生物技术与人类健康学习教案

1、会计学1生物技术生物技术(jsh)与人类健康与人类健康第一页，共101页。Corresponding E-mail: 人类疾病特征人类疾病特征(tzhng)(tzhng) 人类疾病的诊断与治疗人类疾病的诊断与治疗 人类基因组计划人类基因组计划(HGP)(HGP) 后基因组时代后基因组时代第1页/共101页第二页，共101页。一一. . 人类疾病人类疾病(jbng)(jbng)特征特征1. 1. 遗传病遗传病 1902 1902 年英国医生加洛特年英国医生加洛特(A. Garrod)(A. Garrod)从家族从家族(jiz)(jiz)病史，发现并研究了第一例遗传病病史，发现并研究了第一例遗传病

2、尿黑酸症，并发现该病由单个隐性基因控制。尿黑酸症，并发现该病由单个隐性基因控制。 尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错先天性代谢差错”。 后来的研究证明后来的研究证明(zhngmng)(zhngmng)加洛特的预见是对的。加洛特的预见是对的。第2页/共101页第三页，共101页。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径(tjng)关系到三种遗传病关系到三种遗传病第3页/共101页第四页，共101页。 迄今已记录迄今已记录(jl)(jl)的遗传病有的遗传

3、病有 3000 3000 多种，多种，找到了找到了 200 200 多个与遗传病有关的基因。根据基多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：因的位置与病症，把遗传病分为三类：第4页/共101页第五页，共101页。类型类型(lixng)(lixng)特征特征(tzhng)(tzhng)病例病例(bngl)(bngl)基因在常染色基因在常染色体体( (隐性隐性) )基因在常染基因在常染色体色体( (显性显性) )基因在基因在X X染色体染色体 只有在父母只有在父母均携带缺陷基均携带缺陷基因情况下，子因情况下，子女才可能表现女才可能表现病症。病症。 父母一方有父母一方有病症，子

4、女出病症，子女出现病症的概率现病症的概率为为 5050。 母母/ /女女 常常常常是缺陷基因携带是缺陷基因携带者。病症更多出者。病症更多出现在儿子身上。现在儿子身上。苯丙酮尿症苯丙酮尿症(PKU) (PKU) 纤维性囊泡化纤维性囊泡化(CF) (CF) 镰刀状贫血症镰刀状贫血症亨廷顿氏病亨廷顿氏病 家家族性高胆固醇族性高胆固醇血症血症血友病血友病红绿色盲红绿色盲肌营养不良症肌营养不良症第5页/共101页第六页，共101页。 亦是苯丙氨酸代谢紊乱亦是苯丙氨酸代谢紊乱(wnlun)(wnlun)病症。但是疾病病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严后果的严重程度远大于尿黑酸症

5、。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商重脑力呆滞，智商 0 050 50 。苯丙酮尿症苯丙酮尿症 (PKU)(PKU) 是苯丙氨酸代谢途径是苯丙氨酸代谢途径(tjng)中又一种中又一种“遗传病遗传病”。也是常染色体隐性遗传。也是常染色体隐性遗传。白化病白化病第6页/共101页第七页，共101页。白化病白化病第7页/共101页第八页，共101页。 由于红血球不正常带来严重后果。由于红血球不正常带来严重后果。 问题问题(wnt)(wnt)在于血红蛋白在于血红蛋白 - - 链链 一个谷氨酸残基一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。变成了缬氨酸残基。镰刀状贫血症镰刀状贫血症 正常正常(zhngchng)红血球

6、红血球 镰刀镰刀状红血球状红血球第8页/共101页第九页，共101页。 有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰恰恰(qiqi)又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。比正常人对恶性疟疾有抗性。恶性疟疾流行恶性疟疾流行(lixng)地区地区镰刀状贫血病镰刀状贫血病基因基因(jyn)高频地区高频地区第9页/共101页第十页，共101页。显性遗传病显性遗传病裂手裂足裂手裂足 ( (龙虾龙

7、虾(ln xi)(ln xi)爪手爪手) )多指多指短指短指软骨发育不全软骨发育不全第10页/共101页第十一页，共101页。正常正常(zhngchng)(zhngchng)的手指的手指 短指短指第11页/共101页第十二页，共101页。 这种病的患者身体这种病的患者身体(shnt)(shnt)内，编码低密度内，编码低密度脂蛋白脂蛋白( LDL )( LDL )受体的基因突变。受体的基因突变。 LDL LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL LDL 吸收到细胞中来。吸收到细胞中来。LDL LDL 受体蛋白失去功能，便受体蛋白失去功能，便形成高胆固

8、醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。家族家族(jiz)性高胆固醇血症性高胆固醇血症第12页/共101页第十三页，共101页。 正常人正常人 轻度轻度(qn d)(qn d)病症病症 严严重病症重病症第13页/共101页第十四页，共101页。正常正常(zhngchng)血血管管动脉粥样硬化动脉粥样硬化(ynghu)血管血管第14页/共101页第十五页，共101页。 患者表现患者表现(bioxin)(bioxin)为血凝过程受阻，常常为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。在有伤口时，出血不止。 血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级血凝机制包括一系列蛋白

