学术培训-注射用洛铂

1、学术培训-注射用洛铂2洛铂的引进、消化吸收、再创新洛铂的引进、消化吸收、再创新n德国德国ASTA Medica ASTA Medica 原研；原研；n20042004年年9 9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权, , 获得独家生产经营专利获得独家生产经营专利ZL94106670.3ZL94106670.3和一类新药证书；和一类新药证书；n20052005年年3 3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMPGMP认证；认证；n20052005年年9 9月获月获SFDASFDA生产批件，生产批件，50mg

2、50mg规格上市；规格上市；n20072007年年4 4月被遴选为国家十一五月被遴选为国家十一五“863863方案重点科技攻关工程；方案重点科技攻关工程；n20212021年年3 3月获月获SFDASFDA补充申请生产批件，补充申请生产批件，10mg10mg规格上市；规格上市；n20212021年年1010月获月获SFDASFDA扩大适应症临床研究批件；扩大适应症临床研究批件；n20212021年年1111月被遴选为国家医保产品；月被遴选为国家医保产品；n20212021年年3 3月月“863863方案课题通过科技部方案课题通过科技部n 验收验收( (结题结题) )n20212021年年121

3、2月被遴选为贵州省重大科技专项；月被遴选为贵州省重大科技专项；n20212021年年9 9月被遴选为国家十二五重点科技月被遴选为国家十二五重点科技n 攻关工程。攻关工程。铂类抗肿瘤药开展历程铂类抗肿瘤药开展历程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobalobaplatinplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatinsunplatinOOCCOONH2NH23PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2N

4、H2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO4分子特点分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4Pt397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体5理化性质理化性质微溶：系指溶质1gml能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1gml能在溶剂30-不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达

5、铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.08.06AdductAdduct作用机制作用机制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-7药代动力学药代动力学参数 (24h) 顺

6、铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率% 90 3527 7525尿液排泄量%19-3467445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6):

7、 1302-7.史健史健, ,袁志芳袁志芳, ,刘伟娜等刘伟娜等. .国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究. .中国药学杂志中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,2007; 42(24): 1888-1891.8不良反响不良反响不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制 骨髓抑制 外周神经毒性 血小板减少白细胞减少+9洛铂的洛铂的特性利益特性利益组织分布快 血药浓度高 洛铂蛋白结合率低 肾脏去除快 毒副反响低 洛铂尿液排泄率高 起效快、作用强 体内

8、不易蓄积 洛铂抗癌谱 与顺铂相似洛铂抗癌活性 与顺铂相当，比卡铂更强洛铂乳酸合铂 水溶性好、稳定 洛铂二氨甲基环丁烷 不交叉耐药 10n以铂类为根底的一、二线联合化疗；以铂类为根底的一、二线联合化疗；n胸腹腔灌注化疗；胸腹腔灌注化疗；n动脉灌注化疗；动脉灌注化疗；n术中、术后局部用药。术中、术后局部用药。12乐铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究乐铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-24257例SCLC患者 ，中位年龄59岁，均为 III, IV期；其中初治47例，复治10例。Lobaplatin 50mg/m2, iv gtt,

9、q3w75.4%42.5%40.0%42.1%CR= 1 PR= 231314 海南长安国际制药申办者 程 颖 教授主要研究者 吉林省肿瘤医院临床试验负责单位1515中心编号研究中心负责人1解放军第八一医院秦叔逵教授（PI )2吉林省肿瘤医院程颖教授（CO PI）3军事医学科学院附属医院刘晓晴教授4中山大学附属肿瘤医院姜文奇教授5大连医科大学附属第一医院刘基巍教授6中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授7青岛大学医学院附属医院梁军教授8河北医科大学附属肿瘤医院刘巍教授9哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授10福建省肿瘤医院黄诚主任11浙江省肿瘤医院范云主任12湖北省人民医院宋启斌主任13第三军医大学

