中国药科大学药物化学课件尤启东版本15

1、第十五章 甾体激素药物Steroidal Hormone Drugs 内内 容容n 第一节第一节 概述概述n 第二节第二节 雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素n 第三节第三节 雄激素、同化激素、抗雄激素雄激素、同化激素、抗雄激素n 第四节第四节 孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素n 第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素第一节第一节 概概 述述（Introduction） n四并环母核结构的化合物 n环戊烷并多氢菲母核 123456781011121314151617ABCD甾烷9甾体激素与激素受体结合成复合物，继与DNA上特定的核苷酸序列相互作用、诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异

2、蛋白的合成，导致激素效应的产生。作用机制： 甾类药物的发展：甾类药物的发展： n 1932-：提取睾酮、雌二醇、皮质酮：提取睾酮、雌二醇、皮质酮n 1940-：用薯芋皂甙合成甾类药物：用薯芋皂甙合成甾类药物n 1949-：用于治疗类风湿关节炎：可的松：用于治疗类风湿关节炎：可的松n 1959-：甾类避孕药，全合成实现工业化：甾类避孕药，全合成实现工业化n 目前：抗肿瘤药、老年骨质疏松治疗药、目前：抗肿瘤药、老年骨质疏松治疗药、 呼吸系统药物、心血管药物呼吸系统药物、心血管药物一、结构类型与命名一、结构类型与命名CH3CH3CH3181918CH3CH3CH3172021雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾

3、烷类化学结构分类性激素女性激素雄性激素甾体激素肾上腺皮质激素 糖皮质激素盐皮质激素雌激素孕激素生理作用分类：甾环构型与命名甾环构型与命名n b b位取代位取代n a a位取代位取代ABCD1234567981011121314151617ABCD含6个手性碳，构型取决碳环稠合方式。甾体骨架刚性大，椅、船构象单一RHOHRHHOHOHRabaaaaabbbbbbbbbbbbb反-反-反顺-反-反顺-反-顺别系 5 正系5 选择一适宜的母核，再加环上的取代基。取代基表明位置和立体状况。二、甾体激素半合成原料及中间体二、甾体激素半合成原料及中间体 n 上世纪上世纪3030年代，从动物腺体中分离出雌酚

4、酮、年代，从动物腺体中分离出雌酚酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮。雌二醇、睾丸酮、皮质酮。n 19311931年年， 1515吨男子尿中分离出吨男子尿中分离出 15mg15mg雄甾酮雄甾酮（AndrosteroneAndrosterone）结晶。结晶。 n 575kg575kg胆汁酸，经胆汁酸，经3030步反应，得步反应，得0.9g0.9g可的松。可的松。40年代，以薯芋皂苷元为原料，用工业化技术半合成醋酸妊娠双烯醇酮、醋酸去氢表雄酮等中间体以及各类激素药物。从薯蓣皂苷元到两个基本中间体从薯蓣皂苷元到两个基本中间体CH3CH3HOOOCH3H3CAc2O(AcO+)CH3CH3AcOOOCH3HH3

5、CAc+CH3CH3AcOOAcOCH3H3CCrO3HOAcCH3CH3AcOCH3OOAcOCH3OCH3CH3AcOCH3HOOAcOCH3CH3CH3AcOCH3OONH2OHCH3CH3AcOCH3NHOPOCl3PyH3CCH3AcOHNOCH3CH3CH3AcOO醋醋酸酸妊妊娠娠双双烯烯醇醇酮酮醋醋酸酸去去氢氢表表雄雄酮酮雄甾雌甾孕甾可的松双烯薯蓣皂苷元其他半合成原料其他半合成原料OHOO剑麻皂素OHOOO番麻皂素HO胆甾醇HO豆甾醇OOHOH保护生态三、甾体激素的体内生物合成三、甾体激素的体内生物合成CH3HOCH3H3CCH3CH3胆胆固固醇醇CH3HOCH3H3CO孕孕烯烯

6、醇醇酮酮CH3HOCH3H3COOHCH3OCH3H3CO孕孕激激素素CH3HOCH3O去去氢氢表表雄雄酮酮CH3OCH3O雄雄甾甾二二酮酮CH3HOO雌雌酚酚酮酮CH3HOOH1 17 7- -羟羟孕孕烯烯醇醇酮酮雌雌二二醇醇CH3OCH3OH睾睾丸丸酮酮CH3OCH3HOH5 5- -去去氢氢睾睾丸丸酮酮CH3OCH3HOOOH氢氢化化可可的的松松CH3OCH3HOOOH1 11 1- -脱脱氧氧可可的的松松HO发展趋势：发展趋势：n 新资源可持续开发利用新资源可持续开发利用n 更深入揭示生命的本质更深入揭示生命的本质n 扩大药物的种类扩大药物的种类n 进一步合成、半合成进一步合成、半合成

