有机合成新技术

1、有机合成新技术有机合成新技术 有机合成新技术是指在近有机合成新技术是指在近50年来发展起来的年来发展起来的在较广泛范围内应用的合成技术，如非传统溶剂在较广泛范围内应用的合成技术，如非传统溶剂（水、离子液体、超临界流体、两相介质）中的（水、离子液体、超临界流体、两相介质）中的有机合成、无溶剂有机合成、固相有机合成、外有机合成、无溶剂有机合成、固相有机合成、外场（微波辐射、超声波）等作用下的合成等。这场（微波辐射、超声波）等作用下的合成等。这些技术相对于合成某一产物所用的传统技术，具些技术相对于合成某一产物所用的传统技术，具有显著的优点：即提高反应效率，节约能源，提有显著的优点：即提高反应效率，节

2、约能源，提高反应的选择性，减少副反应，改善环境，更具高反应的选择性，减少副反应，改善环境，更具有实用性，是相应的经典方法的补充和发展。有实用性，是相应的经典方法的补充和发展。1. 非传统溶剂中的有机合成非传统溶剂中的有机合成 传统的有机合成主要在有机溶剂中进传统的有机合成主要在有机溶剂中进行。近行。近30年来，有机合成反应扩展到了水、年来，有机合成反应扩展到了水、离子液体、超临界流体和两相介质等溶剂离子液体、超临界流体和两相介质等溶剂体系中，使有机合成反应向绿色化方向发体系中，使有机合成反应向绿色化方向发展。展。1.1. 水介质中的有机合成水介质中的有机合成 水是一种廉价、安全、无污染的绿色溶

3、剂，而有机溶剂具有水是一种廉价、安全、无污染的绿色溶剂，而有机溶剂具有易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点，因此，水介质中的易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点，因此，水介质中的有机反应是一类环境友好反应。有机反应是一类环境友好反应。 人们早已发现许多有机反应可以在水中进行，但由于绝大部人们早已发现许多有机反应可以在水中进行，但由于绝大部分有机物在水中溶解度小，而且许多试剂在水中不稳定，所以早分有机物在水中溶解度小，而且许多试剂在水中不稳定，所以早期科学家对水相中的有机反应没做进一步研究。期科学家对水相中的有机反应没做进一步研究。 20世纪世纪80年代初，年代初，Breslow重新研究了水

4、介质中的有机反应，重新研究了水介质中的有机反应，发现在水介质中因疏水效应可以大大提高反应速率。水作介质还发现在水介质中因疏水效应可以大大提高反应速率。水作介质还可调控反应的可调控反应的pH，使用环糊精和表面活性剂等添加剂可促进反应，使用环糊精和表面活性剂等添加剂可促进反应进行。有机反应产物在水中的低溶解度又可减少产物的损失，提进行。有机反应产物在水中的低溶解度又可减少产物的损失，提高反应产率。高反应产率。（1）氧化反应）氧化反应（2）还原反应）还原反应（3）Diels-Alder环加成反应环加成反应环戊二烯与环戊二烯与3-丁烯丁烯-2-酮的酮的Diels-Alder反应，在水中的反应速度是在乙

5、醇中反应，在水中的反应速度是在乙醇中的的60倍，在水中反应产物倍，在水中反应产物endo exo为为20以上，而在乙醇中的反应产物以上，而在乙醇中的反应产物endo exo仅为仅为8.5。由此可见，水不仅。由此可见，水不仅能促进此反应的反应速度，而且还能能促进此反应的反应速度，而且还能提高此反应产物的提高此反应产物的endo exo比值。比值。（4）Micheal加成反应加成反应硝基甲烷与硝基甲烷与3-丁烯丁烯-2-酮发生的酮发生的Micheal反应在水中的反应速度和选择性均大于在甲醇中的反应在水中的反应速度和选择性均大于在甲醇中的反应速度和选择性，而且不使用碱来催化。反应速度和选择性，而且不

6、使用碱来催化。（5）缩合反应）缩合反应在水在水/十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠(SDS)体系中，体系中，10 mol%的二苯基硼酸催化，醛和烯醇三甲基硅醚的二苯基硼酸催化，醛和烯醇三甲基硅醚反应，高选择性地得到顺式取代的反应，高选择性地得到顺式取代的-羟基酮羟基酮(80%94%)。在水介质中三乙基苄基氯化铵在水介质中三乙基苄基氯化铵(TEBA)存在下，芳醛与存在下，芳醛与4-羟基香豆素反应合成了双香豆素羟基香豆素反应合成了双香豆素类衍生物。找到了一种合成该类化合物快速、方便、高效和洁净的方法。类衍生物。找到了一种合成该类化合物快速、方便、高效和洁净的方法。1.2. 离子液体作介质的有机合成离子液