10、大坪医院王东教授14第四军医大学唐都医院张贺龙教授15沈阳军区总医院谢晓冬主任16山东大学齐鲁医院王秀问教授17山东省肿瘤医院盛立军主任18山东省临沂市肿瘤医院石建华主任研究目的研究目的n系统评估系统评估EL方案一线治疗广泛期方案一线治疗广泛期SCLC有效性非劣效于有效性非劣效于EP方案；方案；n系统评估系统评估EL方案一线治疗广泛期方案一线治疗广泛期SCLC平安性、生活质量优效于平安性、生活质量优效于 EP方案；方案；n初步探索循环肿瘤细胞初步探索循环肿瘤细胞(CTCs)负荷水平与疗效的关系，及其作为负荷水平与疗效的关系，及其作为SCLC生物标记物的临床价值和意义；生物标记物的临床价值和意义

11、；n进一步观察进一步观察EL方案对血清标记物方案对血清标记物NSE、CA125及及CEA的影响。的影响。研究终点研究终点n主要终点：主要终点：nPFS ( RECIST 1.1版版)；n次要终点：次要终点：nOS、ORR、DCR ( RECIST 1.1)；n平安性平安性 (NCI -CTC AE 3.0 版版)；n生活质量生活质量 欧洲癌症研究与治疗组织欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量核心问卷生活质量核心问卷30(QLQ-C30)第第3 版、肺癌问卷版、肺癌问卷13(LC13) ，患者自评疾病转归，患者自评疾病转归(PRO) ；n探索性终点：探索性终点：nCTCs负荷水平与疗效的

12、关系。负荷水平与疗效的关系。技术路线技术路线筛选筛选随机化随机化 (1:1) 分组分组EL方案组方案组 120例例LBP 30mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3EP方案组方案组 120例例DDP 80mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3对所有受试者进行随访直至疾病进展或死亡或研究结束对所有受试者进行随访直至疾病进展或死亡或研究结束每周期为每周期为21天，天，4-6个周期个周期初治广泛期初治广泛期SCLC患者患者240例例定期评价有效性、平安性、生活质量、生物标记物定期评价有效性、平安性、生活质量、生物标记物治疗方案治疗方案*如受试者

13、毒性恢复未满足下一周期化疗标准，可适当推迟后续周期开始时间，但推迟时间最长不能超过14天。GroupAVP-16 100mg/m2EL regimenLBP 30mg/m2D1GroupBEP regimenDDP 80mg/m2D2D3q21d4-6 cyclesVP-16 100mg/m2人口基线特征人口基线特征-1指标指标EL组组 (n=121)EP组组 (n=111)组间比较组间比较年龄(岁)MeanSD56.328.0456.398.41P=0.9520M（Q1-Q3）58（50-62）57（51-62）Min-Max37-7121-72年龄65岁N(%)19(15.70%)18(1

14、6.22%)P=0.4810性别男93(76.86%)84(75.68%)P=0.8778女28(23.14%)27(24.32%)民族汉118(97.52%)109(98.20%)P=1.0000其他3(2.48%)2(1.80%)ECOG评分013(10.74%)7(6.31%)P=0.25121108(89.26%)104(93.69%)原发灶部位左肺52(42.98%)54(48.65%)P=0.4294右肺68(56.20%)57(51.35%)两肺1(0.83%)0(0.00%)肝脑转移无有72(59.50%)49(40.50%)64(57.66%)47(42.34%)P=0.79

15、10研究结果研究结果人口基线特征人口基线特征-2指标指标EL组组(n=121) EP组组(n=111)组间比较组间比较分期IIIB3(2.50%)6(5.41%)P=0.3184IV117(97.50%)105(94.59%)既往抗肿瘤治疗否119(98.35%)107(96.40%)P=0.4296是2(1.65%)4(3.60%)吸烟史无35(28.93%)27(24.32%)P=0.4603有86(71.07%)84(75.68%)药物过敏史无119(98.35%)108(97.30%)P=0.6722有2(1.65%)3(2.70%)既往恶性肿瘤史无118(97.52%)111(100

16、.00%)P=0.2482有3(2.48%)0(0.00%)是否患有基础疾病无84(69.42%)74(66.67%)P=0.6744有37(30.58%)37(33.33%)研究结果研究结果PFS EL EP PMedian5.2mon5.8mon0.1892 95%CI2.807.602.808.77OSn生存时间观察截止到生存时间观察截止到 EL EP P Median12.52mon11.24mon0.3468 95%CI9.218.98.3-17.6近期疗效近期疗效组别组别疗效评定疗效评定RR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合计合计EL组0633714712152.070.

