徐爱娣CIN的诊治

1、宫颈癌前病变的诊治复旦大学附属妇产科医院（200011）虹口区卫生局（200434）徐爱娣 子子 宫宫 颈颈 上上 皮皮 内内 瘤瘤 样样 病病 变变 (Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN） 宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居全球女性恶性肿瘤第二位。每年约有全球女性恶性肿瘤第二位。每年约有50万宫颈癌新发万宫颈癌新发病例，其中病例，其中80的病例发生在发展中国家。我国每年的病例发生在发展中国家。我国每年仍有新发病例约仍有新发病例约1315万例，占世界宫颈癌新发病例万例，占世界宫颈癌新发病例总数的总数的288

2、。近年来，有研究发现宫颈癌的年轻病。近年来，有研究发现宫颈癌的年轻病例数有逐年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势；而例数有逐年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势；而宫颈癌的早期发现和早期治疗是降低宫颈癌发病率和宫颈癌的早期发现和早期治疗是降低宫颈癌发病率和提高疗效的关键。提高疗效的关键。 宫颈癌的预防研究方面取得了三大突破性进展宫颈癌的预防研究方面取得了三大突破性进展一是确立了高危型人乳头瘤病毒（一是确立了高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必）感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或比值比高达要条件，其相对危险度或比值比高达250；二是宫颈癌二是宫颈癌Papsmear筛查方法的突破筛

3、查方法的突破目前新发展的薄层液基目前新发展的薄层液基细胞学和检测细胞学和检测HPV DNA的新技术，提高识别高度病变的敏感度的新技术，提高识别高度病变的敏感度1530，大大降低了假阴性，可用于粗筛高风险人群，如果，大大降低了假阴性，可用于粗筛高风险人群，如果合理运用可查出合理运用可查出98以上的早期病人以上的早期病人；三是三是HPV预防性疫苗已获准进行临床验证，正进行三期临床试验。预防性疫苗已获准进行临床验证，正进行三期临床试验。宫颈癌有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性宫颈癌有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤肿瘤。 高危型人乳头瘤病毒（高危型人乳头瘤病毒

4、（HPV）感染是宫颈癌发生的）感染是宫颈癌发生的必要条件必要条件,且从且从HPV感染到发展为宫颈癌前病变，甚至感染到发展为宫颈癌前病变，甚至浸润癌有一相当长的时间，约需浸润癌有一相当长的时间，约需10至至20年不等。这就年不等。这就给临床医生提供了一个干预疾病发生发展的机会。给临床医生提供了一个干预疾病发生发展的机会。 加之现阶段诊断加之现阶段诊断CIN及早期癌的水平较以前明显提及早期癌的水平较以前明显提高，子宫颈不典型增生约有高，子宫颈不典型增生约有2050能发生逆转。能发生逆转。 引用美国医学妇女协会（由女性医生和医科学生组引用美国医学妇女协会（由女性医生和医科学生组成的一个全国性机构）的

5、说法，如果能及时发现子宫成的一个全国性机构）的说法，如果能及时发现子宫颈癌前病变，子宫颈癌是颈癌前病变，子宫颈癌是100%可以治愈的。可以治愈的。定义：定义：子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异形子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异形细胞所替代，异形细胞起于基底膜向鳞状上皮表面延细胞所替代，异形细胞起于基底膜向鳞状上皮表面延伸。病变局限于宫颈上皮，可累及腺体。伸。病变局限于宫颈上皮，可累及腺体。组织学分级CINI级CINII级CINIII级CIN形态学分形 大细胞角化形 大细胞非角化形 小细胞形临床症状白带增多接触性出血子宫颈糜烂型无典型的临床特征 子宫颈癌筛查子宫颈癌筛查 与妇科的其

6、他部位肿瘤相比，子宫颈与外界相通，子宫颈病与妇科的其他部位肿瘤相比，子宫颈与外界相通，子宫颈病变可通过对病灶直接观察或取样得以早期筛查诊断，使子宫颈癌变可通过对病灶直接观察或取样得以早期筛查诊断，使子宫颈癌成为可以早期诊断早期治疗的肿瘤。成为可以早期诊断早期治疗的肿瘤。 子宫颈细胞学检查一直是早期筛查子宫颈病变的方法，已经子宫颈细胞学检查一直是早期筛查子宫颈病变的方法，已经应用应用50多年的历史，在多年的历史，在90年代又有了技术的改良，出现液基细胞年代又有了技术的改良，出现液基细胞学检查。学检查。 随着宫颈癌病因学的深入研究，高危型随着宫颈癌病因学的深入研究，高危型HPV DNA检测已被检测