7、体作介质的有机合成 离子液体又称室温熔融盐，室温下不发生结晶。早在离子液体又称室温熔融盐，室温下不发生结晶。早在1914年就首次年就首次合成了离子液体合成了离子液体-EtNH3NO3。到了。到了20世纪世纪80年代，年代，Magnuson等研究等研究了了EtNH3NO3作为反应溶剂的性质。其后人们合成了更多的离子液体作为反应溶剂的性质。其后人们合成了更多的离子液体并考查了它们作为有机溶剂的替代品在有机反应中的应用，开拓了绿色并考查了它们作为有机溶剂的替代品在有机反应中的应用，开拓了绿色合成的新领域。合成的新领域。 离子液体基本上可以分为三类：即离子液体基本上可以分为三类：即AlCl3型离子液体

8、，非型离子液体，非AlCl3型离型离子液体和其他特殊的离子液体。由于子液体和其他特殊的离子液体。由于AlCl3型离子液体的化学稳定性和型离子液体的化学稳定性和热稳定性差，我们主要介绍非热稳定性差，我们主要介绍非AlCl3型离子液体，特别是含咪唑杂环和型离子液体，特别是含咪唑杂环和吡啶杂环的离子液体。吡啶杂环的离子液体。 1.2.1离子液体的命名离子液体的命名 离子液体的命名，用系统命名法名称太长，所以通常用标记法。离子液体的命名，用系统命名法名称太长，所以通常用标记法。正离子的标记：正离子的标记：N,N(或或1,3)取代的咪唑离子记为取代的咪唑离子记为R1R3im+，N-乙基乙基-N-甲基咪唑

9、阳离子记为甲基咪唑阳离子记为emim+，如果咪唑环的，如果咪唑环的2-位上还有取代基则位上还有取代基则记为记为R1R2 R3im+。吡啶环氮原子上有取代基。吡啶环氮原子上有取代基R记为记为RPy+，一般季铵，一般季铵盐离子如二甲基乙基丁基铵记为盐离子如二甲基乙基丁基铵记为N1124+。以咪唑和吡啶为基体的离子。以咪唑和吡啶为基体的离子液体如液体如1-丁基丁基-3-甲基咪唑四氟化硼甲基咪唑四氟化硼bmim+BF4-，1-丁基丁基-3-甲基咪唑甲基咪唑六氟化磷六氟化磷bmim+PF6-，正，正-丁基吡啶四氯化铝丁基吡啶四氯化铝n-bPy+AlCl4-。 BF4-NNPF6-NNAlCl4-N 1.

10、2.1离子液体的结构及其特性离子液体的结构及其特性 常用的离子液体其结构基本上由杂环阳离子和无机阴离子所构成。含杂环阳离常用的离子液体其结构基本上由杂环阳离子和无机阴离子所构成。含杂环阳离子咪唑和吡啶都是具有芳环性的环状结构。咪唑阳离子是咪唑环上子咪唑和吡啶都是具有芳环性的环状结构。咪唑阳离子是咪唑环上3-位氮原子的孤位氮原子的孤对电子与对电子与H+或或R+结合所形成的一种特殊季铵盐，由于有大结合所形成的一种特殊季铵盐，由于有大键，正电荷分散在整个键，正电荷分散在整个环上，环上，1,3-位的氮原子变为等同。环的位的氮原子变为等同。环的2,4,5-位的碳原子也可以有取代基。当吡啶环位的碳原子也可

11、以有取代基。当吡啶环上氮原子的孤对电子与上氮原子的孤对电子与H+或或R+结合时，形成吡啶盐，由于存在大结合时，形成吡啶盐，由于存在大键，正电荷被分键，正电荷被分散到整个环上。散到整个环上。 离子液体的阴离子主要有：离子液体的阴离子主要有：BF4-，PF6-，OTf(CF3SO3-)，NTf2-N(CF3SO2)2-，CP3COO-，CTf3C(CF3SO2)3 -，C3H7COO-，PO43-等。等。BFFFFBF4-PFFFFFFPF6-CFFSFOOO-CF3SO3-CFFSFOONSOOCFFF-N(CF3SO2)21.2.3离子液体的制备离子液体的制备NNMen-BuClNNMeBu-