7、受体学说扩大药物种类：扩大药物种类：向癌症宣战向癌症宣战第二节第二节 雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素（Estrogens and Antiestrogens）一、甾体雌激素一、甾体雌激素 (Steroidal Estrogens)n 雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它们的代雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它们的代谢产物。（谢产物。（最早被发现的雌激素最早被发现的雌激素）n 雌二醇活性最强，雌酮及雌三醇的活性分别是雌二醇活性最强，雌酮及雌三醇的活性分别是它的它的1/3和和1/ 10。CH3HOOCH3HOOHCH3HOOHOH Estrone Estradiol Estriol雌二醇雌二醇 E

8、stradioln 理化性质：白色或乳白色结晶；理化性质：白色或乳白色结晶；在二氧六环、丙酮中溶解，乙在二氧六环、丙酮中溶解，乙醇中略溶，水中不溶。醇中略溶，水中不溶。 mp. 175mp. 175180180，比旋，比旋度度75758282（二氧六环）（二氧六环） n 体内代谢：硫酸酯和葡萄糖醛体内代谢：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服酸酯；不能口服, ,作用时间短作用时间短；n 药效特点：极强的活性，药效特点：极强的活性，1010- -8 81010-10-10mol/Lmol/L对靶器官即能表对靶器官即能表现出活性现出活性 CH3HOOH雌甾-1, 3, 5（10）-三烯-3, 17-二醇

9、（Estra-1, 3, 5（10）triene-3, 17b-diol） 雌二醇的全合成雌二醇的全合成： MeOOCH2=CHMgBrTsOHMeOMeOOHOOOOMeOH2-NiMeO1, K/NH3OO2, CrO3MeOOCH3HOOPy, HClESTRADIOL的结构改造的结构改造n 17位乙炔化之后得到炔雌醇位乙炔化之后得到炔雌醇n 进一步将进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚，得炔雌醚。位酚羟基改造成为环戊醚，得炔雌醚。n 尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚。尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚。n 目的是便于口服、目的是便于口服、 能够长效、作用专一、副作用少能够长效、作用专一、副作用少C

10、H3HOCH3OOHCH3OOHOHOHCHCHCH炔雌醇 炔雌醚 尼尔雌醇OHHOH3CCH3OHHOH3CCH3OOHHCH30.72nm1.45nm1.45nm 顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇二、非甾体雌激素二、非甾体雌激素 (Nonsteroidal Estrogens)Schueler假说：在大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团间的距离应是1.45nm，符合此条件才具有雌激素活性。 反式己烯雌酚顺式异构体没有雌激素的活性（相应的距离为0.72nm）己烯雌酚（DIETHYLSTILBESTROL）OHH3CCH3HOn 理化性质：白色或乳白色结晶；理化性质：白色或乳

11、白色结晶； 不溶于水，不溶于水， 溶于碱性水溶液和溶于碱性水溶液和 乙醇、氯仿等有机溶剂；乙醇、氯仿等有机溶剂； mp.169-172 C。n 药效特点：活性比雌二醇强。口药效特点：活性比雌二醇强。口 服有效，药理除与雌二醇相同外，服有效，药理除与雌二醇相同外， 有时作为事后应急避孕药有时作为事后应急避孕药。（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚 4, 4(1E)-1, 2-Diethyl- 1, 2-ethenediyl） bisphenol 己烯雌酚的合成己烯雌酚的合成OCH3CHOCN-Zn, HOAcOCH3HOOOCH3OCH3OOCH3H2OOCH3OOCH3H

12、3COCH3OHOCH3H3CH3CC2H5MgBrC2H5IH3COH3CCH3OCH3HOH3CCH3OHKOH三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂三、抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂 n 从二苯乙烯类化合物发从二苯乙烯类化合物发展得到了三苯乙烯类化展得到了三苯乙烯类化合物合物n 其化学结构差别不大，其化学结构差别不大，生理活性却有较大的差生理活性却有较大的差别。别。n 三苯乙烯类仅有很弱的三苯乙烯类仅有很弱的雌激素活性，却有明显雌激素活性，却有明显的抗雌的抗雌 激素活性。激素活性。OHH3CCH3HOONCH3ClCH3氯米芬 己烯雌酚枸 橼 酸 氯 米 芬枸 橼 酸 氯 米 芬 （ C

