儿童复发性喘息预测及治疗策略解读MIST STUDY-MIST_Study

1、儿童复发性喘息的预测及治疗策略解读MIST STUDY乌鲁木齐市第一人民医院 马冬均 内容提要内容提要u 儿童复发性喘息的预测儿童复发性喘息的预测u 儿童复发性喘息的治疗策略儿童复发性喘息的治疗策略 学龄前儿童哮喘的诊断非常困难学龄前儿童哮喘的诊断非常困难! ! 学龄前儿童哮喘的症状多变、非特异性；学龄前儿童哮喘的症状多变、非特异性； 气流受限、气道炎症指标不能常规开展；气流受限、气道炎症指标不能常规开展； 哮喘的诊断主要依赖于症状、家族史评估哮喘的诊断主要依赖于症状、家族史评估 和体检发现；和体检发现； 喘息表型（喘息表型（phenotypesphenotypes）被推荐使用。）被推荐使用。

2、GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA INCHILDREN 5 YEARS AND YOUNGER，2011儿童喘息的自然进程儿童喘息的自然进程Age (YearsNon-atopicwheezersTransient earlywheezersIgE-associatedwheeze/asthmaMartinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174. 5y儿童喘息的临床表型儿童喘息的临床表型早期一过性喘息早期一过性喘息早期起病的持续性喘息早期起病的持续性喘息迟发型

3、喘息迟发型喘息/ /哮喘哮喘中华医学会儿科学会分会呼吸学组中华医学会儿科学会分会呼吸学组, , 儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿童支气管哮喘诊断与防治指南. . 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.q 如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断：如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断： 多于每月多于每月1 1次的频繁发作性喘息；次的频繁发作性喘息； 活动诱发的咳嗽或喘息；活动诱发的咳嗽或喘息； 非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽；非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽； 喘息症状持续至喘息症状持续至3 3岁以后。岁以后。5y

4、5y儿童喘息的评估儿童喘息的评估中华医学会儿科学会分会呼吸学组中华医学会儿科学会分会呼吸学组, , 儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿童支气管哮喘诊断与防治指南. . 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.主要指标主要指标 1. 1. 父母有哮喘病史父母有哮喘病史2. 2. 经医生诊断为特应性皮炎经医生诊断为特应性皮炎3. 3. 有吸入变应原致敏的依据有吸入变应原致敏的依据哮喘预测指数哮喘预测指数( (Asthma Prediction Index ，API) ) 3 3岁及以下儿童，一年内喘息发作岁及以下儿童，一年内喘

5、息发作4 4次次 指数阳性指数阳性= =符合一项主要指标或两项次要指标符合一项主要指标或两项次要指标次要指标次要指标1.1.有食物变应原致敏的依据有食物变应原致敏的依据2.2.外周血嗜酸性细胞数外周血嗜酸性细胞数 4%4%3.3.与感冒无关的喘息与感冒无关的喘息 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2

6、000;162:1403-6. API可预测可预测3 3岁内岁内喘息儿发展为哮喘的风险喘息儿发展为哮喘的风险哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-136-13岁发生哮喘的风险增加岁发生哮喘的风险增加4.3-9.84.3-9.8倍倍哮喘预测指数严格指标特异度均高于哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%95%，即，即95%95%的严格指标阴性患儿在的严格指标阴性患儿在6-136-13岁不发生哮喘岁不发生哮喘Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to defin

7、e risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 内容提要内容提要u 儿童复发性喘息的预测儿童复发性喘息的预测u 儿童复发性喘息的治疗策略儿童复发性喘息的治疗策略美国哮喘教育与预防项目专家组报告美国哮喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3)3(EPR-3)推荐推荐ICSICS用于哮喘的长期控制用于哮喘的长期控制 对于对于5 5岁以下的儿童，如果过去一年内至少有岁以下的儿童，如果过去一年内至少有4 4次次喘息发作，而且哮喘预测指数（喘息发作，

8、而且哮喘预测指数（APIAPI）为阳性（表）为阳性（表明未来发生持续性哮喘的可能性升高），美国哮明未来发生持续性哮喘的可能性升高），美国哮喘教育与预防项目专家组报告喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3)3(EPR-3)推荐每天推荐每天吸入糖皮质激素可作为哮喘的长期控制药物。吸入糖皮质激素可作为哮喘的长期控制药物。 Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007：216.National Asthma Education and Prevention ProgramGINA2