12、nKPF6 或HPF6/NaOHClNNMeBu-nBF6NH2MeL-酒石酸MeOHNH2MeDCHOCHO,HCHO, NH3PhMeNND NaBF4,acetoneCH3CCl3, EtBrMeNNDBF4-PhNNRXMWRXNNMWX-R-XNNRXNNXNNRClAlCl36H2OMWNNRAlCl4100%NNRXNH4BF4, MW-NH4XNNRBF481%-89% R: n-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl. X:Cl, Br, I1.2.4离子液体在有机合成中的应用离子液体在有机合成中的应用（1）取代反应）取代反应ArH +NOOBrbbimBF4Ar-B

13、r +NOOHX+HNYbmimPF6NYR1: NO2, CNR2: NO2, F,OOO, MeC(CO2Et)2X: F, Cl, BrY: N, OR1R2R1R2+Sc(OTf)320, 12h+OOR+ KSCNbmimPF6 /H2O(2:1)SOR（2）缩合反应）缩合反应Pechmann缩合OHX+ CH3COCH2CO2EtbmimCl-AlCl3XOOX: OH, Me, MeO, COMe1030minKnoevenagel 缩合CHOR+KnoevenagelREtO2CCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtEtO2CREtO2CCO2EtCH(CO2Et)2ArCH

14、OH2CCNRRCNArH+lonic liquidMWINH2NH2+ OCH3RbbimBr28, 50minRNHNCH3RRR2NH2NH2RO2+bbimBr28, 50minRNHNO+OPhHOOHPh*（3）氧化反应和还原反应）氧化反应和还原反应OHR1R21% Ru-催化剂OR1R2+H2OR1: 烃基，烃基， 氢氢 R2: 烃基，烃基， 苯基苯基NH2NH2+NNRRCHOIL, 60 oCR72%-92%（4）酯化反应）酯化反应RCOONa + RIL80,0.5-2hRCOOR+ NaXXPhCO2-,CH3(CH2)10CO2-R: CH3(CH2)7,CH3(CH2

15、)11,PhCH2,Ph(CH2)3R: CH3CO2-, CH3(CH2)2CO2-,PhCO2-,X: Cl, Br（5）重排反应）重排反应NOHNHO（6）Diels-Alder反应反应+HHHCOOCH3COOCH3COOCH3+O+ILSc(CF3SO3)3ObmimBF4P2O580C 2h，转化率，转化率97.2%，选择性选择性96.8%emimAlCl41 ： 19（7）加成反应）加成反应RCHO + BrCX2COOEtZnILRCH(OH)CX2CO2EtR: Ph, PhCH2CH2, (E)-PhCH=CH X: H, FZn, BrCF2COOEtEtDBuOTfCF

16、2COOEtOHO催化剂OO+OBMIMBF4OOO1.3. 超临界流体中的有机合成超临界流体中的有机合成 当一物质所处的温度和压力分别超过其临界温度（当一物质所处的温度和压力分别超过其临界温度（Tc）和临界压）和临界压力（力（pc），并且其密度接近或高于临界密度（），并且其密度接近或高于临界密度（c）时，即被认为是超）时，即被认为是超临界流体（临界流体（Supercritical Fluid，SCF）。）。SCF兼具气体和液体的特性，兼具气体和液体的特性，在溶解能力方面与液体相似，而其粘度和扩散系数与气体相似，其密在溶解能力方面与液体相似，而其粘度和扩散系数与气体相似，其密度取决于压力，并可

17、连续从气相值变至液相值。与有机溶剂相比，超度取决于压力，并可连续从气相值变至液相值。与有机溶剂相比，超(近近)临界流体临界流体(S/NCF)作溶剂可以消除溶剂残留、有机废液及操作烦琐作溶剂可以消除溶剂残留、有机废液及操作烦琐等诸多不利因素，还具有突变性和可调性。特别是在临界点附近，温等诸多不利因素，还具有突变性和可调性。特别是在临界点附近，温度和压力的微小变化，会显著影响度和压力的微小变化，会显著影响S/NCF的密度及与密度相关的物理的密度及与密度相关的物理化学性质如粘度、介电常数、扩散系数、溶解度参数等，因而可以通化学性质如粘度、介电常数、扩散系数、溶解度参数等，因而可以通过控制体系的温度和