13、 L O M I F E N E CITRATE）n 理化性质：为白色或类白色粉末，在乙醇中略溶，在水或理化性质：为白色或类白色粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶。有顺反两种几何异构体，其氯仿中微溶。有顺反两种几何异构体，其Z-Z-异构体异构体( (ZuclomifeneZuclomifene）具雌激素样活性，而）具雌激素样活性，而E-E-异构体异构体( (enclomifeneenclomifene) )具有抗雌激素活性。药用为两种异构体的混具有抗雌激素活性。药用为两种异构体的混合物，反式异构体约占合物，反式异构体约占30305050, , 为部分激动剂。为部分激动剂。n 药效特点：本品对

14、卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用药效特点：本品对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用于不孕症的治疗，本品诱发排卵成功率高达于不孕症的治疗，本品诱发排卵成功率高达20208080。 N，N-二乙基-2-4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基乙胺枸橼酸盐2-4-(2- Chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy-N,N-diethylethanamine Citrate bisphenol ONCH3ClCH3OHOHOOOHOHO.枸橼酸氯米酚的合成枸橼酸氯米酚的合成HOOOONCH3CH3C6H5CH2MgClHOONCH3CH3ONCH3CH3HClONCH3C

15、H3ClNOOClONCH3ClCH3OHOHOOOHOHO.选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂（SERMS）n 对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用n 对骨骼的雌激素却产生激动作用对骨骼的雌激素却产生激动作用n 用于骨质疏松的治疗。用于骨质疏松的治疗。SHOOOOHN雷洛昔芬（Raloxifene） n 雄性激素具有雄性激素具有雄性活性雄性活性和和蛋白同化蛋白同化活性。活性。n 雄性激素促进雄性及副性征发育。雄性激素促进雄性及副性征发育。n 蛋白同化作用促进体内蛋白质的合成代谢作用（同蛋白同化作用促进体内蛋白质的合成代谢作用（同化作用），使肌肉发达

16、，体重增加。化作用），使肌肉发达，体重增加。 第三节第三节 雄性激素、同化激素、抗雄性激素雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists） 丙酸睾酮（丙酸睾酮（TESTOSTERONE PROPIONATE）CH3CH3OOOCH317-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-one propionate理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶， 乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶。 mp.118123， 比旋度+84+90（C= 0.0

17、1，乙醇）。作用特点：口服后在胃肠道内几乎不被吸收。 制成丙酸酯后成 油溶液肌肉注射，有长效作用。进入体内后逐渐水解放出睾酮。、雄性激素、雄性激素 (Androgens) 丙酸睾酮合成：丙酸睾酮合成：CH3CH3HOOCH3OOCH3O/AlOCH(CH3)23NaBH4CH3CH3OOH+CH3CH3HOOHMnO2CH3CH3OOH酸酐或酰氯酯化CH3CH3OOOCH3生物转化生物转化n 二氢睾酮是体内的二氢睾酮是体内的活性形式活性形式 n 4雄烯二酮活性很小雄烯二酮活性很小 n 是是Testosterone在体内的在体内的贮存形式贮存形式 n 不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外不会

18、形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外 n 活性比活性比n 二氢睾酮：二氢睾酮：Testosterone：4雄烯二酮雄烯二酮 = 150：100：10 OOH5a-还原酶17b-脱氢酶OOHHOOOOH二氢睾酮4-雄烯二酮衍生物衍生物n 作为雄性激素替补治疗药物作为雄性激素替补治疗药物n 结构修饰的目的结构修饰的目的n为了使用方便和长效为了使用方便和长效 n 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物 n可每周或每月使用一次可每周或每月使用一次 OORR = -COC4H7 戊酸酯R = -COC10H21 十一烯酸酯睾酮的睾酮的17-17-甲基衍生物。甲基衍生物。口服吸收快，生物

19、利用度好，不易在肝脏内被破坏。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。常用的口服雄激素。甲睾酮（Methyltestosterone）：CH3CH3OOHCH3二、同化激素 n 睾丸酮类及甲睾酮类睾丸酮类及甲睾酮类n 氢睾酮及氢甲睾酮类氢睾酮及氢甲睾酮类n 19-去甲睾酮类去甲睾酮类n 雄甾杂环、扩环类及其他雄甾杂环、扩环类及其他常见的雄性激素及蛋白同化激素常见的雄性激素及蛋白同化激素化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素Testosterone propionate11120100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol0.850.18.550/天雄诺龙（氢睾酮

