唑来膦酸整体安全性良好

1、唑来膦酸整体安全性良好作者：尹露日期：2014-2版本：第一版MCC:ACL140307068使用说明l此幻灯由OP领域编写，用于医学沟通和内部培训。l在医学部活动中，应根据听众具体情况和讲者经验做出适当补充和调整，包括但不限于：u -区域研究数据u -讲者经验 l此幻灯经MCC审核通过。内容提要唑来膦酸常见不良反应为药物一过性反应（APR） 唑来膦酸APR常发生在注射后3天内，3天后症状消失，且多为轻-中度 唑来膦酸APR在中国人群中发生情况与全球相似唑来膦酸特殊安全性良好 唑来膦酸特殊安全性在全球试验中证实良好 唑来膦酸在中国人群中血钙、血肌酐等特殊安全性指标与安慰剂组相似唑来膦酸5mg长

2、期安全性良好 9年安全性数据（HORIZON-PFT 延伸试验-2） 关注药物安全性双磷酸盐为骨质疏松及骨折预防的一线治疗1，疗效值得肯定口服双磷酸盐主要不良反应为胃肠道反应2，被认为是患者不能持续用药的主要原因3 药物的安全性是药品疗效的前提1.Goodman NF et.al,Endocr Pract 17:949954 2. Mayo Clin Proc 84:632637, quiz 638 3. Clin Ther 28:236242唑来膦酸安慰剂参数(n = 3862)(n = 3852)严重不良反应 (%)29.2%30.1%因不良反应中断治疗 (%)5.4%4.8%死亡(全部)

3、 (%)3.4%2.9%临床研究中唑来膦酸严重不良反应和中断治疗与安慰剂组比例相似Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822HORIZON-PFT注射后注射后3 天天注射后注射后3 天天事件事件ZOL 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)ZOL 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)发生任何发生任何AE的所有患者的所有患者1983 (51.3)1013 (26.3)3547 (91.8)3561 (92.4)发热发热621 (16.1)79 (2.1

4、)120 (3.1)107 (2.8)肌痛肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感样症状流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)头痛头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)关节痛关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)寒战寒战188 (4.9)27 (0.7)20 (0.5)11 (0.3)恶心恶心180 (4.7)52 (1.3)167 (4.3)152 (3.9)骨痛骨痛175 (4.5)40 (1.0)51 (1.3)50 (1.3)背痛背痛1

5、60 (4.1)85 (2.2)821 (21.3)910 (23.6)疲乏疲乏135 (3.5)55 (1.4)84 (2.2)86 (2.2)乏力乏力107 (2.8)35 (0.9)94 (2.4)77 (2.0)疼痛疼痛89 (2.3)24 (0.6)44 (1.1)29 (0.8)临床研究中输注后3天内发生的最常见不良事件(2%) Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.注射后注射后3 天天注射后注射后3天天事件事件ZOL 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)ZOL 5 mg(n

6、 = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)发生任何发生任何AE的患者总数的患者总数1983 (51.3)1014 (26.3)3547 (91.8)3561 (92.4)背痛背痛160 (4.1)85 (2.2)821 (21.3)910 (23.6)关节痛关节痛245 (6.3)76 (2.0)739 (19.1)744 (19.3)高血压高血压39 (1.0)37 (1.0)460 (11.9)448 (11.6)泌尿系感染泌尿系感染24 (0.6)20 (0.5)453 (11.7)439 (11.4)鼻咽炎鼻咽炎25 (0.6)10 (0.3)422 (10

7、.9)417 (10.8)唑来膦酸组与安慰剂组输注后3天后最常见AE (10%)的发生率相似Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.所以，与安慰剂组相比唑来膦酸主要AE发生在三天内唑来膦酸静脉给药后3天内出现的常见AE为APR（5%）0246810121416给药次数发热肌痛流感样症状头痛关节痛123123123123123发生率 (%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰剂组1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.AE: a

8、dverse reactionAPR: Acute-Phase Response,APR急性一过性用药（APR）反应急性一过性用药反应是一种非典型的全身生理及生化免疫反应1该类反应通常持续12 天1通常表现为以下一过性临床症状:11.发热2.流感样症状3.疲惫4.肌痛5.不适感含氮双膦酸药物静脉滴注或大剂量口服均有出现此类反应的可能1,21. Olson K, Van Poznak C. J Oncol Pharm Practice. 2007;13:223229. 2. Frijlink WB, et al. Lancet. 1979;i:799803.APR发生机制1.Masarachia