18、压力来控制体系的溶解特性、传质和传热特性及过控制体系的温度和压力来控制体系的溶解特性、传质和传热特性及反应特性，进而使反应和分离过程可控。此外，对于反应特性，进而使反应和分离过程可控。此外，对于CO2等等S/NCF溶溶剂还可以利用共溶剂来提高其溶解特性，并借之对反应和分离进行控剂还可以利用共溶剂来提高其溶解特性，并借之对反应和分离进行控制。制。1.3.1. 超临界水中的有机合成超临界水中的有机合成P. E. Savage, Organic Chemical Reactions in Supercritical Water, Chem. Rev., 1999, 99 (2): 6036221.3

19、.2. 超临界二氧化碳中的有机合成超临界二氧化碳中的有机合成Phase diagram for pure carbon dioxide. R. S. Oakes, A. A. Clifford, C. M. Rayner, The use of supercritical fluids in synthetic organic chemistry, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 917-941 （1）Hydrogenation （2）Hydroformylation （3）Photochemical and radical reactions In

20、 liquid CO2, a slight increase in conversion of 43 to 44 (44 43 = 5.5 1 at 83 bar, 6.8 1 at 214 bar). Under supercritical conditions, the same pressure change gave a more pronounced variation (1.4 : 1 to 7.0 : 1). （4）DielsAlder cycloaddition reactions The selectivity for 80 increases as pressure (or

21、 density) increases at constant temperature. At constant pressure, the selectivity decreases with temperature. （5）Oxidation reactions The reaction gave good conversion (93%) and selectivity for 105 (93%) at 40 C with an oxygen pressure of 1 bar. Increasing the oxygen pressure to 10 bar, increased bo

22、th conversion (99.4%) and selectivity (96.6%). The identical reaction in DME solution gave only 46% conversion although addition of HMPA increased this to 92%.Epoxidation of allylic alcohol 110 at 25 C gave a poor enantioselectivity (16% ee, 93% yield), however at 0 C this was improved to 87% ee, wi

23、th a quantitative conversion after 72 hours.（6）Palladium mediated coupling reactions A superior yield of methyl cinnamate 117 (92%), much more than reported in conventional solvent .The rate of reaction is faster than in conventional organic solvent.1.4.1. 相转移催化反应原理相转移催化反应原理 RX难反应RNu + M+X-（有机相）（水相）

24、M+Nu-+M+Nu-+Q+X-Q+Nu-M+X-+Q+X-+RNuQ+Nu-+RX式式式式水相界面有机相PTC的催化反应原理1.4. 两相介质中的有机合成两相介质中的有机合成相转移催化反应相转移催化反应 相转移催化剂（相转移催化剂（phase transfer catalyst，简称，简称PTC）是能够使一些负离子）是能够使一些负离子（还有一些正离子或中性分子）从一相转移到另一相的催化剂。相转移催化（还有一些正离子或中性分子）从一相转移到另一相的催化剂。相转移催化剂分三大类：剂分三大类： （1）鎓鎓盐，包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐，其中季铵盐催化剂盐，包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐

25、，其中季铵盐催化剂具有价格便宜，毒性小等优点，所以得到了广泛的应用；具有价格便宜，毒性小等优点，所以得到了广泛的应用； （2）聚醚，包括冠醚、穴醚和开链聚醚；）聚醚，包括冠醚、穴醚和开链聚醚； （3）高分子支载相转移催化剂。）高分子支载相转移催化剂。OONONOOO（b）(a)ONHOOHNHOCH2CH2OnH（）聚乙二醇类：C12H25OCH2CH2OnH（）聚氧乙烯脂肪醇类：C8H17OCH2CH2OnH（）聚氧乙烯烷基酚类：1.4.2. 相转移催化剂相转移催化剂 高分子载体催化剂是一种不溶性的固体催化剂，亦称为三相催化剂。高分子载体催化剂是一种不溶性的固体催化剂，亦称为三相催化剂。用于

26、加速水用于加速水- -有机两相体系反应。该催化剂的高分子部分是有机硅的聚合有机两相体系反应。该催化剂的高分子部分是有机硅的聚合体或交联聚苯乙烯，功能基大致分为三类：体或交联聚苯乙烯，功能基大致分为三类：鎓鎓盐型、冠醚型和共溶剂型。盐型、冠醚型和共溶剂型。 CH2N+R3Cl-CH2P+Bu3Cl-PsPsOOOOOO(CH2)nOCH2Psn=1,3,6ONOOO(CH2)nOCH2OONPsn=1,6PsCH2O-(CH2CH2O)nRR=H,CH3PsN PN(CH3)2RH2CO1.4.3. 相转移催化在有机合成中的应用相转移催化在有机合成中的应用 (1) 烃基化反应烃基化反应 PhCH

