线粒体遗传病复习课程

1、线粒体遗传病1897年发现线粒体年发现线粒体 1963年发现年发现mtDNA，1981年发表完整年发表完整的人线粒体的人线粒体DNA序列序列。人类线粒体基因组人类线粒体基因组mtDNA mtDNA为为16569 bp。它可以由重链。它可以由重链（H-）的两的两个启动子个启动子（IH1, IH2）或轻链或轻链（L-）的一个启动子的一个启动子（IL）实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于mtDNA的唯一非编码区的唯一非编码区D-环。环。mtDNA编码编码22个线粒个线粒体体tRNA （mt-tRNA），2个线粒体个线粒体rRNA （mt-rRNA）和和

2、13个蛋白质编码基因个蛋白质编码基因（ND1-6; Cytb; COI-III和和ATPase 6, 8）。人类线粒体基因组人类线粒体基因组mtDNA1.每个细胞含每个细胞含2100个线粒体，每个线粒体中含个线粒体，每个线粒体中含有有210个环状个环状 DNAmitochondrial DNA （mtDNA）, 位于内膜附近或基质中。位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为为双链环状结构，总长度为16 569bp，相当于相当于5523个密码子。个密码子。人类线粒体基因组的结构特征人类线粒体基因组的结构特征3.大部分序列具有编码功能，共含有大部分序列具有编码功能，共含有37个

3、基因。个基因。编码编码2个个 rRNA，22个个 tRNA 和和 13 个与细胞氧化个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因线粒体基因DNA分子排列非常紧凑分子排列非常紧凑；基因内不基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。域存在基因重叠。核基因组核基因组线粒体基因组线粒体基因组大小大小约约3.2 x 109 bp 16 569 bpDNA分子数分子数生殖细胞：生殖细胞：23；体细胞：；体细胞：46每个细胞可达数千个每个细胞可达数千个基因数基因数约约25000个个37个个基因密度基因密度约约40 0

4、00 bp一个基因一个基因450 bp一个基因一个基因内含子内含子大多基因有大多基因有没有没有编码编码DNA约约3%约约93%遗传密码遗传密码正常密码正常密码AUA:蛋氨酸蛋氨酸; TGA: 色氨酸色氨酸; AGA和和AGG：终止密码：终止密码结合蛋白结合蛋白组蛋白，核小体非组蛋白组蛋白，核小体非组蛋白没有组蛋白没有组蛋白遗传模式遗传模式孟德尔遗传孟德尔遗传母体遗传母体遗传复制复制DNA聚合酶聚合酶DNA聚合酶聚合酶转录转录每个基因转录每个基因转录全线粒体基因组转录全线粒体基因组转录重组重组同源重组同源重组没有发现群体水平重组没有发现群体水平重组核基因组和线粒体基因组的比较核基因组和线粒体基因

5、组的比较mtDNA的复制具半自主性；的复制具半自主性；线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同不同； mtDNA 中中UGA编码色氨酸，而非终编码色氨酸，而非终止信号。止信号。tRNA兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用22个个tRNA就可识别多达就可识别多达48个密码子；个密码子；线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点mtDNA为母系遗传；为母系遗传；线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点mtDNA的的“遗传瓶颈遗传瓶颈” 效应，即在发育过程中，效应，即在发育过程中，卵母细胞中的约卵母细胞中的约10万万个线粒体减至成熟卵母个线粒体减至成熟卵母细

6、胞的细胞的10100个。在这一过程中，细胞选择个。在这一过程中，细胞选择性的将带有特定性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞的线粒体从卵母细胞转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点线粒体遗传瓶颈线粒体遗传瓶颈mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线的阈值效应，即突变型与野生型线粒体粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型的比例决定了细胞是否出现表型异常。同样，同一线粒体突变在不同个体异常。同样，同一线粒体突变在不同个体导致的症状和症状的严重程度变化较大；导致的症状和症状的严重程度变化较大；线粒体线粒体 DNA