20、）Androstanolone2.51.531.650/天屈他雄酮Drolban20.54100/月苯丙酸诺龙*Nandrolone Phenylpropionate1.50.15101025/月甲基睾丸素Methyltestosterone1111020/天美雄酮Methandienone2.140.573.75/天羟甲烯龙（康复龙）*Oxymetholone4.090.3910.5510/天司坦唑醇*Stanozolol300.2512046/天乙雌烯醇（去氧乙诺酮）*Ethylestrenol30.215216/天注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。MA称为分化指数。分

21、化指数愈大表示同化活性愈明显。 OOOOOOHOOHClOHOHO氯司替勃Clostebol屈他雄酮Drolban苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate美雄酮Methadienone司坦唑醇Stanozolol乙雌烯醇Ethylestrenol羟甲烯龙OxymetholoneHOHHNNOHOHO蛋白同化激素的主要副作用蛋白同化激素的主要副作用n 雄性活性雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用是蛋白同化激素的主要副作用 n雄性活性的结构专一性很强雄性活性的结构专一性很强 n对对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降低及的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白

22、同化活性增加蛋白同化活性增加n如如19去甲基去甲基nA环取代环取代nA环姘环等修饰环姘环等修饰 n未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物 苯丙酸诺龙（苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylproplonate）CH3OOO17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯(17)-17-Hydroxyestr-4-en-3-one Phenylproplonate 苯丙酸诺龙合成：苯丙酸诺龙合成：CH3OOMeOH, CH2(COOH)2NaHCO3CH3OH3COH3COMeOH, PyKBH4CH3OHH3COH3COC6H5CH2CH2COClCH3OH3COH

23、3COOHClCH3OOO 三、抗雄激素三、抗雄激素 (Androgen Antagonists)NHOHNONHOHNOCF3CF3FinasterideDutasterideNHOHNOPNU-157706CF3CF3Finasteride（Merck公司)Dutasteride（ Glaxo Wellcome公司）5a-5a-还原酶抑制剂还原酶抑制剂 雄性激素受体拮抗剂：雄性激素受体拮抗剂： 能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄激素能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。临床用于治疗痤疮，前列在其敏感组织的效应。临床用于治疗痤疮，前列腺增生和前列腺癌。代表药物有氟他胺（腺

24、增生和前列腺癌。代表药物有氟他胺（Flutamide）。）。 氟他胺F3CO2NHNOH3CCH3 n 孕激素对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期孕激素对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持月经周期及保持妊娠等起重要的作用。及保持妊娠等起重要的作用。n 孕激素可用于替补疗法，成为主要的女用甾体口服避孕药。孕激素可用于替补疗法，成为主要的女用甾体口服避孕药。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 。n 孕激素类药物分为孕酮类和孕激素类药物分为孕酮类和19-去甲睾酮两类。去甲睾酮两类。n 抗孕激素，主要拮抗孕激素与受体的作用。抗孕

25、激素，主要拮抗孕激素与受体的作用。 第四节第四节 孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素（Progestogens and Antiprogestogens ） 孕激素孕激素n孕酮类孕激素孕酮类孕激素 炔孕酮炔孕酮 黄体酮黄体酮 甲羟孕酮甲羟孕酮 甲地孕酮甲地孕酮 氯地孕氯地孕酮酮n19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素 炔诺酮炔诺酮 左炔诺孕酮左炔诺孕酮 双醋炔诺酮双醋炔诺酮 醋炔诺酮醋炔诺酮 异炔诺酮异炔诺酮 醋炔诺酮肟醋炔诺酮肟 CH3OCH3OCH3CH3OCH3OHCHCH3OCH3OCH3CH3OCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OCH3OCH3OCH3ClOCH3OCH3OC

26、H3AcOCH3OOHOAcOAcCHCHCHCH3OCH3OCH3HONOAcOAcOHCHCHCHCH3OOOCH3CHOOHH3CCH黄体酮炔孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔诺酮双醋炔诺酮醋炔诺酮醋炔醚异炔诺酮醋炔诺酮肟庚酸炔诺酮左炔诺孕酮 天然的孕激素天然的孕激素黄体酮（黄体酮（Progesterone）CH3OCH3OCH3 孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮类孕激素一、孕酮类孕激素 口服孕激素口服孕激素- 17a a-黄体酮黄体酮n 在研究皮质激素生物合成过程中，发现在研究皮质激素生物合成过程中，发现17a a-黄体酮，但无口