27、2CNC2H5BrPhCHCNC2H5+TEBA88%NaOH/H2ONONOClPhCH-CNCH3CH3CCNPhTBA+苯/50%NaOH72%SSCO2C2H5HRSSCO2C2H5RX+K2CO3,C6H5CH3Aliquat 336R=PhCH2, CH2=CHCH2NaOHCNCOOHNC-CH2COOR + CH2ClCH2ClTEBAn-C5H11OCH3n-C5H11OH + (CH3)2SO450%NaOH/Bu4N+X-醚，45 Co90OHOCH2PhPhCH2Cl+PEG-40083%OOAcOAcOAcCH2OAcOCH3OOCH3OCH3AcOCH2OCH3Na

28、OH(粉)/苯/TBACH3Br,20 CoCH3OBrBrAcOKAcOOAc+Aliquat 33642 C,9ho72%NaOH+n-C4H9BrBu4N110 Co,8h 72%OCH3COONaOCH3OCH3COOBu-nOCH3+I-NRXNHR+苯/50%NaOH,5%TBAB30 ,搅拌，622h78%98%RX=Me2SO4,Et2SO4,C2H5Br,PhCH2Br等PhCH CHC NONHRCHRClPhCH CH C NON CHRR+回流，10h91%KOH/TBAB/苯PhCH2BrKHSPhCH2SH+0.5h, r.t聚乙醇二甲醚EtSHClCON(CH2C

29、HMe2)(Me2CHCH2)2NCOSEt20%NaOH/苯100%+甲基三烷基氯化铵(2) 消去反应消去反应 +Cl3C- N+R4Cl2CR4N+Cl-HOCH2-CH-CH2CH2H3O+ClCl50%NaOH/CHCl3/TEBA4050 CoNa/NH3CH3CH(OCH2CH=CH2)2CH3CH(OCH2CH-CH2)2C CHPhHPhR4N+X-PhPhHHClClH2OPhPhHHONaOH/H2O/CHCl3RCONH250%NaOH/CHCl3/50%TEBARCNRNHOCHClClRNHOCHCl2OH-RC NCl2HC OHH2OHCOO-+RCONH2+:C

30、Cl2Br2CBu3NPhCHCH250NaOH/CHBr388%PhCH=CH2Et3N+CH2PhCl-BrBr50%NaOH/CHBr3BrNHCH3CH3Et3N+CH2PhCl-N50%NaOH/CHBr3CH2CH2BrBu4N+Br-CH=CH2NaOH液，2h90 C,2h1%100%oCH CH2XCH2CH2CH2CNCNNaOH(水)TEBA(3) 氧化还原反应氧化还原反应 相转移催化用于氧化还原反应，能够加速反应进行，增加反相转移催化用于氧化还原反应，能够加速反应进行，增加反应的选择性，显示了一些独特的作用。常用的氧化剂和还原剂多应的选择性，显示了一些独特的作用。常用的

31、氧化剂和还原剂多为无机物，如为无机物，如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它等。它们都是水溶性的，在有机溶剂中的溶解度很小，因此将无机氧化们都是水溶性的，在有机溶剂中的溶解度很小，因此将无机氧化(还原还原)剂的水溶液加入有机物中进行氧化剂的水溶液加入有机物中进行氧化( (还原还原) )，结果一般不理想，结果一般不理想，有的甚至几乎没有反应发生。在相转移催化下，这些氧化有的甚至几乎没有反应发生。在相转移催化下，这些氧化( (还原还原) )剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化还原反应在温和条件剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化还原反应在温和条件下进行，得到高产率

32、的产物。下进行，得到高产率的产物。 CH3(CH2)7COOHKMnO4R4N+Cl-100CH3(CH2)7CH=CH2HOKMnO4t-C4H9OHOt-C4H9OC4H9-t双环已基18-冠-697C4H9-tCH3(n-C4H9)4N+X-CrO42-,CHCl3或 CH2Cl2C6H5CH CHCOCH388%C6H5CHCHCHOHRCHOR CH2OCrOOKORCH2X + K2Cr2O7HMPT/18-C-6100,2hR=(CH3)2CHCH=CH, PhCH2等RCHORCH2OHK2Cr2O7 + H2SO4TBA+ HCrO4-TBAB/H2O/CH2Cl2或CHCl