9、水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和和 位于位于染色体上。血友病正是因为这两染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于于 X X染色体的隐性基因遗传病。染色体的隐性基因遗传病。血友病血友病第15页/共101页第十六页，共101页。 血友病家族的一个血友病家族的一个(y )(y )著名的例子是英国著名的例子是英国维多利亚女王维多利亚女王(1819(18191901)1901)家族。维多利亚女王身上家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因的血友病缺陷基因使

10、凝血因子使凝血因子失活失活通过皇族通通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。第16页/共101页第十七页，共101页。英国维多利亚女王英国维多利亚女王(nwng)(nwng)及其家族及其家族第17页/共101页第十八页，共101页。末代沙皇末代沙皇(shhung)尼古拉二世家庭尼古拉二世家庭第18页/共101页第十九页，共101页。(1)(1)单基因遗传病的患者在人群中比例不高。单基因遗传病的患者在人群中比例不高。 以上以上(yshng)(yshng)所说的遗传病都属于单所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的基因

11、遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。几百分之一至几万分之一。染色体病染色体病 由于染色体畸变，包括染色体数目或结由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为构改变所致的遗传病，称为(chn wi)(chn wi)染染色体病。这种疾病已记录有色体病。这种疾病已记录有 500 500 多种，其中多种，其中，性染色体异常占，性染色体异常占 75 75，常染色体异常占，常染色体异常占 2525。如：先天愚型病是因为有三条。如：先天愚型病是因为有三条 21 21 号染号染色体所致。色体所致。第

12、19页/共101页第二十页，共101页。第20页/共101页第二十一页，共101页。先天愚型病患者有独特先天愚型病患者有独特(dt)的面部特征的面部特征第21页/共101页第二十二页，共101页。 经过良好的训练经过良好的训练, , 唐氏综合症患者唐氏综合症患者也能有幸福和丰富也能有幸福和丰富(fngf)(fngf)的生活的生活。第22页/共101页第二十三页，共101页。第23页/共101页第二十四页，共101页。 有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常

13、见病或多发病，如：糖尿病、高相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经血压、神经(shnjng)(shnjng)分裂症、支气管哮喘等，分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。都属多基因遗传病。(2)(2)多基因多基因(jyn)(jyn)遗传病遗传病第24页/共101页第二十五页，共101页。2. 2. 感染感染(gnrn)(gnrn)(传染传染) )病病HIV HIV 病病 毒毒 模模 式式 图图第25页/共101页第二十六页，共101页。第26页/共101页第二十七页，共101页。SARS SARS 病病 毒毒第27页/共101页第二十八页，共101页。流感病毒流感病毒(Influe

14、nza Virus),(Influenza Virus),螺旋螺旋(luxun)(luxun)对称，具对称，具包膜。包膜。第28页/共101页第二十九页，共101页。HAHA，血凝素，血凝素NANA，神经氨酸酶，神经氨酸酶螺旋对称核衣壳螺旋对称核衣壳脂质双层膜脂质双层膜多聚酶多聚酶M1M1，基质蛋白，基质蛋白第29页/共101页第三十页，共101页。血血吸吸虫虫的的生生活活史史第30页/共101页第三十一页，共101页。疟疟 原原 虫虫 的的 生生 活活 史史第31页/共101页第三十二页，共101页。锥虫由昆虫锥虫由昆虫(knchng)传布传布, 寄生在人的脑中使病人昏昏寄生在人的脑中使病人

15、昏昏睡死。睡死。第32页/共101页第三十三页，共101页。真菌真菌( (霉菌和酵母霉菌和酵母) )霉霉 菌菌 皮肤、指甲真菌感染皮肤、指甲真菌感染(gnrn)(gnrn)白假丝酵母白假丝酵母 鹅口疮鹅口疮肺组织胞浆菌病肺组织胞浆菌病第33页/共101页第三十四页，共101页。侵侵蚀蚀牙牙齿齿(ych)的的釉釉质质而而形形成成空空洞洞。细细菌菌附附在在牙牙齿齿表表面面(biomin)，产产生生酸酸，第34页/共101页第三十五页，共101页。针针尖尖(zhn jin)上上的的大大肠肠杆杆菌菌第35页/共101页第三十六页，共101页。烟草烟草(ynco)花花叶病毒叶病毒腺病毒腺病毒噬菌体噬菌体

16、疱疹病毒疱疹病毒第36页/共101页第三十七页，共101页。，系禽流感系禽流感(li (li n)n)；n引起恐慌，全引起恐慌，全体鸡鸭遭灭顶体鸡鸭遭灭顶之灾。之灾。第37页/共101页第三十八页，共101页。正在正在(zhngzi)火化病牛以防止火化病牛以防止“疯牛病疯牛病”的传播的传播第38页/共101页第三十九页，共101页。二二. . 人类人类(rnli)(rnli)疾病的诊断与治疗疾病的诊断与治疗 利用利用PCRPCR技术技术(jsh)(jsh)或或PCRPCR与分子杂交标记相结合，可以快速准确地检测出病原性物质。与分子杂交标记相结合，可以快速准确地检测出病原性物质。第39页/共10