7、 的遗传学特点的遗传学特点mtDNA的阈值效应的阈值效应突变突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞，的克隆增殖，即在终末分化细胞，mtDNA突变有增殖优势；突变有增殖优势； mtDNA的高突变率，即的高突变率，即mtDNA的突变率比核的突变率比核DNA高高10倍倍20倍；倍；线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点mtDNA拷贝数的动态调节，即拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受拷贝数受到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下，胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下，mtDNA拷贝数可以有动态变化。拷贝数

8、可以有动态变化。线粒体线粒体 DNA 的遗传学特点的遗传学特点点突变：点突变一半以上点突变：点突变一半以上发生发生在线粒体在线粒体tRNA基因中。典型的线粒体点突变疾病包括基因中。典型的线粒体点突变疾病包括MERRF综合征、综合征、MELAS综合征。综合征。mtDNA重排：重排：mtDNA重排导致从重排导致从1.3 kb到到8 kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病人的神经细胞中就带有多个人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。缺失突变。绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。线粒体基因突变的类型线粒体基因突变的类型mtDN

9、A拷贝数目突变：拷贝数目突变指拷贝数目突变：拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少，拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。或肌肉、肝、肾衰竭的病例。线粒体基因突变的类型线粒体基因突变的类型o 典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接近完全的失明。通常是两眼同时受累。近完全的失明。通常是两眼同时受累。 9种编种编码线粒体蛋白的基因码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至中至少有少有18种

10、错义突变直接或间接地导致该疾病。种错义突变直接或间接地导致该疾病。Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）基因突变：遗传异质性基因突变：遗传异质性MTND4* G11778A突变约占突变约占50%-70%（原发（原发性突变）；性突变）；MTND1* G3460A突变约占突变约占15%-25% （原发（原发性突变）。性突变）。o 临床症状：临床症状：210岁起病，阵发性呕吐、癫痫发岁起病，阵发性

11、呕吐、癫痫发作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下出现粗糙红纤维。出现粗糙红纤维。线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征（发作综合征（MELAS）o MTTL1*MELAS 3 243G突变突变80%。碱基突变发。碱基突变发生在两个生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体基因中的一个上。线粒体tRNA leu（UUR）基因内基因内3 252、3 271和和3 291位点位点上，以及线粒体上，以及线粒体tRNAVal（MTTV）基因

12、与基因与COX（MTCO3）基因突变也导致基因突变也导致MELAS综合综合征。征。 表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变表现为进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。性。KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。患者的线粒体患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片存在结构上的改变，包括大片段缺失段缺失（1 000 bp）和和DNA复制异常。大约三分复制异常。大约三分之一的之一的KSS病例与病例与4 977 bp缺失有关，并伴随间隔缺失有关，并伴随间隔结构和结构和tRNA基因的缺失。基因的缺失。慢性进行性外眼肌麻痹慢性进行性外眼肌麻痹（KSS病病）母系遗

13、传糖尿病伴耳聋综合征母系遗传糖尿病伴耳聋综合征（MIDD）o 由线粒体由线粒体DNA（mtDNA）突变引发的糖尿病约为突变引发的糖尿病约为1.5。o 大多数大多数MIDD先证者都有母系家族糖尿病史，其中先证者都有母系家族糖尿病史，其中60%以上表现为以上表现为tRNALeu（UUR） A3243G突变，其次为突变，其次为tRNALeu（UUR）的的T3264C和和T3271C突变。突变。核基因突变引起的遗传性线粒体疾病核基因突变引起的遗传性线粒体疾病 这类这类疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是疾病的分类较为复杂。这些疾病可以是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，常染色体隐性遗

14、传和X-连锁连锁遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体遗传。从机制上分类，核基因突变导致的线粒体疾病包括疾病包括mtDNA多片段缺失、线粒体多片段缺失、线粒体mtDNA缺失、缺失、呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、呼吸链亚单位异常、线粒体辅助蛋白异常、CoQ合成合成酶基因酶基因异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、异常、铁代谢异常、线粒体转运异常、线粒体线粒体融合融合异常、线粒体分裂异常和线粒体清除异常、线粒体分裂异常和线粒体清除异常等。异常等。线粒体基因组与核基因组之间的相互关系线粒体基因组与核基因组之间的相互关系1500 mitochondrial proteins; 74 polyp

