肝豆状核变性患者尿铜研究进展

1、肝豆状核变性患者尿铜研究进展         【关键词】  肝豆状核变性   【摘要】  肝豆状核变性患者由于肝豆状核基因突变，体内铜代谢异常，导致尿铜增加。尿铜排泄量受用药剂量、体内铜量、用药时间和疗程长短等因素的影响。尿铜对于肝豆状核变性的诊断、病情程度的评价和药物疗效的评价都有一定的意义。【关键词】  肝豆状核变性；铜；青霉胺；锌   肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）,亦称Wilson病（WD），是

2、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。临床表现为肝硬化、脑部尤其是基底核变性、角膜KF环、肾损伤等。其主要原因是由于肝铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。故WD病与铜代谢异常关系密切。1  正常铜代谢铜是人体内所必需的微量元素之一，是血浆铜蓝蛋白和超氧化物歧化酶等的构成要素。正常成人体内约含铜150mg1，血清铜含量一般为（80150）g/100g，血铜蓝蛋白为（2540）mg/100mg，尿铜排出量100g/d，肝铜量50g/d。铜主要通过胃肠的吸收和胆道的排泄来保持平衡。肠道吸收的铜大部分与白蛋白结合，小部分与各种氨基酸如组胺酸等结合，通过门脉循环入肝脏。其中一部分铜参与铜蓝蛋白的合成

3、，一部分结合到细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶等重要的铜蛋白。肝内的铜一部分以铜蓝蛋白的形式入血，一部分经溶酶体排入胆汁。肝细胞是调节体内铜水平的中心环节。正常生理情况下，肝脏细胞能够感受胞浆内铜的浓度变化，相应通过胆汁排泄铜来调节。这个过程主要通过铜转运PATPase（ATP7B）即WD蛋白来完成。2  WD患者的铜代谢WD患者由于WD基因发生突变，其编码产物P型ATP酶（ATP7B）的功能部分或完全丧失，引起血清铜蓝蛋白水平低下，铜不能由胆道排出而聚集在肝脏。铜离子的毒性作用造成肝细胞的损害，铜释放入血。另外，其他与白蛋白和组氨酸等结合的铜离子无法进入肝细胞进行处理。血清铜异常沉积

4、在脑、肾、关节等部位，造成肝、脑、肾等器官致病。过多的铜也能对多种酶产生抑制毒性作用。3  WD患者的尿铜水平据研究，血清非铜蓝蛋白相连铜与24h尿铜有相关性2。只有部分血清非铜蓝蛋白依赖铜可以排出到尿中3。尿铜是人体内易动员铜超载的良好标志4，WD病人铜代谢异常时，体内易动员铜增加，尿铜排出量增多。正常人尿铜值约为（60±32）g/d。未经治疗的WD病人尿铜在（316±161）g/d5。而WD患者未患病同胞WD基因缺失杂合子的铜蓝蛋白和血清铜低于正常值，但尿铜与正常人无明显差异，尿铜均100g/d6。另外，据研究,未经治疗的WD患者尿铜量与其分型有关,肝型WD患

5、者具有比脑型患者更高的血铜蓝蛋白、血清铜24h尿铜排泄量3；WD中肾小管酸中毒表现型具有比其他类型患者更低的血清铜蓝蛋白和更高的尿铜排泄量2。WD患者尿排铜量受多种因素影响。尿铜量主要受青霉胺等药物剂量和体内铜量的影响7。其次，服用青霉胺的时间将影响尿铜排泄量。保持服药总量一致，早餐前1h和晚餐前1.5h服用青霉胺的患者，其24h尿铜量最高。而餐后2h和餐前30min服药患者的尿排铜量都低于前者8。另外，据证实，WD患者尿铜的增加并非继发于尿中肽类的增加，与肾脏损害程度无明显相关性9。WD患者接受治疗后，尿铜排出量增加，但尿排铜量随疗程有下降趋势。据研究，用青霉胺治疗的患者，服药3个月内和服药