17、1页第四十页，共101页。检测寄生虫感染诊断方法检测寄生虫感染诊断方法(fngf)(fngf)比较比较方法方法优点优点缺点缺点显微镜检查显微镜检查简单易行，可直接观察简单易行，可直接观察到寄生虫的形态到寄生虫的形态速度慢、灵敏度低，对速度慢、灵敏度低，对经验水平要求高、费时、经验水平要求高、费时、费共，无法辨别形态相费共，无法辨别形态相似的寄生虫似的寄生虫体外培养、接种体外培养、接种能检测到活的寄生虫，能检测到活的寄生虫，并可检测感染性和感染并可检测感染性和感染烈度烈度速度慢，花费高，寄生速度慢，花费高，寄生虫可能难以进行体外培虫可能难以进行体外培养，且必须用动物材料养，且必须用动物材料抗体检

18、测抗体检测简单、快速、能够实现简单、快速、能够实现自动化，可用于检测大自动化，可用于检测大量的样品量的样品无法区分活体与处于潜无法区分活体与处于潜伏状态的寄生虫，有时伏状态的寄生虫，有时会有非特异性反应会有非特异性反应DNADNA杂交及杂交及PCRPCR快速灵敏，能够实现自快速灵敏，能够实现自动化，可分辨不同种的动化，可分辨不同种的寄生虫，不需要从前有寄生虫，不需要从前有寄生虫感染病史寄生虫感染病史花费高，步骤多，无法花费高，步骤多，无法区分活体和死的寄生虫，区分活体和死的寄生虫，有时会有假阳性和假阴有时会有假阳性和假阴性性第40页/共101页第四十一页，共101页。将单链目的DNA结合在膜上

19、加入探针DNA与目标分子共同孵育冲洗掉多余的未结合探针检测探针和目标DNA形成的杂合分子第41页/共101页第四十二页，共101页。DNADNA指纹指纹(DNA Fingerprinting)(DNA Fingerprinting)指对待指对待(dudi)(dudi)测样品中的测样品中的DNADNA进进行分析所得到的具有特征性的分子杂交图谱。行分析所得到的具有特征性的分子杂交图谱。酶解为片段电泳放射自显影第42页/共101页第四十三页，共101页。DNADNA指纹指纹(zhwn)(zhwn)带型带型图图在法庭在法庭(ftng)(ftng)上可用上可用 于谋于谋杀案取证杀案取证第43页/共101

20、页第四十四页，共101页。被告被告(bigo)(bigo)血样血样受害者血样受害者血样被告被告(bigo)(bigo)衣衣服上的血样服上的血样第44页/共101页第四十五页，共101页。 My father?My father?第45页/共101页第四十六页，共101页。 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。 1990 1990 年第一例基因治疗临年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶床试验使腺苷酸脱氨酶(ADA)(ADA)基因进入骨髓细胞，再送回病基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合人体内，治疗严重综合(zngh)

21、(zngh)免疫缺免疫缺失症失症(SCID)(SCID)获得初步效果。获得初步效果。 1990 1990年，转基因年，转基因T T淋巴细胞注射淋巴细胞注射(zhsh)(zhsh)到人体骨髓组织中治疗到人体骨髓组织中治疗SCIDSCID。第46页/共101页第四十七页，共101页。 这个名叫这个名叫DavidDavid的男孩已近的男孩已近1010岁了岁了, ,他生下来他生下来(xi li)(xi li)就在隔离室中长大。就在隔离室中长大。 【SCIDSCID患儿】患儿】第47页/共101页第四十八页，共101页。找到致病基因；找到致病基因；克隆得到大量与致病基因相应的正常基因；克隆得到大量与致病

22、基因相应的正常基因；采取适当方法把正常基因放回到病人身体内采取适当方法把正常基因放回到病人身体内(t ni)去；去；进入体内进入体内(t ni)的正常基因应正常表达。的正常基因应正常表达。基因治疗的必要基因治疗的必要(byo)(byo)步骤：步骤：第48页/共101页第四十九页，共101页。克隆得到克隆得到(d do)(d do)正常基因正常基因以病毒以病毒(bngd)DNA(bngd)DNA为载体为载体正常正常(zhngchng)(zhngchng)基因转入人体细胞基因转入人体细胞再转入病人身体再转入病人身体第49页/共101页第五十页，共101页。Ashanti de Silva, Now

23、 13, was the first patient to be treated with gene therapy.重症联合重症联合(linh)(linh)免疫缺陷的基因治疗免疫缺陷的基因治疗 腺苷脱氨酶基因治疗腺苷脱氨酶基因治疗(1990)(1990)第50页/共101页第五十一页，共101页。 有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病(CF)(CF)是美国白色人种中较为是美国白色人种中较为(jio wi)(jio wi)常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等