27、黄体酮，但无口服活性服活性 n 经乙酰化后口服活性增加经乙酰化后口服活性增加 n其口服活性仅有炔诺酮（其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的）的1/100n从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素 OOOROR = -CH3 乙酸羟孕酮R = -C5H11 己酸羟孕酮 黄体酮的代谢途径黄体酮的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效CH3OCH3H3CO黄体酮HOCH3H3COHH5-孕二酮CH3OCH3H3COOH6-羟黄体酮CH3OCH3H3COH20 /-羟基黄体酮 黄体酮的结构改造黄体酮的结构改造n 孕酮类化合物失活的主要途径孕酮类化合物

28、失活的主要途径n是是6位羟基化、位羟基化、16位和位和17位氧化位氧化 n或或3，20二酮被还原成二醇二酮被还原成二醇 n 结构修饰在结构修饰在C6及及C16位上进行位上进行 n用烷基、卤素、双键等进行取代用烷基、卤素、双键等进行取代 OO61617320衍生物衍生物- -强效口服孕激素强效口服孕激素n 17a a-乙酰氧基黄体酮的乙酰氧基黄体酮的6a a-甲基衍生物甲基衍生物 即醋酸甲羟孕酮即醋酸甲羟孕酮 n 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮n 及及6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮氯衍生物，即醋酸氯地孕酮 CH3OCH3OCH3CH3OCH3OCH3OCH3OCH

29、3CH3OCH3OCH3OCH3OCH3ClOCH3O醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮17a a-乙酰氧基黄体酮的乙酰氧基黄体酮的6位取代基对活性的影响位取代基对活性的影响 醋酸甲地孕酮（醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate）CH3OCH3OCH3H3COCH3O6-甲基-17-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6- methylpregna - 4,6-diene-3,20-dione acetate 合成：合成：CH3OCH3OCH3OCH3OPOCl3, DMFCH3OCH3OCH3ClHCOCH3OH3CNH3CCH3+CH3

30、OCH3OCH3OCH3ONH3CCH3HCH3OCH3OCH3OCH3OH3CNCH3ClCH3OCH3OCH3OHCOOH3CCH3OCH3OCH3HOH2COOH3CCH3CH3CH3OCH3OCH3H2COCH3OCH3OCH3OCH3H3COCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3O醋酸甲地孕酮醋酸甲羟孕酮OOOHAcOOOAcAc2OPTS1) HCl, EtOH2)原甲酸三乙酯对甲苯磺酸17OH-黄体酮炔诺酮（炔诺酮（NORETHISTERONE）n 17b b-羟基羟基-19-去甲去甲-17a a-孕甾孕甾-4烯烯-20-炔炔-3酮酮n （17a）-17b b-Hydrox

31、y-19- norpregn-4-en-20-yn-3-one）CH3OOHCH二、19-去甲睾酮类孕激素 结构特点结构特点n 属于属于19-去甲睾酮类孕激素去甲睾酮类孕激素 19去甲基去甲基雄甾烷雄甾烷n（将（将17a a乙炔基作为取代基）乙炔基作为取代基） n 或或19去甲基去甲基孕甾烷孕甾烷n（将（将17b b-乙炔基作为母核一部分）乙炔基作为母核一部分） n 雌甾烷雌甾烷n（19位本来就没有甲基）位本来就没有甲基）nA环保持环保持4-3-酮特征酮特征 CH3OOHCH Ethisterone） 口服活性比口服活性比Progesterone强强15倍。倍。 1/10 Testostero

32、ne的雄性活性，妇女使用中带来副作用。的雄性活性，妇女使用中带来副作用。n 炔诺酮（炔诺酮（Norethisterone）的发现的发现 Ethisterone除去除去19位甲基后，得炔诺酮（位甲基后，得炔诺酮（Norethisterone）口服孕激素活性比口服孕激素活性比Progesterone增强了增强了5倍。雄性活性只及倍。雄性活性只及Testosterone的的1/20 。治疗剂量已很少显示男性化副作用。治疗剂量已很少显示男性化副作用。炔诺酮的发现理化性质：白色或乳白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 氯仿中溶解，乙醇中微溶，丙酮中略溶，水中不溶。 mp. 202208，比旋度-22-28（C

