老年慢性乙型肝炎的免疫学研究进展

1、老年慢性乙型肝炎的免疫学研究进展         10-09-08 15:30:00     编辑：studa20                    作者：王东生 姜艳芳 牛俊奇【关键词】  老年人;乙型肝炎;免疫学乙型肝炎(HB)是一种世界范围内流行的传染病。据估计，全球约

2、20亿人曾经感染HB病毒(HBV)，慢性感染者约有3.54亿人，每年有100万人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌1。我国为HB高发国家，人群HBV感染率约为9.09%2，HB已成为严重的社会问题。HBV感染和机体的免疫状态密切相关，儿童期HBV感染，约90%发展成为慢性感染，而青少年及成年期感染，仅有10%发展成慢性感染。随着年龄老化，手术及输血的机会增多，以及老年人脏器特有的变化，导致老年人慢性HBV感染机会明显增加。1 HBV的特点HBV属于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒颗粒成为Dane颗粒，直径42 nm，由双层外壳和一个核心组成。核心直径为27 nm，内含环状双股DNA，DNA

3、聚合酶、核心蛋白3。外部为包膜蛋白，厚约7 nm，即表面抗原。其基因组由S区、C区、X区和P区组成。S区编码前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很强的免疫原性。在HBV的附着和侵入宿主肝细胞的机制中起着重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和调节宿主的体液和细胞免疫应答，对于清除体液内的病毒和阻止病毒感染健康的肝细胞提供重要的免疫防御机制。C区由前C基因和C基因组成，前C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因编码的蛋白质为HBcAg。目前认为HBcAg是宿主Tc(细胞毒T细胞)作用的主要靶抗原。P区是最长的开放性读码框，编码多种

4、功能性蛋白，包括逆转录酶/DNA聚合酶、RNA酶等，参与HBV的复制。X基因编码X蛋白，可激活多种调控基因，与原发性肝癌的发生密切相关。2 HBV感染的免疫学机制一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答和反应引起肝细胞的损伤和破坏。宿主免疫反应的不同，直接影响HBV感染所致的转归。HBV感染后，机体清除HBV的机制主要包括特异性体液和细胞免疫反应，以及非特异性免疫反应。2.1 急性HB的免疫机制 HBV感染肝细胞后，病毒抗原被抗原提呈细胞(APC)的蛋白酶体裂解成小分子的寡肽，并与肝细胞内人类白细胞抗原(HLAI)类分子结合成复合物，表达于细胞表面，成为T细胞表位。CTL通过表面

5、的CD8+分子与HLAI类分子产生黏附，并由TCR识别上述寡肽表位，此类CTL即为HBV抗原特异性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特异性的CTL通过分泌大量的干扰素(IFN)等细胞因子达到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特异性CTL应答作用强，可能与病毒被迅速清除而肝细胞损伤较轻有关，而在老年患者中，胸腺老龄退化，T细胞活性下降，其亚群分布发生改变，导致CTL活性和杀伤力明显下降，导致肝炎慢性化4。2.2 HBV感染慢性化的免疫机制cytoid dendritic cell,pDC)。pDC在宿

6、主对病毒的防御机制中起到重要的作用，并具有大量分泌型干扰素的能力。DCs既是天然免疫的重要组成部分，可通过Toll样受体(Toll like receptor,TLR)识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)而触发，分泌IFN、白介素(IL)等细胞因子，促进DCs自身成熟的同时，对病原体进行原始杀伤6。同时，DCs也是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。成熟的DC表面高表达HLADR,CD86(B71),CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴细胞，发挥特异性细胞免疫7。因此，DC的功能状态、表达的TLR对机体天然免

7、疫以及获得性免疫起到关键作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障碍，功能下调8，不能有效将外来抗原有效递呈给T淋巴细胞，而致不能及时有效启动特异性免疫，清除HBV，最终导致HBV感染持续化。Toll受体为型跨膜糖蛋白，识别特异性高度保守分子，可以表达在胞膜及胞内，已知人的TLR受体有11种。其中TLR 2、4、5表达在细胞表面，TLR3、7、8表达在内涵体和溶酶体膜，TLR9表达在内质网，活化后进入内涵体和溶酶体9。其中TLR 3、7、8、9参与了抗病毒的天然免疫反应10,11它在天然免疫中通过对病源分子相关模式(PAMP)的识别发挥作用，通过刺激信号的级

8、联反应导致细胞因子的产生和协同刺激因子的表达，在天然免疫和获得性免疫中起到了桥梁的作用。大量的研究显示HBV和天然免疫系统之间存在相互的作用，HBV可干扰Toll样受体的信号转导，抑制细胞因子IL10、IFN、TNF的产生，HBV还可引起MD1效应分子的表达上调，进而引起TLR 4的表达下调，间接抑制TLR为媒介的免疫机制12，从而引起感染的持续化。HBV特异性细胞毒性淋巴细胞(CTL)，通过T细胞受体(TCR)识别APC(病毒感染的肝细胞，吞噬病毒抗原的树突状细胞等)表面的主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC)类分子结合活化，活化的主要通过以下两个途径发挥作用溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞，借助其分泌的穿孔素、颗粒酶及其表面表达的Fas配体等使病毒感染的靶细胞凋亡。非溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞通过分泌特定的细胞因子如IFN和TNF来抑制HBV的复制继而达到清除病毒的作用16。CD4+T淋巴细胞的主要作用是辅助B淋巴细胞产生抗体及诱导CTL活化，同时也能增强树突状细胞的活化CD8+效应T细胞的过程，