24、功能。5 5岁前可能因呼吸阻碍致死。岁前可能因呼吸阻碍致死。蛋白质水平蛋白质水平(shupng)治疗治疗 CF CF病儿吸入基因工程病儿吸入基因工程(jyn (jyn gngchng)gngchng)法制备的法制备的 DNA DNA 酶粉，症状酶粉，症状大为改善。大为改善。第51页/共101页第五十二页，共101页。三三. . 人类人类(rnli)(rnli)基因组计划基因组计划(HGP)(HGP) February 2001,The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera p

25、ublishes its draft in Science ( 16 February).第52页/共101页第五十三页，共101页。白宫白宫(BiGng)(BiGng)的庆典的庆典2000-6-26, Venter (left) & Collins (right)2000-6-26, Venter (left) & Collins (right)19981998年，年，VenterVenter成立了成立了CeleraCelera公司公司(n s)(n s)，参与竞争，参与竞争HGPHGP。CollinsCollins为美国为美国HGPHGP首席科首席科学家。学家。第53页/共

26、101页第五十四页，共101页。HGPHGP发展发展(fzhn)(fzhn)过程过程(1)(1)1986 1986 美美 Dulbecco Dulbecco首次提出首次提出(t ch)(t ch)了了“ “ 人类基因组工程人类基因组工程”。原计划约。原计划约10101515年完成，耗资年完成，耗资3030亿美元，其宏伟的程度堪与亿美元，其宏伟的程度堪与ManhattoManhatto原子弹计划和原子弹计划和AppoloAppolo登月计划相提并论。登月计划相提并论。 19901990年年4 4月美国宣布开始实施人类基因组测序工作。月美国宣布开始实施人类基因组测序工作。1999 1999 破译出

27、人类第破译出人类第2222号染色体的遗传密码。号染色体的遗传密码。2000 2000 完成了人类第完成了人类第2121号染色体的测序。号染色体的测序。预计从原定的预计从原定的20032003年年6 6月提前到月提前到20012001年年6 6月完成。月完成。第54页/共101页第五十五页，共101页。20002000年年6 6月月2626日美，英日美，英 , ,日，德，法，中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功。日，德，法，中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功。20002000：CeleraCelera公司完成果蝇基因组公司完成果蝇基因组(180Mb)(180Mb)的全部测序工作；德国和

28、日本的科学家公布了人类第的全部测序工作；德国和日本的科学家公布了人类第2121条染色体的测序结果；条染色体的测序结果；6 6月月2626日日HGPHGP与与CeleraCelera公司的领导人在白宫的庆祝仪式上共同宣布了人类基因组工作框架图的完成，并约定将双方公司的领导人在白宫的庆祝仪式上共同宣布了人类基因组工作框架图的完成，并约定将双方(shungfng)(shungfng)的研究成果同时发表；的研究成果同时发表；1212月，第一个植物基因组月，第一个植物基因组拟南芥基因组被全部测序，大小为拟南芥基因组被全部测序，大小为125Mb.125Mb.HGPHGP发展发展(fzhn)(fzhn)过程

29、过程(2)(2)第55页/共101页第五十六页，共101页。20012001年年2 2月，月，HGPHGP将自己测定的人类基因组工作框架图发表在将自己测定的人类基因组工作框架图发表在NatureNature(2001(2001，409409：6822)6822)上；上；CeleraCelera公司则将它们的成果发表在公司则将它们的成果发表在ScienceScience(2001(2001，291291：5507)5507)上。发表的上。发表的“工作框架图工作框架图”已能覆盖人类基因组的已能覆盖人类基因组的97%97%，其中至少，其中至少92%92%的序列已组装的准确无误，并显示的序列已组装的准

30、确无误，并显示(xinsh)(xinsh)其中只有其中只有3 3万到万到4 4万个编码蛋白质的基因，这是人类基因组研究的一个重要里程碑。万个编码蛋白质的基因，这是人类基因组研究的一个重要里程碑。20032003年年4 4月月1414日，美，英日，美，英 日，德，法，中六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所有目标。日，德，法，中六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制，实现了人类基因组计划的所有目标。HGPHGP发展发展(fzhn)(fzhn)过程过程(3)(3)第56页/共101页第五十七页，共101页。20032003年人类表观基因组计划年人类表观基因组计划(Huma

31、n Epigenome Project )(Human Epigenome Project )于于1010月月7 7日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因“开开”和和“关关”的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键(gunjin)(gunjin)联系。联系。20042004年年1010月国际人类基因组计划合作组织在月国际人类基因组计划合作组织在NatureNature杂志上宣布误差小于杂志上宣布误差小于1010万分之一的人类基因组完成图已

32、成功绘就。已将原来万分之一的人类基因组完成图已成功绘就。已将原来1515万个万个“缺隙缺隙”减少到减少到341341个。完成图显示人类基因组只含有个。完成图显示人类基因组只含有2 22.52.5万个基因万个基因(30(30亿亿bp)bp)，比原来的估计要少。，比原来的估计要少。HGPHGP发展发展(fzhn)(fzhn)过程过程(3)(3)第57页/共101页第五十八页，共101页。美国美国(mi u)(mi u)：贡献率为：贡献率为54%54%英国英国(yn u)(yn u)：贡献率为：贡献率为33%33%日本日本(r bn)(r bn)：贡献率为：贡献率为7%7%法国：贡献率为法国：贡献率