15、eptides of the oxidative phosphorylation complex; 200 factors required for the maintenance and expression of mtDNA or for the assembly of oxidative phosphorylation protein complexes. 由核基因突变所致的线粒体病举例由核基因突变所致的线粒体病举例o 线粒体蛋白质转运缺陷。线粒体蛋白质转运缺陷。o 丙酮酸脱氢酶复合物（丙酮酸脱氢酶复合物（PHDFA1基因）缺陷。基因）缺陷。XR。o 鸟氨酸转氨酶（鸟氨酸转氨酶（OAT基

16、因）缺陷，基因）缺陷， AR。o 底物转运缺陷。底物转运缺陷。o 腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。腺嘌呤核苷转运蛋白缺陷。机制机制基因基因遗传模式遗传模式临床表型临床表型线粒体线粒体DNADNA大片段缺失大片段缺失TPTPARAR线粒体神经肠胃脑肌病线粒体神经肠胃脑肌病（MNGIEMNGIE）ANT1ANT1ADAD进行性眼外肌麻痹（进行性眼外肌麻痹（PEOPEO）TWINKLTWINKLE EAD,ARAD,AR进行性眼外肌麻痹（进行性眼外肌麻痹（PEOPEO）、）、婴儿型脊髓小脑萎缩婴儿型脊髓小脑萎缩（IOSCAIOSCA）POLGPOLGAD,ARAD,AR进行性眼外肌麻痹（进行性眼外肌麻痹（P

17、EOPEO）、）、SANDOSANDO综合征、帕金森病综合征、帕金森病线粒体线粒体DNADNA缺缺失失POLGPOLGARARAlpersAlpers综合征综合征TK2TK2ARAR线粒体肌病（线粒体肌病（MMMM）、）、脊髓脊髓型肌萎缩（型肌萎缩（SMASMA）SUCLA2SUCLA2ARARLeigh Leigh 综合征综合征DGUOKDGUOKARARAlpersAlpers综合征综合征MPV17MPV17ARARAlpersAlpers综合征综合征核基因突变所致的线粒体病核基因突变所致的线粒体病机制机制基因基因遗传模式遗传模式临床表型临床表型呼吸链复合物呼吸链复合物功能缺陷功能缺陷ND

18、USFXNDUSFXARARLeigh Leigh 综合征、综合征、GRACILEGRACILE综综合征合征NDUFVXNDUFVXARARAlpersAlpers综合征综合征SDHASDHAARARAlpersAlpers综合征综合征装配因子装配因子功能缺陷功能缺陷BCS1LBCS1LARARAlpersAlpers综合征综合征SURF1SURF1ARARAlpersAlpers综合征综合征SCO2SCO2ARARAlpersAlpers综合征、肥厚型心肌病、综合征、肥厚型心肌病、神经病变神经病变COX15COX15ARAR肥厚型心肌病、肥厚型心肌病、AlpersAlpers综合征综合征辅酶辅酶QQ合成缺陷合成缺陷ATP12ATP12ARARCOQ2COQ2ARAR线粒体脑肌病、肾小管病、共线粒体脑肌病、肾小管病、共济失调济失调PDSS2PDSS2ARAR线粒体脑肌病、肾小管病、共线粒体脑肌病、肾小管病、共济失调济失调核基因突变所致的线粒体病核基因突变所致的线粒体病机制机制基因基因遗传模式遗传模式临床表型临床表型线粒体运动缺陷线粒体运动缺陷KIF5AKIF5AADAD痉挛性截瘫痉挛性截瘫线粒体融合异常线粒体融合异常MFN2MFN2ADAD腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症2A2A型（型（CMT2ACMT2A）OPA1OPA1ADAD视神经