PK基础参数浓AUC曲线下面积药物暴露的时间PPT学习教案

1、会计学1PK基础参数浓基础参数浓AUC曲线下面积药物暴露曲线下面积药物暴露的时间的时间2概念药代动力学（PK） 药效动力学（PD） PK/PD治疗剂量途径 血浆浓度效应作用部位第1页/共110页3 第2页/共110页4PK基础 吸 收分 布消 除Resorption=Absorption + first pass effect第3页/共110页5 第4页/共110页6 吸收吸收第5页/共110页7第6页/共110页8 ) -6-5-4-3-2a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和第7页/共110页9第8页/共110页10 第9页/共110页11 第10页

2、/共110页12 l 肝代谢，还有肠、肺、血液肝代谢，还有肠、肺、血液 l 代谢代谢 = 酶类酶类 抑制、诱导、互动抑制、诱导、互动 基因、年龄、环境的影响基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性区域内和区域间的个别差异性 冬夏食物不同诱导可能不同第11页/共110页13 第12页/共110页14 第13页/共110页15 第14页/共110页16 Resorption第15页/共110页17 第16页/共110页18 第17页/共110页19第18页/共110页20制定I期临床研究方案经常遇到的问题？如何确定起始剂量？如何进行剂量分组？如何确定最大耐受剂量？为什么要进行单剂给药的药

3、代动力学研究？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究第19页/共110页21u 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量（e.g.,half log or less）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题第20页/共110页22确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：I期研究起始剂量的确定FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED (human equivalent dose)的概念，从动物实

4、验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。 第21页/共110页23 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始剂量的确定第22页/共110页24动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.1077

5、0.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab，故成人的剂量为：Db= 。 Db=（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定第23页/共110页25床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第24页/共110页26抗肿瘤药

6、物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第25页/共110页27抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第26页/共110页28举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第27页/共110页29抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第

7、二稿） 二七年三月 尚未颁布第28页/共110页30I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量？l 遇到不良事件是否立刻停止试验？l 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？l 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表第29页/共110页31U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and R

8、esearchApril 2005第30页/共110页32Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT, AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1.75 x ULN*when accompanied

9、by any increase in Liver Function Test举例：FDA毒性分级表第31页/共110页33抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第32页/共110页34抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第33页/共110页35抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第34页/共110页36l 单独的耐受性试验l 与耐受性试验结合的药代试验l Intensive 药代试验第35页/共110页37SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学

10、研究）食物的影响药物 药物相互作用1. 代谢产物的PK第36页/共110页38SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族第37页/共110页39抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布第38页/共110页40开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计第3

11、9页/共110页41开放、随机、平行、多剂给药试验设计开放、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计第40页/共110页42开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计第41页/共110页43肝功能不全患者的药代动力学肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学第42页/共110页44SFDASFDA指导原则：至

12、少指导原则：至少8 8例例一般不需要一般不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算第43页/共110页45SFDASFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）能出现数目不等的情况）第44页/共110页46根据根据SFDASFDA指导原则指导原则因试验方案而异因试验方案而异第45页/共110页47SFDASFDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取血至取血至3-53-5个消除相半衰期或血药浓度降个消除相半衰期或血

13、药浓度降至至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。第46页/共110页48Conc.Conc.CmaxCmaxt tmaxmax标准曲线下限浓度太高标准曲线下限浓度太高TimeTime开始采样时间太晚开始采样时间太晚标准曲线上限标准曲线上限Cmin1/101/20Cmin 1, 关系是先凹(C C50)，总体上是S形曲线关系 (在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g = 0.5g = 5g = 2g = 1药代/药效动力学链式研究第

14、79页/共110页81药代/药效动力学链式研究第80页/共110页82n典型的间接模型药代/药效动力学链式研究第81页/共110页83Made popular by SHEINER (1979).1.在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学， k1e和ke0是微小的常数 2.估计参数使Ce与效应同步3.给出Ce的直接浓度效应关系PK model for Cpk1eEffect siteCeke0第82页/共110页84)1 (*)1 (*50*maxtkeotkeoeCpECeCpEE定义-Emax :为最大效应-EC50 :给出50%Emax 时的受体部位药物浓度-Ke0 : 在血浆和

15、受体之间的平衡常数第83页/共110页85TimeEffectTimeConcentrationCpCe在Ce 与效应之间存在直接关系第84页/共110页86第85页/共110页87研究目的研究目的49/102第86页/共110页88第87页/共110页89举例举例1: S11: S1第88页/共110页90)*I1 (*:150m0gggCpICCpEIEqax举例举例1: S11: S1E0 : Biomarker X 基线值，Imax : 给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50 : 达到最大抑制效应时的浓度，g : Sigmoidicity 因子，Cp : 血浆药物浓度第89页/共11

16、0页91在静脉和口服给药后，在 Biomarker X 和 S1 血浆浓度之间PK/PD关系举例举例1: S11: S1第90页/共110页92举例举例1: S11: S1050100150200250110100100010000100000S1 (ng/ml)VEB (Beats/min)Observed data after PO admPKPD model after PO admObserved data after IV admPKPD model after IV admLowerUpperImax(%)9065115IC50 po(ng/ml)743510976IC50 iv(

17、ng/ml)201012552765IC20 po(ng/ml)318IC20 iv(ng/ml)861E0 (beats/min)169151187g1.60.912.395% CIParameterEstimate第91页/共110页93举例举例1: S11: S1第92页/共110页94u Cmaxu Tmaxu 半衰期u 线性药代剂量范围u 蓄积比u PK/PD & Pop PK与II期给药方案关系密切的药代参数第93页/共110页95结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如：u 可耐受剂量范围与有效浓度的关系u Cmax、Cav与有效浓度的关系

18、u Tmax与起效时间的关系u T1/2、AUC与给药频率的关系u 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系 I期研究数据如何支持后续研究ICH E3第94页/共110页96I期研究质量对后续研究的影响l 安全性数据的收集与评价：是否继续开发l PK数据的准确性：给药方案是否正确l 产品说明书的内容第95页/共110页97I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：u人体最大耐受剂量（MTD）-耐受性试验u线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）-单剂PK研 究