33、为2.8%2.8%德国：贡献率为德国：贡献率为2.2%2.2%中国：贡献率为中国：贡献率为1%1% 6 6个国家参与了这项巨大科研工程，它们的科研贡献率分别是：个国家参与了这项巨大科研工程，它们的科研贡献率分别是：第58页/共101页第五十九页，共101页。基因组基因组(genome)(genome) 基因组是指人体所有遗传信息的总和，携带有细胞或生物机基因组是指人体所有遗传信息的总和，携带有细胞或生物机体体(jt)(jt)的一整套遗传指令的核酸量称为基因组。的一整套遗传指令的核酸量称为基因组。 在一种细胞内存在的全部蛋白质称为蛋白质组。在特定时间、特定环境和实验条件下基因在一种细胞内存在的全

34、部蛋白质称为蛋白质组。在特定时间、特定环境和实验条件下基因组活跃组活跃(huyu)(huyu)表达的蛋白质为功能蛋白质组表达的蛋白质为功能蛋白质组(Functiond Proteome)(Functiond Proteome)，蛋白质组和功能蛋白质，蛋白质组和功能蛋白质组是生命科学的新的研究内容组是生命科学的新的研究内容( (对象对象) )。蛋白质组蛋白质组(proteome)(proteome)基本概念基本概念 第59页/共101页第六十页，共101页。人体细胞的核型人体细胞的核型(Spectral Karyotype) (Spectral Karyotype) 1“基因组基因组(genom

35、e)”一词是一词是1920年年Winkles从从GENes和和chromosOMEs组成组成(z chn)的。泛指一的。泛指一个细胞或一个生物体的全部遗传信息。在真核生物个细胞或一个生物体的全部遗传信息。在真核生物，基因组是指一套，基因组是指一套(单倍体单倍体)染色体染色体DNA。 第60页/共101页第六十一页，共101页。第61页/共101页第六十二页，共101页。1人类基因组是指人的人类基因组是指人的2424条染色体条染色体(22(22条常染色体条常染色体2 2条性条性染色体染色体) )内的全部内的全部DNADNA和线粒体和线粒体DNADNA，其中蕴藏的信息决定，其中蕴藏的信息决定了人类

36、个体发育、生殖、生长、疾病、衰老、死亡了人类个体发育、生殖、生长、疾病、衰老、死亡(swng)(swng)等所有生命现象。等所有生命现象。 第62页/共101页第六十三页，共101页。全部人类基因组约有全部人类基因组约有2.91Gbp 2.91Gbp 。基因数量约基因数量约3 34 4万万(26383(2638339114)39114)。目前已定位了。目前已定位了2.62.6万多个基因，但其中尚有万多个基因，但其中尚有42%42%的功能不明。的功能不明。 人类基因组中存在人类基因组中存在“热点热点”和大片和大片“荒漠荒漠”。编码序列约占。编码序列约占3%3%，非编码序列约占，非编码序列约占97

37、%97%。 35.3% 35.3%的基因组包含重复的序列。的基因组包含重复的序列。 人与人之间人与人之间99.99%99.99%的基因密码是相同的。的基因密码是相同的。 仅仅1%1%1.5%1.5%的人类基因带有制造蛋白质的指令的人类基因带有制造蛋白质的指令(zhlng)(zhlng)。 大约有大约有223223个基因可能是人类的脊椎动物祖先生存时由细菌插入的序列。个基因可能是人类的脊椎动物祖先生存时由细菌插入的序列。男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y Y染色体上进行的。染色体上进行的。 人类基因组草图初步人类基因

38、组草图初步(chb)结论结论第63页/共101页第六十四页，共101页。Arabidopsisthaliana(mustard plant)2,500DrosophiaMelanogaster(fruit fly)13,061SaccharomycesCervisiae(bakers yeast)6,034CaenorhaboditisElegans(roundworn)19,099第64页/共101页第六十五页，共101页。HGPHGP的科学的科学(kxu)(kxu)目标目标第一：在制图第一：在制图(zh t)(zh t)的基础上测序，最后获得四张图谱的基础上测序，最后获得四张图谱( (遗传

39、图、物理图、转录图、序列图遗传图、物理图、转录图、序列图) )，这四张图组成人类不同层次的、分子水平的，这四张图组成人类不同层次的、分子水平的“第二张解剖图第二张解剖图”，成为人类认识自我的新的知识源泉。，成为人类认识自我的新的知识源泉。 遗传图遗传图 物理物理(wl)(wl)图图 转录图转录图 序列图序列图第二：第二：对基因组对基因组DNADNA的信息进行解读，即基因组功能信息的提取、鉴定和开发利用，以及与此相关的数据资料和技术手段的储存和使用，开展的信息进行解读，即基因组功能信息的提取、鉴定和开发利用，以及与此相关的数据资料和技术手段的储存和使用，开展“生物信息学生物信息学”、“功能基因组