33、3-50.NaOX/H2OR4N+X-,CH2Cl276%CH2OHCHO(C6H5)2CHNH2(C6H5)2COR4N+X-,CH3CO2EtNaOX/H2O94%RRNH2NO2RRNNOONaClOKOH/H2O/TBAB甲苯，1520 CoR=R=H+CH CH CORCH CHCOROR=H, CH3O甲苯/NaOH/3024h,r.t%H2O2/PTCCHOCH2OHTBA/CH2Cl224h,r.t91%CNCH2NH2R4N+BH4-/CH2Cl2/CH3Ir.t95%CH2Cl2/R4N+BH4-/C2H5Brr.t98ClCOOHClCH2OHNaBH4(4) 加成和缩合

34、加成和缩合 R2R1C CHR3（有机相） + HX（水相）R4N+X -R1R2CXCH2R3（有机相）式中R1=烷基，芳基；R2=R3=H，烷基，芳基；X=Cl, Br, I。Me2CCH CCH3OMe2C CH2S PhC CH3OPhSHR4N+F-/THFr. t.+PhSO2CH2CH2CMe2CNEt3N+CH2PhCl-Me2CHCNPhSO2CH=CH2 +50% NaOHR1CCHOCOOEtCHR2CH2CHOR1COCH2COOEt + R2CH=CHCHONa2CO3(液)/TEBA/苯4050,14hR1=OEt,CH3;R2=H,CH3,Ph等44%64OX-C

35、H2CH2O- N+R4+ R4N+X-XCH2CH2O- + RXXCH2CH2ORBu4N+Cl-CHOKCNCHCOOHH2O,r.t270%+p-ClC6H4CH=CH250%NaOHCH2Cl295%Ph3P+-CH2X- + p-ClC6H4CHO(5) 羰基化反应羰基化反应 COCH2BrCH3CH2COOHCH3CH3CHCOCOOHCH2CH3+Co2(CO)8,NaOH,C6H6PhCH2N+Et3Cl , 室温，1atmCOCH2Cl2,NaOH,室温, 1atmCH2BrPd(PPh3)4,(C6H13)4N+HSO4-CH2COOH+COOHBr+ COCo2(CO)

36、8,Bu4N+Br-,C6H6,NaOH50,1atm, hBrOHO+ COO65,1atm, hCo2(CO)8,Bu4N+Br-, C6H6,NaOHCH3H3CCH3BrBrCH3H3CCH3COOHCOOHPhCH2N+Et3Cl-,50,1atm+ COPd(diphos)2,t-AmOH,NaOHCOOHCOOHPhCH=CBr2PhCHPhCH2N+Et3Cl-,50,1atm+ COPd(diphos)2,t-AmOH,NaOHRRPh3PCBr4ORRC=CBr2Pd(diphos)2,NaOHPEG-400,60RRCHCOOH PhCH=CHCH2COOHNi(CN)2

37、,NaOHBu4N+HSO4-PhCH=CHCH2Cl + COCH2ClCH2COOH+ COPd(PPh3)2Cl2,Ph2OPhCH2N+Et3Cl- , 80,1atm(6) 聚合反应聚合反应PhOCH2CH2OOCCOCH3CH2OPhOCH2CHOHCH2OCOCCH2CH3CH2=CCH3COOHTEBAPhOH +85,4hCH3CH3ClCOCOClHOOHClCOCOClCH3CH3OCCOOO1/2n +NaOH/CH2Cl2TEBA1/2nnn2. 无溶剂有机合成无溶剂有机合成 无溶剂有机合成包括作用物在负载混合物存在下进行的反应无溶剂有机合成包括作用物在负载混合物存在

38、下进行的反应和作用物不须负载混合物直接进行的反应。它们又称干反应。和作用物不须负载混合物直接进行的反应。它们又称干反应。 前者通常以无机固体如三氧化二铝、硅胶等为介质，只需把负前者通常以无机固体如三氧化二铝、硅胶等为介质，只需把负载混合物于适当温度下放置，间或振动即可，操作十分简便。后载混合物于适当温度下放置，间或振动即可，操作十分简便。后者把固体作用物（固者把固体作用物（固-液作用物）在玛瑙乳钵中研磨或在反应瓶中液作用物）在玛瑙乳钵中研磨或在反应瓶中加热即可，操作也很方便。产物均可用溶剂萃取或用柱层析分离，加热即可，操作也很方便。产物均可用溶剂萃取或用柱层析分离，后处理亦很方便。后处理亦很方

