁、合并左心室肥厚的高血压患者比较ARB氯沙坦与阿替

36、洛尔（必要时加用HCTZ等药物）对降压及预后影响的试验，随访结束时，两组分别有68%和63%的患者接受联合治疗。以上研究表明大多数高血压患者需联用多种药物方能使血压达标（图1 几项大型抗高血压研究中降压药平均使用数量），临床应用最多、目前呼声较高的联用方案是ARB/ACEI利尿剂和ACEI/ARBCCB两种。（三）欧美高血压指南对联合治疗的推荐由于联合治疗具有单药治疗难以比拟的优势，且能大幅度提高血压控制率，美国JNC 7降压治疗方案中指出：“为使血压达标，大多数高血压患者需要联用2种或2种以上的抗高血压药物。如血压超过目标血压20/10mmHg以上，应考虑选用2种或以上抗高血压药物联用，可以

37、分别处方、也可以使用复方制剂。”为了指导临床医师进行合理的抗高血压联合治疗，JNC 7指南推荐了一个详细的高血压治疗流程，如。从中可以看出对各种不同程度的高血压患者，ACE抑制剂或ARBCCB或利尿剂的方案都是指南予以推荐的。2003年公布的欧洲高血压治疗指南也指出8，“强调首选某一种药物降压的观点已经过时，因为大多数患者都需要应用2种或更多的药物才能使血压达到目标水平”，（图3 欧洲高血压指南推荐的联合用药方案）为该指南推荐的各种抗高血压药物的组合方案。其中，ARB利尿剂和ARB+CCB、ACE抑制剂CCB的方案位于六边形的外框，属于已有对照干预试验证明有益的组合。联合治疗中国最新高血压指南

38、倍加推崇2005年中国高血压防治指南是参照国内外最新研究成果及指南建议制定的高血压治疗方针，其中也对联合治疗进行了详尽阐述。指南中提到9，“为了最大程度取得治疗高血压的效果，就要求更大程度降低血压，要做到这一点单药治疗常力不能及，单药增大剂量易出现不良反应。随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药，合并用药有其需要和价值。合并用药时每种药的剂量不大，药物间治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并使用的药物品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的一致性，配比成分的剂量比优化。因此，药物的配伍应

39、有其药理学基础”。这项指南第一次将各种抗高血压药物的相对优势予以明示：“预防卒中：ARB优于受体阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；预防心衰：利尿药优于其他类；延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACE抑制剂或ARB优于其他类；改善左心室肥厚：ARB优于受体阻滞剂；延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或受体阻滞剂”。从中可以看出，在联合治疗的原则下，ACE抑制剂或ARBCCB或利尿剂的组合可以兼顾对全身各个脏器的保护作用。RAS系统阻滞剂联合治疗优先之选（一）RAS系统阻滞剂为高血压患者提供最全面的保护关于RAS系统阻滞剂独特的降压以外的靶器官保护及改善糖代谢的循证医学证据已有大量积累。如在HOP

40、E10、EUROPA11等研究中对心血管疾病高危和低危患者，ACE抑制剂都提供了明确的保护作用；Scmieder等对各种抗高血压药物对左心室肥厚（LVH）治疗效应的研究进行荟萃分析发现，ACE抑制剂对逆转左心室肥厚疗效最佳； VALIANT12研究发现ARB类药物缬沙坦可显著降低心梗后高危患者的死亡率；Garg等对32项ACE抑制剂用于有症状心衰患者的试验所作的荟萃分析表明，ACE抑制剂能显著降低心衰患者总死亡率达23%，降低死亡率和住院率达35%13；Val-HeFT14研究证明缬沙坦可降低心衰患者联合病死率与病残率达13.2%，并降低心衰住院率27.5%，且其亚组研究中发现缬沙坦具有明显预

41、防心房纤颤的作用；Healey等报告的一项包括11项试验、56 308例患者的荟萃分析发现，ACEI和ARB可降低发生房颤相对危险性28%，两者对房颤的预防作用相似(ACEI：28%；ARB：29%)，在心衰患者中这一作用最明显(相对危险性下降44%)；前文提到的VALUE研究中，缬沙坦较CCB类药物氨氯地平显著降低新发糖尿病发病率达23%；肾脏方面，MARVAL15研究证明了缬沙坦独立于降压外的肾脏保护作用，即在血压降低相同情况下，缬沙坦比氨氯地平更有效减少微蛋白尿；对RENNAL、IDNT、IRMA-2等研究的荟萃分析也显示ARB不但对预防肾功能障碍和2型糖尿病患者的肾脏有益，还可减少其心