40、学功能基因组学”、“蛋白质组学蛋白质组学” 的研究。的研究。第三：第三：对基因组研究的对基因组研究的伦理、法律和社会影响进行探讨伦理、法律和社会影响进行探讨(ELSI)(ELSI)。第65页/共101页第六十六页，共101页。人人体体(rnt)解解剖剖图图第66页/共101页第六十七页，共101页。遗传遗传(ychun)图图 以具有遗传多态性的遗传标记为路标以具有遗传多态性的遗传标记为路标, ,以遗传学距离为图以遗传学距离为图距绘制的基因组图。此处的遗传多态性定义为在某个遗传位距绘制的基因组图。此处的遗传多态性定义为在某个遗传位点上具有一个以上的等位基因点上具有一个以上的等位基因, ,且其在群

41、体中出现的频率均高且其在群体中出现的频率均高于于1%1%。而遗传学距离则是指在减数分裂事件中。而遗传学距离则是指在减数分裂事件中, ,两个两个(lin (lin )位点之间进行交换、重组的百分率位点之间进行交换、重组的百分率, ,并规定并规定1%1%的重组率的重组率为为1 cM1 cM。多态性标志多态性标志第一代：第一代： 限制性酶切片段长度多态性限制性酶切片段长度多态性 ( ( restriction fragment length polymophismrestriction fragment length polymophism，RFLP )RFLP )第二代：简单第二代：简单(jind

42、n)(jindn)序列长度多态性序列长度多态性 ( simple sequence length ( simple sequence length polymophismpolymophism，SSLP)SSLP)第三代：单个核苷酸多态性第三代：单个核苷酸多态性 ( sequence ( sequence tagged sitetagged site，SNP)SNP)第67页/共101页第六十八页，共101页。 以一段已知核苷酸序列的以一段已知核苷酸序列的DNADNA片段为标记片段为标记, ,以以MbMb或或KbKb作为图距绘制的基因组图。该作为图距绘制的基因组图。该DNADNA片段称序列标记

43、位置片段称序列标记位置(sequence tagged site(sequence tagged site，STS)STS)。 物理图的意义在于物理图的意义在于STSSTS可把经典遗传学与细胞遗传学的位点信息转化为基因组位点的物理信息，基于可把经典遗传学与细胞遗传学的位点信息转化为基因组位点的物理信息，基于STSSTS位点信息的相连片段群又提供了研究区域的实验位点信息的相连片段群又提供了研究区域的实验(shyn)(shyn)材料，以这些片段的材料便可进行该区域的基因组研究或在该区域寻找新基因。材料，以这些片段的材料便可进行该区域的基因组研究或在该区域寻找新基因。物理物理(wl)图图第68页/共

44、101页第六十九页，共101页。 把把mRNAmRNA先分离、定位，再转录成先分离、定位，再转录成 cDNA cDNA，这就构成一张人类基因的转录图，这就构成一张人类基因的转录图，cDNAcDNA片段又称表达序列标签片段又称表达序列标签(exprossed sequence tag(exprossed sequence tag，EST)EST)，因此转录图也称为表达序列图。，因此转录图也称为表达序列图。 由于由于cDNAcDNA具有具有(jyu)(jyu)组织、生理与发育阶段的特异性，因此组织、生理与发育阶段的特异性，因此ESTEST除提供序列信息外，同时也提供了该基因表达的组织、生理状况与发

45、育阶段的信息。除提供序列信息外，同时也提供了该基因表达的组织、生理状况与发育阶段的信息。转录转录(zhun l)图图第69页/共101页第七十页，共101页。 人类基因组核苷酸序列图即是分子水平的最高层次的、最详尽的物理图，由总长度为人类基因组核苷酸序列图即是分子水平的最高层次的、最详尽的物理图，由总长度为1 1左右左右(zuyu)(zuyu)、约由、约由3131亿核苷酸组成。当前人类基因组全序列图实际上是一个亿核苷酸组成。当前人类基因组全序列图实际上是一个“代表性人类个体代表性人类个体”的序列图，因为所有人类基因个体的基因位点都是相同的的序列图，因为所有人类基因个体的基因位点都是相同的, ,

46、不同族种、不同个体的基因差异不同族种、不同个体的基因差异, ,以及以及“正常正常”与与“致病致病”基因的差异基因的差异, ,只是同一位点上的等位基因的差异。只是同一位点上的等位基因的差异。序列图序列图第70页/共101页第七十一页，共101页。对人基因组计划对人基因组计划(jhu)的质疑的质疑花这样大力气集中做一件事是否花这样大力气集中做一件事是否(sh fu)值得？值得？是否是否(sh fu)冲击了生命科学其他重要问题的研究？冲击了生命科学其他重要问题的研究？目前目前(mqin)(mqin)估计，估计，3 x 109 3 x 109 bpbp中中 仅仅 3 3 编码蛋白质编码蛋白质 97 9