39、便。 （1）烷基化反应）烷基化反应Br(CH2)5CH(CO2Me)2CO2MeCO2Me(MeO2C)2CH(CH2)5CH(CO2Me)2CH2(CO2Me)2Br(CH2)5BrMeONa -Al2O3+123MeC=CHCO2EtOKEtXMeONa - Al2O3r.t. 5dMeC=CHCO2EtOEtMeCOCHCO2EtEtMeCOC(Et)2CO2Et4 5 6乙酰乙酸乙酯烷基化产物分布烃化试剂烃化试剂456收率(%)Et2SO42%96%2%76%EtBr1%97%2%53%EtI80%+液相法ROOOMeOOMeO+90%加成Bu4NOH, CH2N2H2NRORONRO

40、ROR3NROROSOOR2R3OR2CHOHC(OMe)3/CH2Cl2R3CH2OCH2SO2ClPy/THF, -78 C0 CNROROSOOR2HOONROHOSOODBu/DMFR3=0FmDCC, HOBu-t, RNH2TFA2R OHORCHOORNRORNROHONRO偶氮二羧酸二乙酯 , PPh3RNH2HC(OMe)3Me3SiOMeYb(OTf)3/THF, 60 C95% TFAH2OoHOPhCHOR = n-Bu, i-Bu, i-Pr, Bn, p-MeOBn, Ph, et al. 总收率总收率60%90%RClROOHR OHNaOONa/DMF, 85

41、CH2OoH3COMeOOCH2Cl2, 0 C, 2hoR OMeOOOR OMeOOOR( )nRR OOMeOO( )nRCHO( )nZnBr2/CH2CL2, 3day酯交换R NH2NHBrRONHHNRORRNH2/DMSOR2NHCO/TEANHNRORNONHNRORNOR2R2H2NNORNOR2TFAOROORORRCHO, NaOMeTHFDMF-HOAcNR2OBr-NRPhOR2ONRPhR2NH4OAcPy HBr.Br-DMF-HOAcNR2OBr-ORHOORORROPPh3 Br.NaOMe/THFNPhR2R1NH4OAcPy HBr.NPhR1OR2OB

42、r-3.2. 组合合成法组合合成法 组合化学（组合化学（Combinatorial Chemistry）就是基于一系列合成砌块）就是基于一系列合成砌块（building block），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库。配合高通量筛选（巨大的化学实体，构建化合物库。配合高通量筛选（high throughput screening，HTS），在同一时间内合成数目众多、用于性能评价的群），在同一时间内合成数目众多、用于性能评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的

43、有机化学分子。 组合合成速度的实现在于摒弃了许多在合成中被固守的规则，即组合合成速度的实现在于摒弃了许多在合成中被固守的规则，即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则，取而代之的是使用可把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则，取而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。在传统的化学中，化合物靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。在传统的化学中，化合物被单独制备，在组合化学中，起始原料范围内所有产物都有制备的潜被单独制备，在组合化学中，起始原料范围内所有产物都有制备的潜在机会。传统化学与组合化学对比可以用下图表示：在机会。传统化学与组合化学对比可以用下图表示：A1A2A3A4An

44、B1B2B3B4BnA1nB1nA + BAB4. 外场作用下的有机合成外场作用下的有机合成4.1. 微波辐射有机合成微波辐射有机合成 微波的频率大致在微波的频率大致在300 MHz - 300 GHz，即波长在，即波长在100 cm至至1 mm 范围内范围内的电磁波，它位于电磁波谱的红外辐射（光波）和无线电波之间，因而只能的电磁波，它位于电磁波谱的红外辐射（光波）和无线电波之间，因而只能激发分子的转动能级跃迁。激发分子的转动能级跃迁。 微波应用于合成化学始于微波应用于合成化学始于1986年年Gedye等对微波炉内酯化、水解、氧化等对微波炉内酯化、水解、氧化和亲核取代反应以及和亲核取代反应以及

45、Giguere等对微波炉内蒽和马来酸二甲酯的等对微波炉内蒽和马来酸二甲酯的Diels-Alder环环加成反应的研究。短短二十几年时间，微波促进反应的研究已发展成为一个加成反应的研究。短短二十几年时间，微波促进反应的研究已发展成为一个引人注目的全新领域引人注目的全新领域MORE化学（化学（Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry）。）。 微波作用下的反应速度比传统的加热方法快数倍甚至上千倍，具有操作微波作用下的反应速度比传统的加热方法快数倍甚至上千倍，具有操作方便、产率高及产品易纯化等优点，因此微波有机合成几乎涉及所有类型的