42、血管事件16。鉴于RAS系统阻滞剂具有良好的降压和靶器官保护作用，符合当今高血压治疗趋势，美国JNC 7指南、欧洲高血压指南及中国高血压防治指南（2005年修订版）均在大量循证医学证据的基础上肯定了RAS系统阻滞剂ACEI与ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病等并发症及那些具有高危因素的高血压患者，RAS系统阻滞剂更成为不可或缺的一线治疗药物。（二）RAS系统阻滞剂作为联合治疗基础的优势由于RAS系统阻滞剂具有不同于其他药物的降压以外的靶器官保护作用，因此在抗高血压治疗中与其他药物联用通常可以取得降压之外的益处。在临床工作中，常见组合为R

43、AS系统阻滞剂与CCB或利尿剂等药物联用，这样血压升高的容量和RAS两种发病机制就同时受到有效遏制17。RAS系统阻滞剂与CCB联用的益处在于：CCB的利钠作用与ACE抑制剂互补；且CCB与RAS系统阻滞剂通过不同的机制扩张血管；ACE抑制剂主要扩张肾脏出球小动脉而CCB主要扩张入球小动脉；ACE抑制剂可以减轻二氢吡啶类CCB引起的外周水肿。前文提到的ASCOT研究已充分证实了对于ACE抑制剂与CCB的联用方案在降压及心血管保护方面均优于受体阻滞剂与利尿剂联用方案。RAS系统阻滞剂与利尿剂联用的益处在于：RAS系统阻滞剂与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，二者在降压方

44、面具有协同作用：利尿剂减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而RAS系统阻滞剂可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用；同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用既加强了降压作用又减少不良反应。根据JNC 7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，由于ARB对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB利尿剂的组合已成为联合用药队伍中一支人气不断飙升的生力军。如

45、2001年Palatini在690例轻中度原发性高血压患者中进行的随机双盲平行组研究提示18，缬沙坦/缬沙坦+HCTZ与氨氯地平5 mg/10 mg疗效相当，而缬沙坦/缬沙坦+氢氯噻嗪组不良反应发生率(1.5%)显著低于氨氯地平组 (5.5%，P=0.006)（图4 缬沙坦+HCTZ组与氨氯地平组4周和12周患者降压疗效分析）。经过上述对联合治疗方案的探索，可以看到：高血压是一种非常复杂的疾病，对人体各个器官系统均有累及，其治疗也应该综合考虑降压、靶器官及糖代谢保护等多种因素，因此对全身器官及糖代谢均有保护作用的抗高血压药RAS系统阻滞剂与其他药物（如利尿剂或CCB）的联用应是目前应对高血压控

46、制状况不佳问题的优化解决方案，故以RAS系统阻滞剂为基础的治疗方案应作为优选的联合治疗策略。参考文献：冰山之下：水银柱读数之外的反思高血压是多基因遗传因素与环境因素长期相互作用的结果，无论是男性还是女性，平均血压随年龄增长而增高，尤其是收缩压。流行病学研究已经证实，高血压本身不仅会造成心血管损害，而且当高血压患者合并有其它危险因素时更易引起或加重心血管损害，这些危险因素包括糖尿病、吸烟、高脂血症等。血压在同一水平上的高血压患者，合并危险因素越多，心血管系统并发症发生率也越高，说明危险因素之间存在着对心血管系统损害的协同作用。例如，伴有糖尿病的高血压患者左心室肥厚发生率增加，吸烟高血压患者比不吸

47、烟高血压患者左室重量大。既往医学界对于高血压的诊断，以一定的血压标准为界定，并以此来评判治疗的成功与否。那么，对于水银柱读数相同的高血压患者，预后是否一定相同呢？经不同方案治疗后血压达标的患者，预后是否也相同呢？HOPE 研究中舒张压平均降低了1.4mmHg，而雷米普利使脑卒中和心肌梗死的风险分别降低了32%和20%，其降低程度远超过了根据血压降低程度的预计，如此显著的效果不应仅来自于微弱的降压本身。澳大利亚第二次全国血压研究（ANBP 2）结果也表明依那普利和利尿剂比较，在同等程度血压降低的基础上，心血管事件发生率和死亡率的联合终点分别进一步降低11%和32%。综合比较包括RAS 系统抑制剂

48、和无RAS 抑制剂（ACEI 或ARB）的临床试验包括HOPE、ALLHAT、VALUE和ASCOT，发现当含有RAS 抑制剂治疗有更大的血压降低时（HOPE和ASCOT），心血管死亡显著减少（分别减少了22%和24%），但当非RAS 抑制剂治疗有更大的血压降低时（ALLHAT和VALUE），却没有发现死亡率方面的获益。透视机制：神经内分泌系统紊乱神经内分泌系统调节紊乱在高血压的发生、发展中起了至关重要的作用。在部分高血压患者中，交感神经系统活动增强是高血压的始动因素。交感神经系统可通过多种途径使血压升高，如心率加快、心肌收缩力增强、回心血量增多使心输出量增加；此外，交感神经系统活动增强，血中