6、1周内相比，尿铜尚无明显差异；但服药6个月以上则尿排铜量减少10。服药1年者排铜减少更为明显，但尿铜量仍多于服药前6。而使用锌剂治疗的患者，尿铜量也大于治疗前，但治疗后各期内尿铜排泄量并无明显差异，并不呈递减趋势。青霉胺的使用，将同时改变体内铜、锌的代谢。有研究表明，在青霉胺治疗过程中，尿铜锌比值有下降趋势7。4  尿铜检测的意义基于尿铜与WD的相关性，将尿铜作为WD的诊断依据已受到肯定，但不能单独使用尿铜诊断WD。因为某些淤胆性肝硬化和少数肝炎活动期患者也有尿铜排泄量增高11。血清铜和尿铜均无单独诊断意义，需要与临床表现相结合。但是青霉胺的服用所导致的尿铜增加仅见于WD病人11。故

7、青霉胺驱铜试验（青霉胺负荷试验）可用于WD的诊断，尤其用于症状前WD患者的诊断12。方法是：测24h尿铜，再口服青霉胺1g,再测24h尿铜。尿铜1200g/d有诊断意义。         尿铜对WD患者病情严重程度的评价意义见于相关研究和报道。有研究将未经治疗的WD患者按临床病情严重程度分组，分别行青霉胺负荷试验并测定尿铜。结果各组尿铜值差异无显着性13，提示未经治疗的WD患者尿铜值与症状严重程度无明显相关性；但是也有研究表明，WD患者尿铜排出量与症状严重程度呈正相关1。尿铜也可以用来作为观察用药效果以及估算体内含

8、铜量多少的参考指标。血清铜蓝蛋白是WD的诊断指标，但血清铜蓝蛋白与病情严重程度和驱铜治疗效果无关14。治疗前后铜蓝蛋白值变化不大。肝铜亦不能作为评价疗效的指标，治疗后肝铜上升或下降，与疗效无明显相关性4，且患者不易接受肝穿刺，故不能作为常规检查方法。而尿铜对于药物疗效判定已受到公认。24h尿铜是评价青霉胺疗效的最精确指标15。也可以用尿铜和血铜来评价锌剂的治疗效果16。【参考文献】2  Prasad R, Kaur G. A critical evaluation of copper metabolism in Indian Wilsons disease children with

9、 special reference to their phenotype and relations. Biol Trace Elem Res,1998，65(2):153-165.3  Pan JJ, Chu CJ. The clinical experience of Chinese patients with Wilsons disease. Hepatogas troenterology,2005,52(61):166-169.4  Brewer GJ, Disk RD, YuzbasiyanGurkan V, et al. Treatment of Wilson

10、s disease with zinc. X: therapy with zinc in presymptomatic patients from the time of diagnosis. J Lzab Clin Med,1994,123(6):849-858.7  Van CaillieBertrand M, Degenhart HJ, Visser HKA, et al. Wilsons disease: assessment of Dpenicillamine treatment. Arch Dis Child,1985,60(7):652-655.8  Fuku

11、oka N, Morita S, Hamatanis, et al. Appropriate administration shedule of Dpenicillamine for pediatric Wilsons disease patients based on urinary copper excretion. Yakugaku Zasshi,2002,122(8):585-588.9  Asatoor Am, Miline MD, Walshe JM, et al. Urinary excretion of peptides and of hydroxyproline i

12、n Wilsons desease. Clin Sci Mol Med,1976,51(4):369-378.10  李乃忠,姚景莉.青霉胺,锌剂治疗肝豆状核变性的疗效及对尿铜排泄作用的比较.上海医科大学学报,1996,23(5):343-334.11  Frommer DJ. Urinary copper excretion and hepatic copper concentration in liver disease. Digestion,1981,21(4):169-178.12  陈红英,林广云,郑文晖,等.肝豆状核变性病人24小时尿铜、血清铜、血清铜蓝蛋白含量的测定.实用预防医学,2001,8(增刊):148.15  Martin Da Casta C, Baldwin D. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilsons disease. Hepatology,1992,1