46、方便、产率高及产品易纯化等优点，因此微波有机合成几乎涉及所有类型的有机化学反应。目前，微波有机合成化学的研究主要集中在三方面：第一，有机化学反应。目前，微波有机合成化学的研究主要集中在三方面：第一，微波有机合成反应技术的进一步完善和新技术的建立；第二，微波在有机合微波有机合成反应技术的进一步完善和新技术的建立；第二，微波在有机合成中的应用及反应规律；第三，微波化学理论的系统研究。成中的应用及反应规律；第三，微波化学理论的系统研究。 4.1.1. 微波促进化学反应机理微波促进化学反应机理 关于微波能加速有机反应的原因，目前学术界有两种不同的学术观点：关于微波能加速有机反应的原因，目前学术界有两种

47、不同的学术观点： 一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无速度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方无速度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式，与传统的加热方式一样，对某个特定的反应而言，在反应物、催化剂、式，与传统的加热方式一样，对某个特定的反应而言，在反应物、催化剂、产物不变的情况下，该反应动力学不变，与加热方式无关。他们认为，微波产物不变的情况下，该反应动力学不变，与加热方式无关。他们认为，微波用于化学反应的频率用于化学反应的频率245 MHz属于非电离辐

48、射，在与分子的化学键发生共振属于非电离辐射，在与分子的化学键发生共振 时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动或振动能级，微时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动或振动能级，微波对化学反应的加速主要归结为对极性有机物的选择性加热，即微波的致热波对化学反应的加速主要归结为对极性有机物的选择性加热，即微波的致热效应。效应。 另一种观点认为，微波对化学反应的作用是非常复杂的，一方面是反应另一种观点认为，微波对化学反应的作用是非常复杂的，一方面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章

49、，导致熵增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运致熵增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化动，每秒变化2.45109次，导致了熵的减小，因此微波对化学反应的机理是次，导致了熵的减小，因此微波对化学反应的机理是不能仅用微波致热效应描述的。微波除了具有热效应外，还存在一种不是由不能仅用微波致热效应描述的。微波除了具有热效应外，还存在一种不是由温度引起的非热效应。微波作用下的有机反应，改变了反应动力学，降低了温度引起的非热效应。微波作用下的有机反应，改变了反应动力学，降低了反应活化能。他们认为微波存在非热效应，并在反应中起作用。反应活化能。他

50、们认为微波存在非热效应，并在反应中起作用。CH2=CH-CN + Na2SH2C CH2CNSH2C CH2CNMWI4.1.2. 微波辐射在有机合成中的应用微波辐射在有机合成中的应用（1）酯化反应）酯化反应HClMWISNHCOOHSNHCO2CH3L+ CH3OHL+ H2OMWI=Microwave IrrditionHOOCHCOOHH+ CH3OHHH3CO2CHCO2CH3H2SO4MWINC-CH2COOH + ROHNC-CH2COORMWI酸或碱（2）Diels-Alder反应反应COOEtCOOEtMWI+87%EtOOCCOOEtOC C+OCOOEtCOOEtCOOEt

51、EtOOCHOOMeOOOO+ZnCl2/C6H6MWI,10min96%（3）重排反应）重排反应Claisen重排重排OOHDMFMWIPinacol重排重排CH3CCH3OHCH3CCH3OHMn+/蒙脱土MWI,15minCH3CCH3OCH3CCH3CH3金属离子对金属离子对Pinacol反应的影响反应的影响Mn+Na+Ca2+Cu2+La3+Cr3+Al3+MWI产率（）382394949899常规产率（）5230809998注：微波注：微波450W辐射辐射15min，常规加热，常规加热100，反应，反应15h 炔丙基醇重排炔丙基醇重排HCPhOHCH3C CKSF/粘土MWI,27

52、0WPhCH3COCH=CHPhCCPhCPhOHKSF/粘土MWI,270WPhCOCH=CPh2Fries重排重排OCOCH3OHCOCH3MWI（4）Perkin反应反应 PhCHO + (CH3CO)2OPhCH=CHCOOHMWIKOAc（5）Knoevenagel反应反应 CHOCH=C(CO2Et)2MWICH2(COOC2H5)2+CHOR3R1R2H2CCOOHCOOHCR3R1R2CCOOHHH+OOC6H5SO2CH2CNOOCHOCH=CSO2PhCNKF/Al2O3WMI+OHCHOOCOOEtCH2(COOEt)2MWI+O（6）安息香缩合）安息香缩合 MWIVB1Ph CHOHC Ph2PhCHOO（7）Wit