17、083682.641.0000EP组2692012811163.96.81.98.不良事件与不良反响不良事件与不良反响组别有无合计发生率(%)P不良事件发生数A组546712144.630.0002B组773411169.37III、IV不良事件发生数A组71141215.790.0188B组179411115.32不良反应发生数A组477412138.840.0006B组694211162.16III、IV不良反应发生数A组41171213.310.0070B组159611113.51不良反响不良反响P均0.0544.63%2.48%22.31%14.05%10.74%28.93%69.37

18、%11.71%42.34%35.14%22.52%10.81%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%总体肾毒性恶心呕吐乏力血小板减少（/）GroupELGroupEP生活质量生活质量QLQ-C30评分评分生活质量生活质量LC13评分评分0123C1C2C3C4C5C6脱发00.511.52C1C2C3C4C5C6GroupELGroupEP气促治疗2周期后组间各时点比较P0.05治疗后组间部分时点比较P0.05。结论结论-2nEL方案平安性较方案平安性较EP方案更好。方案更好。n不良反响总发生率：不良反响总发生率：EL组组vs

19、EP组，组，38.84% vs 62.16%；n肾毒性：肾毒性： EL组组vsEP组，组，2.48%vs11.71%；n恶心：恶心： EL组组vsEP组，组，22.31%vs42.34%；n呕吐：呕吐： EL组组vsEP组，组，14.05%vs34.15%；nIIIIV度不良反响发生率：度不良反响发生率：EL组组vsEP组，组，3.31% vs 13.51%；n呕吐：呕吐： EL组组 vs EP组，组，0.83%vs11.71%；n血小板减少：血小板减少： EL组组 vs EP组，组，28.93% vs10.81%；n以上指标组间比较以上指标组间比较 P均均0.05。结论结论-3n EL方案患

20、者生活质量获益较方案患者生活质量获益较EP方案更显著。方案更显著。nEL方案恶心呕吐、食欲减退、乏力病症更轻，组间比较方案恶心呕吐、食欲减退、乏力病症更轻，组间比较P均均0.001；nEL方案气促、脱发更轻，组间比较方案气促、脱发更轻，组间比较P均均0.05 。广泛期广泛期SCLC一线治疗新选择一线治疗新选择或可成为国人或可成为国人SCLC标准一线治疗方案标准一线治疗方案34紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌48例比较例比较刘鲁平1，张玉星2 MODERN ONCOLOGY,Jan.2021,VOI.19,NO.01T1 n=24紫杉醇 135mg

21、/m2, d1, LBP 30mg/m2, d1; q3wT2 n=24紫杉醇135mg/m2, d1,DDP 30mg/m2,d1-3 q3wp 48例晚期NSCLC患者p 男32例, 女16例p初治22例 ，复治26例p 中位年龄59岁p IIIb 47例, IV17例p腺癌25例, 鳞癌20例, 大细胞癌3例 pKarnofsky评分60 R35GroupRR中位缓解期中位生存期WBC(/ ) Nause/Vomiting紫杉醇+LBP41.6%20周37周42.85%16.67%紫杉醇+DDP37.5%18周35周83.3%45.83%P0.050.050.050.050.05结论结论

22、n本研究洛铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇两组近期疗效及远期疗效均本研究洛铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇两组近期疗效及远期疗效均无显著差异无显著差异, 说明两种方案均对晚期说明两种方案均对晚期NSCLC 有效；有效；n不良反响方面不良反响方面, 两组均以骨髓抑制和消化道反响为主两组均以骨髓抑制和消化道反响为主, 不良反响发生率不良反响发生率比较无统计学意义比较无统计学意义(可能与样本数太少有关可能与样本数太少有关) , 且均可耐受；且均可耐受；n洛铂方案值得临床进一步推广及应用。洛铂方案值得临床进一步推广及应用。37解放军八一医院全军肿瘤中心863863国家重点科技攻关工程国家重点科技攻关工程 海南