33、=1，氯仿）。临床应用：口服有效的孕激素，抑制排卵临床上用于功能性子 宫出血、痛经、子宫内膜异位等孕激素适应证。但不 用于先兆流产。 炔诺酮（Norethisterone） 炔诺酮的衍生物：炔诺酮的衍生物：n 醋炔诺酮和庚酸炔诺酮醋炔诺酮和庚酸炔诺酮n 双醋炔诺醇双醋炔诺醇n 醋炔醚醋炔醚CH3AcOCH3OOAcOAcCHCHCH3OOAcCH 左炔诺孕酮（Levonorgestrel）OOHH3CCH D-（-）-17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮 （(17)-(13-Ethyl -17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one

34、) 亦即：D-18-甲基炔诺酮（C13构型），比旋度 -30.8（C=l，氯仿）。mp232236。L-型无效。 左炔诺孕酮左炔诺孕酮的发现的发现n C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的，是由于甾体全合成中，合成现的，是由于甾体全合成中，合成C-18乙基取乙基取代化合物较容易代化合物较容易n 进行药理试验时发现，更有临床应用价值进行药理试验时发现，更有临床应用价值 n 第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物 左炔诺孕酮临床用途和作用特点左炔诺孕酮临床用途和作用特点临床用途：避孕药。单用或复方配伍。作用特点

35、： 孕激素活性增强， 其它激素活性下降。血浆清除率明显比 炔诺酮慢 三、抗孕激素三、抗孕激素 （Antiprogestogen） 主要拮抗孕激素与受体的作用。选择性好，副作用较小。用于抗早孕和乳腺癌的治疗。 米非司酮（米非司酮（MIFEPRISTONE）n 1982年法国年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物。）作为抗早孕药物。 n 促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂的发展。的发展。 n 启发了甾体启发了甾体11位引入大基团的更多结构改造。位引入大基团的更多结构改造。 米非

36、司酮（米非司酮（MIFEPRISTONE）CH3ONH3CCH3OHCH3 11-（4-二甲氨基苯基）二甲氨基苯基）-17-羟基羟基-17-（-丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮酮(11,17)-11-4-(Dimethylamino)phenyl-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one 第五节第五节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（Adrenocorticoid Hormones）n 孕甾烷基本母核和含有孕甾烷基本母核和含有4-3, 20-二酮、二酮、21-羟基功能基，羟基功能基，11-位含有羟基或氧位含有羟基或氧n 17

37、位含有羟基时为位含有羟基时为可的松可的松类化合物类化合物 n 无羟基时为无羟基时为皮质酮类化合皮质酮类化合物物 OOOHHOOH天然肾上腺皮质激素的结构特点天然肾上腺皮质激素的结构特点：主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素OOHCH3CH3OOOHOOHCH3CH3HOOOHOCH3CH3HOOOHOCH3CH3OOOHOOHCH3CH3OOHOCH3OOHOHO可的松 氢化可的松 皮质酮 11-去氢皮质酮 17-羟基-11-脱氧皮质酮 醛固酮 n1、 1衍生物衍生物n2、 6-氟及氟及9-氟衍生物氟衍生物 n3、 16-甲基衍生物甲基衍生物 n4、 21位酯化衍生物位酯化衍生物 一、

38、肾上腺皮质激素的构效关系一、肾上腺皮质激素的构效关系 1. 1衍生物衍生物n 以以Hydrocortisone acetate为先导化合物为先导化合物 n 在在C 1-2位脱氢（在位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松OOOHHOOH 抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。A环几何形状改变，增加了与受体的亲和力和改变了药代动力学性质 2、6-氟及氟及9-氟衍生物氟衍生物 OCH3CH3HOOOAcOHFOCH3CH3HOOOAcOHF活性比未氟代的母体分别增大10和20倍，未增加钠滞留作用。引入6-氟原子后，可能阻止6位的氧化代谢失活。 醋酸6-氟代氢化可的

39、松 醋酸6-氟代泼尼松 OCH3CH3HOOOHOHOHFOCH3CH3HOOOHOFOOCH3CH3HOOOHOFOFCH3CH3CH3CH3曲安西龙 曲安奈德 氟轻松单纯单纯9-氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。氟代的皮质激素，抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。 C16引入羟基并与引入羟基并与C17-羟基一道制成丙酮的缩酮；羟基一道制成丙酮的缩酮；C6引入卤素，可抵消引入卤素，可抵消9-氟代增加钠潴留作用。氟代增加钠潴留作用。 3、16-甲基衍生物甲基衍生物 在在1、9-氟基础上，引入氟基础上，引入 16-甲基，得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮甲基，得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮质激素。质激素。16-甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。甲基可使抗炎活性增加，钠潴留作