7、已被引入到宫颈癌的筛查中。引入到宫颈癌的筛查中。 阴道镜对病变部位的直接观察，镜下定位活检可提高诊断的阴道镜对病变部位的直接观察，镜下定位活检可提高诊断的准确性，这些检测手段的合理和灵活应用，是提高早期诊断的途准确性，这些检测手段的合理和灵活应用，是提高早期诊断的途径。径。 1细胞学检查：细胞学检查：（1）传统的宫颈巴氏涂片）传统的宫颈巴氏涂片 二十世纪四十年代二十世纪四十年代george papanicolaou 的细胞涂片的细胞涂片巴氏染色法诞生了，持续了巴氏染色法诞生了，持续了40年的巴氏年的巴氏5级分类法使子级分类法使子宫颈癌的发病率降低了宫颈癌的发病率降低了70-80%。人们又发现传

8、统的宫。人们又发现传统的宫颈巴氏颈巴氏5级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，假阴性率约为假阴性率约为15-40%不等。不等。1988年伯塞斯达系统年伯塞斯达系统（The Bzthesda system TBS）诞生了，并正逐渐取代）诞生了，并正逐渐取代传统的宫颈巴氏传统的宫颈巴氏5级分类法。级分类法。（2）液基细胞学检查）液基细胞学检查 传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有50-60%是由是由于制片误差所致，于制片误差所致，1996年美国的年美国的FDA批准了改善制片批准了改善制片质量的技术质量的技术薄层液基细胞学技术

9、。此法在制片的过薄层液基细胞学技术。此法在制片的过程中去除了血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避程中去除了血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避免了细胞的过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，免了细胞的过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，有助于鉴别诊断，识别细胞高度病变的灵敏度和特异有助于鉴别诊断，识别细胞高度病变的灵敏度和特异度分别为度分别为85%和和90%左右。使发现低度和高度病变的左右。使发现低度和高度病变的敏感度提高了敏感度提高了10-15%。且可发现约。且可发现约10%左右的亚临床左右的亚临床型型HPV感染的形态学特征。先进的制片技术和感染的形态学特征。先进的制片技术和TBS的的施行大大

10、增加了对子宫颈癌前病变的检出率。施行大大增加了对子宫颈癌前病变的检出率。 2. 肉眼观察（简称肉眼观察（简称VIA：visual inspection with acetic acid ） 位于美国马里兰州巴尔的摩市位于美国马里兰州巴尔的摩市(Baltimore)约翰斯霍普金斯大学约翰斯霍普金斯大学(The Johns Hopkins University)与津巴布韦哈拉雷市与津巴布韦哈拉雷市(Harare)的的 津巴布韦大学津巴布韦大学(University of Zimbabwe)的研究人员用醋酸溶液的研究人员用醋酸溶液（食醋）擦拭子宫颈，然后用肉眼观察，即可发现宫颈组织癌前（食醋）擦拭子

11、宫颈，然后用肉眼观察，即可发现宫颈组织癌前病变其阳性率大于病变其阳性率大于75%。若较有经验的临床医师观察则敏感度、。若较有经验的临床医师观察则敏感度、特异度和准确性等都较高，如中美两国专家对山西省襄阳县作的特异度和准确性等都较高，如中美两国专家对山西省襄阳县作的宫颈癌筛查结果分别为宫颈癌筛查结果分别为70.9%、74.3%和和74.2%。此法的优点是易。此法的优点是易于培训、费用低廉、快速可行，适用于大批人群的筛查。但其缺于培训、费用低廉、快速可行，适用于大批人群的筛查。但其缺点是灵敏度和特异度均较低，分别为点是灵敏度和特异度均较低，分别为50%-70%左右。左右。3.高危型高危型HPV D

12、NA检测检测 杂交捕获试验杂交捕获试验(HC-2) 是用于检测是用于检测HPV DNA的新技术，已获的新技术，已获FDA批准上市。其原理是利用化学发光对抗体捕获的信号加以放批准上市。其原理是利用化学发光对抗体捕获的信号加以放大，可同时检测大，可同时检测13种高危型种高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59及及68）。目前该法已经得到世界范围的认可，）。目前该法已经得到世界范围的认可，广泛地用于子宫颈癌的筛查和随诊。广泛地用于子宫颈癌的筛查和随诊。HPV DNA检测检测(HC-2) 发现发现子宫颈高度以上病变的灵敏度为子宫颈高度以上病变的灵敏度为95%