23、长安国际制药申办者PI：秦叔逵 教授 CO PI：程颖 教授主要研究者临床试验负责单位 2021L09400临床研究批件号3838中心编码研究中心负责人1解放军第八一医院秦叔逵教授（PI)2吉林省肿瘤医院程颖教授 （CO PI）3复旦大学肿瘤医院李进教授4第二军医大学长征医院王杰军教授5中山大学肿瘤医院林桐榆教授6第四军医大学西京医院刘文超教授7青岛大学医学院附属医院梁军教授8安徽医科大学附属医院陈振东教授9山东省肿瘤医院郭其森教授10福建省肿瘤医院黄诚教授11河北省肿瘤医院刘巍教授12山东省临沂市肿瘤医院石建华13同济医学院协和医院伍钢教授14第四军医大学唐都医院张贺龙教授15南京军区福州总

24、医院欧阳学农教授胸胸(腹腹)腔灌注化疗优势腔灌注化疗优势n是一种有效的局部化疗措施是一种有效的局部化疗措施n可使抗肿瘤药物直接与腔内脏器和腔内膜直接接触可使抗肿瘤药物直接与腔内脏器和腔内膜直接接触n较全身静脉化疗有局部药物浓度高、药物在腔内代谢缓慢及全身毒副较全身静脉化疗有局部药物浓度高、药物在腔内代谢缓慢及全身毒副作用小的特点作用小的特点n在预防转移复发及控制癌性腔内积液方面作用显著在预防转移复发及控制癌性腔内积液方面作用显著n与热疗具有明显协同作用与热疗具有明显协同作用理想药物理想药物n对肿瘤敏感对肿瘤敏感n分子量大分子量大-胸腹膜穿透性差，在胸腹腔内滞留时间长，胸腹腔去除速胸腹膜穿透性差

25、，在胸腹腔内滞留时间长，胸腹腔去除速度慢；度慢；n 肿瘤细胞膜穿透力强，抗肿瘤活性强肿瘤细胞膜穿透力强，抗肿瘤活性强n离子型离子型nPH值接近人体值接近人体PH值，化学刺激性小值，化学刺激性小n溶解度好，胸腹膜物理刺激性小溶解度好，胸腹膜物理刺激性小n在生理盐水中稳定在生理盐水中稳定n与热疗协同与热疗协同n -洛铂优选！洛铂优选！洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性恶性胸洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性恶性胸( 腹腹) 腔积液的临床观察腔积液的临床观察临床资料临床资料3535例合并恶性胸腹腔积液例合并恶性胸腹腔积液 晚期肿瘤患者晚期肿瘤患者男性男性5 5例，女性例，女性2020例例中位年龄中位年龄52

26、5232-7032-70岁岁屡次放化疗和腔内灌注化疗屡次放化疗和腔内灌注化疗肺癌肺癌1313例，乳腺癌例，乳腺癌1111例例 卵巢癌卵巢癌6 6例，胃癌例，胃癌3 3例，例， 宫颈癌宫颈癌2 2例例 翟立广翟立广, ,苗振静苗振静, ,马旭辉等马旭辉等. .实用癌症杂志实用癌症杂志,2021,26(4):413-415. ,2021,26(4):413-415. 治疗方法治疗方法nB B超定位穿刺，胸水引流干净超定位穿刺，胸水引流干净n恩度恩度30mg+LBP40mg/m30mg+LBP40mg/m2 2 +NS20ml( +NS20ml(腹腔灌注为腹腔灌注为1500ml)1500ml)n15min15min翻转体位，翻转体位，2h2hn1-21-2次次/ /周周n连续连续4 4周周疗效和不良反响疗效和不良反响n CR8 CR8例，例，PR16PR16例，例，NC8NC8例，例，PD3PD3例，例，ORR68.6%ORR68.6%n QOL QOL改善者改善者2626例例(74.3%)(74.3%)，稳定者，稳定者6 6 例例(17.1%)(17.1%)， 降低者降低者3 3 例例(8. 6)%(8. 6)%翟立广翟立广, ,苗振静苗振静, ,马旭辉等马旭辉等. .实用癌症杂志实用癌症杂志,2021,26(4):413-415. ,2021,26(4):41