9、 et al Bone 1996; 19:281 2.Coxon et al Bone 2008; 42:848HMG-CoA 3-羟-3甲戊二酰辅酶A甲羟戊酸香叶基焦膦酸（IPP）法尼基焦膦酸（FPP）双香叶基焦膦酸（GGPP）含氮BP*激活的 T 细胞TNF- IFN- IL-6急性期反应含氮双膦酸盐作用机制急性一过性用药反应发生机制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐HORIZON-PFT: APR症状发生时间集中在3天以内发热胃肠道反应骨骼肌肉系统发生时间频率0369121501002003

10、00400发生时间频率036912150100200300500400发生时间频率03691215050100150200唑来膦酸安慰剂眼部发生时间频率03691215051510APR任何症状发生时间0频率03691215一般症状发生时间频率0369121501002003005004002004006001000800Reid I.R. J Clin Endocrinol Metab. 2010 ; 95:4380-7HORIZON-PFT: APR严重程度多为轻度APR 症状唑来膦酸 5 mg安慰剂N轻度中度重度N轻度中度重度发热78551%43%6%9664%34%2%肌痛76940%

11、48%12%18060%36%4%胃肠道30362%33%5%8076%21%3%眼部2259%36%5%2100%0%0%一般症状85351%42%7%22572%24%3%APR164046%45%10%44967%30%4%Reid I.R. J Clin Endocrinol Metab. 2010 ; 95:4380-7APR发生人群特点0.40.50.60.70.80.91.0Age (per quintile)SmokerPrior BP useDiabetesCalcitonin useOdds ratio02468唑来膦酸NSAID 使用患者既往背痛Odds ratio降钙素

12、使用患者糖尿病患者既往双膦酸药物使用吸烟患者高龄患者急性期症状在以下人群发生较少:吸烟 (p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往双膦酸药物应用患者(p=0.002)降钙素正在应用患者(p=0.001)急性期症状在以下人群发生较多: 年轻患者 (p0.0001)使用NSAIDs药物患者(p0.0001)既往有背痛患者(p=0.0004)Reid I.R. J Clin Endocrinol Metab. 2010 ; 95:4380-7ZOOM-4S研究中输注后第1日28.24%患者出现发热 研究中共有917名患者具有完整可分析体温数据，其中输注唑来膦酸后第一日发热的患者占28.24

13、%（259例）。 发热 以轻中度发热为主.81%13%5%1%用药后第一日患者体温分布用药后第一日患者体温分布 体温37 37体温38 3839 APR在中国人群中的发生情况全球试验相似ZOOM-4S研究中研究中98.15%的发热患者体温低于的发热患者体温低于39发热患者比例（发热患者比例（%）0102030day1day2day3day4day5day6day7用药后第用药后第1日，仅日，仅1.85%患者体温高于患者体温高于第第3日后日后无无患者体温高于患者体温高于用药后一周内用药后一周内MeanSDMedian首次发热出现时间首次发热出现时间1.301.00 1.00 发热持续时间发热持续

14、时间2.251.64 2.0081.0370.3478.5288.7692.1593.3595.750%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%day 1 day 2 day 3 day 4 day 5 day 6 day 737383939特殊安全性唑来膦酸的短期和长期肾脏效应均为轻度和一过性u短期肾脏效应u接受唑来膦酸治疗可能诱导肾功能短期变化u血清肌酐升高的患者比例很小u一过性 (27/31 例患者在一个月内恢复正常)u所有患者在下一年的输注前缓解。u长期肾脏效应u对肾功能无累积影响u3年中平均计算肌酐清除率无变化。u3年中肌酐清除率 30 mL/min 的患者数无

15、变化u确认的肾脏事件发生率无变化。Miller P, et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S129. Abstract P308.低钙血症: 唑来膦酸组低钙血症的发生率低且无症状ZOL 5 mg安慰剂安慰剂随访随访Nn (%)Nn (%)第一次输注后第一次输注后9-11 天天211449 (2.3)21291 (0.1)第二次输注后第二次输注后9-11 天天16632 (0.1)17211 (0.1)第三次输注后第三次输注后9-11 天天15595 (0.3)16011 (0.1)u实验室定义的低钙血症（血清钙2.075 mmol/L）在首次输注ZO

16、L 5 mg 后的发生率较高u所有病例无症状且为一过性u第二次输注后， ZOL 5 mg 组无症状性低钙血症的发生率与安慰剂组相似心脏疾病AE和SAE总体无差异u心脏疾病AE和SAE总体无差异 (ZOL组5.90% vs PBO 组4.98%)u不平衡 (研究者报告): uSAE 心房纤颤/心房扑动un = 51/3862 (1.32%) ZOLun = 22/3852 (0.57%) PBOu卒中相关死亡(NS)un = 20 (0.52%) ZOLun = 11 (0.29%) PBOu其他SAE:u脑血管意外(NS)un = 39 (1.01%) ZOLun = 34 (0.88%) P