13、左右，明显优于液基细胞学，左右，明显优于液基细胞学，但特异度为但特异度为85%左右，略低于液基细胞学。检测左右，略低于液基细胞学。检测HPV DNA有如有如下意义下意义:(1) 高危型高危型HPV DNA检测可有效地、极大地减少细胞学检测可有效地、极大地减少细胞学检查的假阴性结果。检查的假阴性结果。HPV检测作为初筛手段可浓缩高检测作为初筛手段可浓缩高风险人群，比通常采用的细胞学检测更有效。可根据风险人群，比通常采用的细胞学检测更有效。可根据感染的感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。杂交捕获法查间隔。杂交捕获法HC2对高危型对高危型HPV

14、检测的阴性预检测的阴性预测值达测值达99.7%，可减低或消除由于巴氏涂片假阴性所，可减低或消除由于巴氏涂片假阴性所造成的漏诊。细胞学阴性而高危型造成的漏诊。细胞学阴性而高危型HPV阳性者，发病阳性者，发病风险度较高，应定期随访。风险度较高，应定期随访。(2) 作为对细胞学检查提示不典型鳞状细胞作为对细胞学检查提示不典型鳞状细胞(ASCUS)和低度鳞状上皮和低度鳞状上皮内病变内病变(LSIL)的随访分流，减少阴道镜检查及病理活检率。在宫的随访分流，减少阴道镜检查及病理活检率。在宫颈细胞学检查中存在不确定结果，如颈细胞学检查中存在不确定结果，如ASCUS，大量的研究结果显，大量的研究结果显示示AS

15、CUS可能是反应性变化，也可能隐藏着可能是反应性变化，也可能隐藏着CIN，对，对ASCUS患者患者应应4-6月后重复细胞学检查，连续月后重复细胞学检查，连续3次正常后改为每年定期复查，次正常后改为每年定期复查，若细胞学结果阳性立即阴道镜和病理活检。这其中大约只有若细胞学结果阳性立即阴道镜和病理活检。这其中大约只有10%-20%转变成转变成CIN3，大部分妇女在复查等待中承受着严重的焦虑及，大部分妇女在复查等待中承受着严重的焦虑及精神压力。美国一项涉及精神压力。美国一项涉及3488例例ASCUS的多中心随机试验结果显的多中心随机试验结果显示，对于示，对于ASCUS的妇女，杂交捕获试验的妇女，杂交

16、捕获试验HC2是一种很好的选择，是一种很好的选择，与单纯重复细胞学检查方法比较，对于发现与单纯重复细胞学检查方法比较，对于发现CIN3或宫颈癌有更高或宫颈癌有更高的敏感度和特异性，其检出的敏感度和特异性，其检出CIN3的敏感度比单纯巴氏涂片复查法的敏感度比单纯巴氏涂片复查法要高要高10%-15%，且特异性没有降低，这将大大减少复查巴氏涂片，且特异性没有降低，这将大大减少复查巴氏涂片和阴道镜检查的数量。和阴道镜检查的数量。 (3) HPV DNA检测与细胞学检查联合进行宫颈癌及宫颈检测与细胞学检查联合进行宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的筛查，其筛查效率高于单独使用细胞学上皮内瘤变的筛查，其筛查效率高于单

17、独使用细胞学检查。研究结果提示联合两种方法的检测率几乎可达检查。研究结果提示联合两种方法的检测率几乎可达100%，且可延长筛查间隔，在子宫颈癌高危人群中进，且可延长筛查间隔，在子宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值，开辟了子宫颈癌筛查方法行大规模的初筛更具价值，开辟了子宫颈癌筛查方法的新途径。美国的新途径。美国FDA已经允许在已经允许在30岁以上妇女的宫颈岁以上妇女的宫颈癌筛查中使用高危型癌筛查中使用高危型HPV DNA检测联合细胞学检查。检测联合细胞学检查。 (4) 作为宫颈病变治疗后的随访指标。由于作为宫颈病变治疗后的随访指标。由于HPV是是CIN的主要病因，的主要病因，利用利用HPV

18、 DNA监测治疗效果、评价不同治疗方法是可行的。研监测治疗效果、评价不同治疗方法是可行的。研究表明子宫颈锥切后应用究表明子宫颈锥切后应用HPV DNA检测可预测残余检测可预测残余CIN，并具很，并具很高的灵敏度和阴性预测值，术后高的灵敏度和阴性预测值，术后6月的月的HPV阳性率比细胞学异常阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。结果更具预测价值。 4阴道镜检查阴道镜检查 国内外大量的研究发现，细胞学检查结果是国内外大量的研究发现，细胞学检查结果是“细胞细胞学结果不明确的不典型鳞状细胞（学结果不明确的不典型鳞状细胞（ASCUS）”的病例的病例时，需作阴道镜检查。阴道镜检查与时，需作阴道镜检查。阴道镜检查与HPV检测或