49、去甲肾上腺素和肾上腺素含量升高可使阻力血管收缩、外周阻力增大。交感神经兴奋后，肾素-血管紧张素系统过度激活，血管紧张素（Ang）作用于外周小动脉壁上的受体引起血管收缩，是形成高血压的重要原因；同时Ang与受体结合后导致肌浆网释出Ca2+，使心肌细胞收缩增强；Ang作用于肾上腺皮质球状带，刺激醛固酮的合成和分泌，引起钠水潴留。对于部分存在胰岛素抵抗的患者，高胰岛素血症引起高血压的主要机制是胰岛素的扩血管效应缺陷，不能抗衡它的缩血管效应，使缩血管作用增强而导致血压升高。 目前抗高血压治疗针对神经内分泌过度激活的药物研究主要集中于阻断RAS 系统的ACEI 和ARB 这两类药物，Ang不仅仅具有血流

50、动力学效应，而且还有促进氧化、促进细胞生长、促纤维化等效应。高血压和其他心血管不良事件发展中存在RAS的过度激活，不仅引起血管异常收缩导致血压升高，同时可以导致心肌细胞增生、醛固酮释放、血小板聚集并激活交感神经系统，最终导致左室肥厚、动脉粥样硬化形成和肾小球硬化，交感神经紧张和RAS系统的激活在糖尿病与高血压发病中的重要作用被人们广泛接受。高血压、胰岛素抵抗还与血脂代谢障碍和内皮功能紊乱、炎症反应等密切相关，所有这些危险因素都参与了心血管事件的发生。因此全面阻断RAS 系统不仅仅能够降低血压，而且能有明确的心脏保护作用。防患未然：危险因素的综合干预高血压很少单独存在，通常并存着一系列代谢功能紊

51、乱以及左室结构和功能的异常。而肾脏的改变，如微量白蛋白尿的出现，是肾脏血管内皮功能障碍的标志，同时也是全身其他部位（心脏、脑）血管病变的一个反映窗口。神经体液因素不断作用于心血管疾病高危患者的大、小血管，引发高血压、动脉硬化、冠心病，内皮损伤及炎症反应导致随后发生靶器官损害，产生蛋白尿、心力衰竭等。RAS抑制剂通过抑制异常激活的神经体液因子、保护内皮来干预危险因素，明显改善了高危患者的预后，体现在肾脏保护作用、减少微量蛋白尿，改善代谢综合征，降低新发糖尿病，以及保护心脏功能、治疗心肌梗死和心力衰竭等方面。近年来随着对微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）的不断认识，其临床意

52、义越来越受到重视。MAU已明确作为包括糖尿病（DM）、高血压及其他慢性肾脏疾病（CKD）患者甚至普通人群心血管并发症、肾脏预后及死亡的独立预测因子，K/DOQI指南已将尿白蛋白的检测列为CKD高危人群的筛查指标。最近2006年世界心脏病学大会暨欧洲心脏病学会年会(WCC/ESC)上公布的BENEDICT试验中，入组了1204例40岁以上、尿白蛋白排泄率20g/min合并高血压（SBP140mmHg或DBP90mmHg）的2型糖尿病患者。BENEDICT试验中血压的靶目标为120/80mmHg，在平均4年的随访时间里不同治疗方案间的降压效果相似，收缩压、舒张压降低程度相近，但研究终点却产生了明显

53、差异。在ACEI单药治疗组，发生微量白蛋白尿的比例明显下降（P=0.01）（图1 ACEI可以显著降低发生微量白蛋白尿的危险），而非二氢吡啶类CCB 单独用药不能使2型糖尿病病人发生微量白蛋白尿的危险性减少（P=0.54）（图2 非二氢吡啶类CCB不能降低微量白蛋白尿的发生危险）。按照患者是否用过ACEI再次分组分析，同样发现用ACEI的患者与没有使用ACEI的患者相比，发生微量白蛋白尿的危险性明显降低（P<0.001）。而按是否用过非二氢吡啶类CCB进行分组，结果无显著差别。从中可以发现，包含ACEI的治疗方案与包含非二氢吡啶类CCB 的治疗方案相比，尽管患者的血压计读数相同，但却存在