17、BOu心肌梗死(NS) un = 36 (0.93%) ZOLun = 37 (0.96%) PBO心脏AE及SAE子数据集不平衡属于偶然事件u子集数据的不平衡属于偶然事件而并非药物反应（房颤导致的严重不良事件中，死亡主要是由于脑血管意外导致）u房颤以及卒中的发生率两组相当，并且低于人群发生率1,2u唑来膦酸组47/50 (94%)房颤严重不良事件发生在给药后的30天内（此时的药物已经不在血液循环系统）u第三次给药后9-11天监测559名患者ECG水平，未发现组间差异u事件发生率在唑来膦酸组始终相对恒定（未出现随着用药时间延长而增加），安慰剂组则发现随着时间延长而事件发生率有所降低u唑来膦酸的

18、临床前研究中（大鼠、猫、狗）治疗77周，未发现心血管事件u择泰的临床研究中没有出现类似报道（择泰剂量为本研究中剂量的2-10倍以上）唑来膦酸与延迟愈合/不愈合及骨坏死的预期外发生率无关uZOL组的1例患者和安慰剂组的1例患者被裁定为骨折不愈合。uZOL组的4例患者和安慰剂组的3例患者被裁定为骨坏死（颌骨之外的部位）u研究2301的数据未提供任何ZOL 治疗导致骨折延迟愈合和骨坏死风险增加的证据。u治疗3年后:uZOL和安慰剂都与预期外的骨折延迟愈合及不愈合数目无关u在一个大型患者群体中，未观察到预期外髋部骨坏死显著发生率。唑来膦酸治疗3年无ONJ风险增加uZOL 5 mg治疗3年期间无ONJ风

19、险升高。uONJ在骨质疏松人群中罕见，也可发生于未接受双膦酸盐治疗者。u研究2301的数据显示，口腔病变的延迟愈合也可发生在未使用双膦酸盐的病例。u观察到的病例与确立的风险因素一致。u目前尚无临床试验证据显示接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者伤口延迟愈合风险升高。u风险评估指南应区分骨质疏松症人群与肿瘤人群。u应鼓励骨质疏松症患者定期口腔护理。唑来膦酸不会造成有关眼部事件的安全性顾虑uHORIZON-PFT研究中眼部事件的发生率与报告的其他双膦酸盐治疗的发生率一致。u眼部事件并不造成唑来膦酸应用的安全性障碍u可逆u一过性u局部治疗，无需住院。1.922.12.22.32.42.506m12m血钙平

20、均值的变化血钙平均值的变化血钙平均值mmol/L2.280.152.300.162.310.1902040608010006m12m肌酐清除率平均值变化肌酐清除率平均值变化血肌酐清除率平均值mmol/min70.5723.668.2320.1868.9421.85ZOOM-1E：研究期间患者平均血钙及肌酐清除率没有显著降低， 安全性良好中国人群中特殊安全性亦良好唑来膦酸长期安全性9年安全性数据（HORIZON-PFT 延伸试验-2）HORIZON-PFT 9年延伸试验 :研究设计u一项3年、国际化、多中心、随机、双盲延伸试验，纳入190例在核心试验和第一次延伸试验中已连续采用唑来膦酸治疗6年的

21、绝经后骨质疏松症（PMO）患者*所有患者补充10001500 mg/d 钙剂和4001200 IU/d 维生素D ，每3个月进行一次电话随访；ZOL =唑来膦酸; PMO =绝经后骨质疏松症核心试验(ZOL 5mg, N=3889)(Z6, N=616)(Z3P3, N=617)3年(Z6P3, N=95)(Z9, N=95)初始剂量第二次剂量第三次剂量最后随访7年8年9年6年核心试验(PBO, N=3876)(P3Z3, N=1223)钙剂和维生素 D*Z =唑来膦酸; P = 安慰剂延伸试验-2的AE和SAE比例与安慰剂组相似分分类类Z9, n = 92n (%)Z6P3, n = 95n

22、 (%)有任何不良事件的所有研究有任何不良事件的所有研究对对象象80 (87.0)80 (84.2)有任何有任何严严重不良事件的所有研究重不良事件的所有研究对对象象24 (26.1)28 (29.5)总总死亡死亡1 (1.1) 5 (5.3)因不良事件因不良事件总总的停止用的停止用药药患者患者5 (5.4) 8 (8.4)AE =不良事件; PMO = 绝经后骨质疏松症 SAE = 严重不良事件28Z6Z3P3Z9Z6P3核心试验延伸试验1 延伸试验2 ZOL n= 3595 3574 3284 2989 PBO n= 3624 3615 3338 3031 Z6 n= 613 569 505 452 Z3P3 n= 616 581 530 469 Z9 n= 92 87 81 74 Z6P3 n=