47、7 不编码蛋白质不编码蛋白质第71页/共101页第七十二页，共101页。 人类基因组计划与人类基因组计划与“蔓哈顿蔓哈顿”原子弹计划、原子弹计划、“阿波罗阿波罗”登月计划，并登月计划，并称为自然科学史上的三大计划，但是人类基因组计划对人类自身的影响将称为自然科学史上的三大计划，但是人类基因组计划对人类自身的影响将远远超过另两项计划。因为人类基因蕴涵有人类生、老、病、死的绝大多远远超过另两项计划。因为人类基因蕴涵有人类生、老、病、死的绝大多数遗传信息，破译它将为疾病的诊断、新药物的研究开发和新的疾病治疗数遗传信息，破译它将为疾病的诊断、新药物的研究开发和新的疾病治疗方法的探索带来革命性的变革，所

48、以解码人类基因组又被喻为生物的方法的探索带来革命性的变革，所以解码人类基因组又被喻为生物的“圣圣杯杯” ” 。 但是，科学是一柄双刃剑，科学既可以为人类造福但是，科学是一柄双刃剑，科学既可以为人类造福(zof)(zof)，也可能，也可能为人类带来灾难，尤其象人类基因组计划这样对人类本身影响重大的科学为人类带来灾难，尤其象人类基因组计划这样对人类本身影响重大的科学项目，已经比任何科学研究计划引出了更多对法律、伦理、国家安全的挑项目，已经比任何科学研究计划引出了更多对法律、伦理、国家安全的挑战。战。HGPHGP对人类对人类(rnli)(rnli)的影响的影响第72页/共101页第七十三页，共101

49、页。(1)(1)将带动一场医学革命将带动一场医学革命 用基因图谱看病用基因图谱看病 基因药物治病基因药物治病 基因检测预防隐患基因检测预防隐患(ynhun) (ynhun) 基因治疗疾病基因治疗疾病(2)(2)获取了操纵生命获取了操纵生命(shngmng)(shngmng)的工具的工具 控制生命控制生命(shngmng)(shngmng)的孕育的孕育优生优育优生优育 延长人的寿命延长人的寿命 选择最佳生活环境选择最佳生活环境(3)(3)得以进行精确的个体鉴定得以进行精确的个体鉴定 基因身份证基因身份证 生物考古生物考古(4)(4)将带来将带来巨大的商机巨大的商机 生物制药生物制药 器官培植器官

50、培植第73页/共101页第七十四页，共101页。 社会平等与基因歧视社会平等与基因歧视(qsh)(qsh) 科技进步与基因技术滥用科技进步与基因技术滥用 社会公正与基因成果利益的均等分配社会公正与基因成果利益的均等分配 技术的不确定性和基因安全技术的不确定性和基因安全HGP HGP 可能可能(knng)(knng)给人类带来的隐患给人类带来的隐患第74页/共101页第七十五页，共101页。20022002，中国杨焕明等在，中国杨焕明等在ScienceScience发表了水稻发表了水稻(shudo)(shudo)全基因组框架全基因组框架序列图序列图基因总数：基因总数：46022556154602

51、255615，约为人类的，约为人类的2 2倍；倍；其中其中10,00010,000个基因的功能已确定；个基因的功能已确定；水稻水稻(shudo)(shudo)的的“垃圾垃圾”序列多位于基因外，人类的序列多位于基因外，人类的“垃圾垃圾”序列多序列多位于基因内；位于基因内；杨焕明博士杨焕明博士(bsh)第75页/共101页第七十六页，共101页。水稻第四号染色体测序专家工水稻第四号染色体测序专家工作组组长、中科院国家基因研作组组长、中科院国家基因研究中心究中心(zhngxn)韩斌博士韩斌博士中、美、日、法等中、美、日、法等1010个国家和地区的科学家于个国家和地区的科学家于20052005年年8

52、8月月11 11日在日在Nature Nature 杂志发表了水稻杂志发表了水稻(shudo)(shudo)基因组基因组“精细图精细图”，覆盖率达，覆盖率达95.395.3，国对国际水稻，国对国际水稻(shudo)(shudo)基因组计划的贡献率达基因组计划的贡献率达2020。共。共定位了定位了37,50037,500个基因，还率先在动植物中完成了对着丝粒的测序个基因，还率先在动植物中完成了对着丝粒的测序 。第76页/共101页第七十七页，共101页。由美国、以色列、德国、意大利和西班牙的由美国、以色列、德国、意大利和西班牙的6767名科学家组成的国际黑猩猩基因测序与分析联盟初步完成了黑猩猩基

53、因组序列草图与人类基因组序列的比较名科学家组成的国际黑猩猩基因测序与分析联盟初步完成了黑猩猩基因组序列草图与人类基因组序列的比较(bjio)(bjio)工作。工作。黑猩猩和人类基因组的黑猩猩和人类基因组的DNADNA序列相似性达到序列相似性达到9999；即使考虑到；即使考虑到DNADNA序列插入或删除，两者的相似性也有序列插入或删除，两者的相似性也有9696 。在。在20052005年年9 9月月1 1日出版的日出版的 Nature Nature 杂志和杂志和9 9月月2 2日出版的日出版的 Science Science 杂志都以这项重大的研究成果作为封面文章。杂志都以这项重大的研究成果作为