54、预后的差异。试验说明是ACEI而不是非二氢吡啶类CCB对合并高血压的糖尿病患者起了肾保护作用。显然，高血压的治疗不能只关注水银柱读数。IDNT和RENAAL 试验表明在降压幅度相等的情况下，ARB厄贝沙坦在肾功能减退、肾衰以及减少微量蛋白尿方面显著优于钙拮抗剂氨氯地平，美国糖尿病协会更是将ACEI 和ARB 列为2型糖尿病以及微量蛋白尿患者的首选用药。MARVAL试验是第一个评价ARB真正独立于降压的肾保护作用研究。试验中缬沙坦组微量蛋白尿的降低显著大于氨氯地平组（图3 MARVAL：缬沙坦与氨氯地平降压相同，缬沙坦显著降低白蛋白排泄露(ACR)），对2型糖尿病患者进行早期干预，尽早提供肾保护

55、，能为患者带来更大利益。HKVIN试验表明缬沙坦能显著降低IgA肾病患者蛋白尿水平达33%，同时延缓病人肾功能减退。JNC 7更是明确指出伴肾功能减退的高血压患者的治疗重点有两个，一是严格控制血压（低于130/80mmHg），另一个即为降低蛋白尿，尽可能恢复正常，而为此需要单独或联合使用ACEI 或ARB。在预防代谢紊乱方面，CAPPP、ALLHAT 和VALUE 试验均证明了阻断RAS 药物能降低高血压新发糖尿病的比例，ALLHAT 研究赖诺普利组和氯噻酮组相比4年新发糖尿病的比例降低了43.2%，VALUE试验更是发现与氨氯地平相比，缬沙坦可以明显地减低高血压患者新发糖尿病的发生率23%。

56、这一发现无疑具有重要的临床意义，因为多数高血压患者合并有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是代谢综合征的核心和基础，是冠心病的重要危险因素。动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，CRP作为炎症反应的标志物，已有试验证明其水平的升高不仅增加了心肌梗死和卒中的风险，同时也提高了进展成为高血压的风险。而RAS抑制剂如缬沙坦可能具有的抗炎效应在Val-MARC 研究中得以充分表现。该试验总结了缬沙坦治疗6周后主要炎性终点hsCRP 的改变情况。缬沙坦和氨氯地平相比降压疗效没有差异，但CRP 的降低在缬沙坦组显著优于氨氯地平组。这一效应与血压下降的水平无关，如果能够转换成临床优势，那么缬沙坦对动脉粥样硬化患者会带来早期的

57、预防作用。我们期待下一步能有精心设计的前瞻性试验对此加以证实。新近结束的JIKEI HEART试验进一步说明了ARB药物缬沙坦对高危患者，即使血压正常，也能产生早期的心血管事件预防作用。以缬沙坦为基础的治疗和传统治疗相比，患者在脑卒中预防、心绞痛及心力衰竭住院方面有明显获益，特别是新发或再发脑卒中的危险在缬沙坦组下降了40%（图4 缬沙坦治疗使卒中减少40%）。这一结果是在血压与对照组控制相同的情况下获得的，充分表现出不同治疗方案对心血管疾病高危患者产生了不同的作用。联合治疗：取胜在最后的大战场高血压是一个终生存在、进行性发展的病理生理过程，最终影响整个循环系统，组成了心血管事件链。高血压作为

58、事件链的起始，心衰作为终末阶段，神经内分泌系统的过度激活自始至终参与其中（图5 神经内分泌过度激活）。人类对心衰的认识也经历了几个阶段，从最早的泵衰竭引起血液动力学紊乱，到明确心脏重塑是心衰发生发展的基本机制，直至现在全面从基因组学、蛋白质组学等方面研究心衰发生机制。心衰的治疗策略也从“强心、利尿、扩血管”转向采用神经内分泌拮抗剂阻断心肌重塑、修复衰竭心肌的生物学性质，而近年来的心衰治疗目标，指向如何逆转心肌异常。为改善预后、减少事件发生，对整个事件链进行全面干预成为当前心血管疾病的治疗方向。VALIANT研究证实了缬沙坦可降低心梗高危患者死亡率达25%，且耐受性良好。Val-HeFT 试验确立了缬沙坦在心衰治疗中的地位，包含缬沙坦的治疗使主要终点的危险度降低13.3%，且差异在治疗4个月即出现，心力衰竭住院率也有显著性差异，缬沙坦组的相对危险度降低了27.5%，对于未服用ACEI的亚组患者受益会更大。近年来研究认为最大程度取得治疗高血压的疗效要求更大程度地降低血压，而做到这一点单药治疗常力不能及，或是剂量增大而易出现不良反应。国际降压治疗协作组(BPLT)对29项试验包括了162 341例患者的随机试验的回顾性分析表明，