54、封面文章。第77页/共101页第七十八页，共101页。第78页/共101页第七十九页，共101页。四四. . 后基因组时代后基因组时代(shdi)(shdi)后基因组时代特点：后基因组时代特点：第79页/共101页第八十页，共101页。前基因组时代前基因组时代(shdi)的的“钓鱼钓鱼”和后基因组时代和后基因组时代(shdi)的的“捞鱼捞鱼”第80页/共101页第八十一页，共101页。后基因组时代后基因组时代(shdi)研究的重要方研究的重要方向向1. 1. 单基因遗传病的致病基因研究和基因诊断单基因遗传病的致病基因研究和基因诊断2. 2. 复杂性疾病的相关基因研究和疾病易感性分析复杂性疾病的

55、相关基因研究和疾病易感性分析3. 3. 药物基因组学研究与个体化治疗药物基因组学研究与个体化治疗4. 4. 人类功能基因组学研究人类功能基因组学研究 5. 5. 基于基因组的新型药物基于基因组的新型药物(Genome-based drug)(Genome-based drug)6. 6. 基因治疗基因治疗7. 7. 生物生物(shngw)(shngw)信息学信息学(Bioinformatics)(Bioinformatics)8. 8. 蛋白质组学蛋白质组学 (Proteomics) (Proteomics)9. 9. 结构基因组学结构基因组学10. 10. 模式生物模式生物(shngw)(s

56、hngw)和病原生物和病原生物(shngw)(shngw)基因组基因组学学第81页/共101页第八十二页，共101页。1. 1. 单基因遗传病的致病基因研究单基因遗传病的致病基因研究(ynji)(ynji)和基因诊断和基因诊断 我国有丰富我国有丰富(fngf)的疾病资源，特别是一些我国特有的单基因遗传病家系，可提供良好的基础发现新的致病基因。的疾病资源，特别是一些我国特有的单基因遗传病家系，可提供良好的基础发现新的致病基因。单基因单基因(jyn)遗传病和复杂疾病遗传病和复杂疾病第82页/共101页第八十三页，共101页。2. 2. 复杂性疾病复杂性疾病(jbng)(jbng)的相关基因研究和疾

57、病的相关基因研究和疾病(jbng)(jbng)易感性分析易感性分析 在复杂性疾病的中，由于基因的变异加环境和生活习惯等因在复杂性疾病的中，由于基因的变异加环境和生活习惯等因素素(yn s)(yn s)的共同影响，使得每个人对不同的疾病的易感性不同的共同影响，使得每个人对不同的疾病的易感性不同。 基因变异的一个重要的指标是单核苷酸多态性。基因变异的一个重要的指标是单核苷酸多态性。 单核苷酸多态性单核苷酸多态性(Single (Single Nucleotide PolymorphismsNucleotide Polymorphisms，SNPs)SNPs) 不同个体间在基因水平上不同个体间在基因

58、水平上的单核苷酸变异，平均的单核苷酸变异，平均(pngjn)(pngjn)每每10001000对碱基出现对碱基出现一个一个SNP, 2SNP, 2个无关个体间有个无关个体间有300300万万SNPsSNPs。第83页/共101页第八十四页，共101页。SNPSNP研究为了解疾病的发病机理，疾病的诊断及疾病研究为了解疾病的发病机理，疾病的诊断及疾病易感性研究提供基础。易感性研究提供基础。位于外显子区并改变氨基酸序列的位于外显子区并改变氨基酸序列的SNPSNP以及位于基因以及位于基因表达调控区的表达调控区的SNPSNP可能具有重要临床意义和功能可能具有重要临床意义和功能(gngnng)(gngnn

59、g)意义。意义。生物信息学可提供生物信息学可提供SNPSNP的数据库和功能的数据库和功能(gngnng)(gngnng)预测。预测。第84页/共101页第八十五页，共101页。3. 3. 药物药物(yow)(yow)基因组学研究与个体化治疗基因组学研究与个体化治疗 在临床上对同样一种疾病使用同一种药物，不同的个体对药物的敏感性和毒性反应在临床上对同样一种疾病使用同一种药物，不同的个体对药物的敏感性和毒性反应(fnyng)(fnyng)有很大的区别，这种区别主要由基因决定的有很大的区别，这种区别主要由基因决定的, ,特别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱和药物代

60、谢的不同。特别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱和药物代谢的不同。第85页/共101页第八十六页，共101页。我爸爸我爸爸(b b)给你爸爸给你爸爸(b b)开过同样的药！开过同样的药！第86页/共101页第八十七页，共101页。疾病诊断疾病诊断药物药物(yow)1(yow)1药物药物(yow)2(yow)2药物药物(yow)3(yow)3疾病诊断疾病诊断药物药物1 1药物药物2 2药物药物3 3药物敏感性测定药物敏感性测定目前的疾病治疗目前的疾病治疗将来的疾病治疗将来的疾病治疗第87页/共101页第八十八页，共101页。4. 4. 人类功能人类功能(gngnng)(gng