9、009推荐推荐 对于对于5 5岁以下的间隙性喘息儿童，如果有哮喘的风岁以下的间隙性喘息儿童，如果有哮喘的风险（过去一年内至少有险（过去一年内至少有3 3次喘息发作），应该给予次喘息发作），应该给予每日控制治疗，包括吸入糖皮质激素（能达到控每日控制治疗，包括吸入糖皮质激素（能达到控制的最低剂量）。制的最低剂量）。 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南南(2008)(2008)中指出：中指出：中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008;46:745-53. 5 5岁以下喘息的儿童：岁以下喘息的儿童：“如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘

10、规范治疗如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗”学龄前儿童复发喘息的治疗是学龄前儿童复发喘息的治疗是复杂复杂的的! ! 哮喘的诊断很难被确认；哮喘的诊断很难被确认； 绝大多数儿童症状是非持续性的；绝大多数儿童症状是非持续性的； 依从性差；依从性差； 长期吸入激素治疗可能对儿童身高的影响；长期吸入激素治疗可能对儿童身高的影响；N Engl J Med 2011;365:1990-2001.哮喘患者并未依据指南的推荐意见哮喘患者并未依据指南的推荐意见得到合理的治疗得到合理的治疗 国外研究发现，仅国外研究发现，仅15%15%患者在急诊或住院后的患者在急诊或住院后的3030天天内接受了医生给予的内接受

11、了医生给予的ICSICS治疗治疗 有相当比例的患者（有相当比例的患者（40%40%）在急诊或住院后的）在急诊或住院后的3030天天内未使用任何哮喘药物治疗内未使用任何哮喘药物治疗McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状药物持有率均值（药物持有率均值（% %）0.160.160.120.12雾化吸入雾化吸入布地奈德组布地奈德组非雾化吸入非雾化吸入糖皮质激素组糖皮质激素组*药物持有率：用药天数与随访天数的比值药物持有

12、率：用药天数与随访天数的比值一项来自佛罗里达一项来自佛罗里达MedicaidMedicaid系统中系统中1097610976例年龄例年龄8 8岁的儿童（平均年龄岁的儿童（平均年龄3.83.8岁）的研究发现，岁）的研究发现，患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率仅为患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率仅为12%12%16%16%Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061.吸入糖皮质激素的一年内药物持有率吸入糖皮质激素的一年内药物持有率* * 怎么办？怎么办？ 能否找

13、到一个替代方案（能否找到一个替代方案（alternative strategies）？）？ 在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？调查问卷调查问卷问题：问题：1 1 您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？2 2 您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？3 3 为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？为了减轻您的孩子的呼

14、吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病初发症状呼吸道疾病初发症状n呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期间比例分别为（第一次呼吸道疾病

15、期间比例分别为41%41%、29%29%和和13%13%）患者比例（患者比例（% %）轻度咳嗽轻度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部症状鼻部症状行为改变行为改变胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题随机分组随机分组阶段阶段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期间疾病期间第二次呼吸道第二次呼吸道疾病期间疾病期间Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,1

16、54:877-881.呼吸道疾病期间确定呼吸道疾病期间确定药物治疗开始时间的症状药物治疗开始时间的症状n对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽 （患者比例（患者比例在三个不同阶段分别在三个不同阶段分别为为42%42%、46%46%和和51%51%）Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent whe

17、ezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.轻度咳嗽轻度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部症状鼻部症状胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题患者比例（患者比例（% %）随机分组随机分组阶段阶段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期间疾病期间第二次呼吸道第二次呼吸道疾病期间疾病期间Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变Acuteinflammation Steroidresponse时间时间哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Barnes PJ短效B2激动剂激素吸入型激素激素长效B2激动剂茶碱间断足剂量治疗方案的有效性？间断足剂量治疗

18、方案的有效性？研究结果（研究结果（1 1）n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（P P=0.003=0.003）呼呼吸吸困困难难评评分分布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组天数天数Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Whee

19、zing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究结果（研究结果（2 2）布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（P P=0.01=0.01）天数天数Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children

20、with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.活活动动受受限限评评分分研究结果（研究结果（3 3）总总症症状状评评分分平平均均值值布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组天数天数n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（P P=0.01=0.01）Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticoste

21、roid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究结论研究结论n 间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗 可显著降低喘息患儿严重程度！可显著降低喘息患儿严重程度！Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid o

22、r Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.n 在反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿中，在反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿中， 间断足剂量应用间断足剂量应用ICSICS的有效性的有效性n 主要终点：主要终点：急性发作的频率，即急性发作的频率，即1212个月的治疗期内，个月的治疗期内， 使用口服糖皮质激素治疗喘息急性

23、发作的疗程数。使用口服糖皮质激素治疗喘息急性发作的疗程数。入选标准入选标准 12125353月龄儿童月龄儿童 过去一年至少有过去一年至少有4 4次喘息发作（或喘息发作次喘息发作（或喘息发作3 3次，控制药应用次，控制药应用33个月）个月） API 阳性阳性 至少有至少有1 1次发作需要应用全身激素或需急诊或住院者次发作需要应用全身激素或需急诊或住院者 在在2 2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3 3天天, , 夜间觉醒少于夜间觉醒少于2 2晚者晚者排除标准排除标准 过去一年中因喘息曾接受过去一年中因喘息曾接受6 6个疗程以上口服糖皮质激素治疗者个疗程以上口服糖皮

24、质激素治疗者 过去一年中因喘息曾住院超过过去一年中因喘息曾住院超过2 2次者次者MIST研究对象研究对象Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.哮喘严重程度分级哮喘严重程度分级持续性持续性间歇性间歇性轻度轻度中度中度重度重度严重程度评价因素严重程度评价因素损伤情况损伤情况危险因素危险因素推荐的初始治疗方案推荐的初始治疗方案症状夜间觉醒急性期应用SABA日常生活受限发作(频率、

25、严重程度)2-6周后，评价哮喘控制情况，了解治疗效果，以便调整治疗方案第一级第一级第二级第二级第第3级级0-1/年2天天/周，非每日每日持续存在01-2次/月3-4次/月1次/周无轻度受限部分受限受限2天天/周，非每日每日几次建议短期口服激素治疗 0-4岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗半年半年2 次，需要口服激素治疗；或每年间断出现次，需要口服激素治疗；或每年间断出现 4 喘息发作，症状持续喘息发作，症状持续 1 天。同时具有哮喘的天。同时具有哮喘的高危因素高危因素频度及严重程度可能随时间而不同频度及严重程度可能随时间而不同在任何级别中，患者均可能出现不同程度的

26、发作在任何级别中，患者均可能出现不同程度的发作EPR-3, p72, 307间歇性哮喘间歇性哮喘持续性哮喘持续性哮喘: 每日用药每日用药如果需要第如果需要第3级及以上的治疗方案，需向哮喘专科医师求诊级及以上的治疗方案，需向哮喘专科医师求诊第第2级治疗开始向医师咨询级治疗开始向医师咨询每级均需要患者教育及环境控制每级均需要患者教育及环境控制Step 1推荐推荐:SABA 必要时必要时Step 2推荐推荐:低剂量低剂量ICS可选可选:LTRA色甘酸色甘酸Step 3推荐推荐:中剂量中剂量ICSStep 4推荐推荐:中剂量中剂量ICS及及LTRA或或LABAStep 5推荐推荐:高剂量高剂量ICS及

27、及LTRA或或LABAStep 6推荐推荐:高剂量高剂量ICS及及LTRA或或LABA及及口服口服糖皮质激素糖皮质激素评估控制评估控制 0-4岁儿童哮喘管理的阶梯治疗岁儿童哮喘管理的阶梯治疗升级治疗前需升级治疗前需了解药物使用了解药物使用情况，环境控情况，环境控制情况制情况降级治疗降级治疗(哮哮喘控制良好喘控制良好达达3个月个月)EPR-3, p291-296用药方案用药方案根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给定的症状确认

28、儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿使用患儿使用7 7天疗程的足剂量布地奈德治疗天疗程的足剂量布地奈德治疗Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究结果（研究结果（1 1）患者比例（患者比例（% %）53.453.47.67.66.16.11.51.56.16.121.521.53.93.9n根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主

29、要有咳嗽、鼻部症状等根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等咳嗽咳嗽胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题呼吸杂音呼吸杂音外表、食欲、外表、食欲、行为、活动行为、活动或睡眠改变或睡眠改变鼻部症状鼻部症状发热发热Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.研究结果（研究结果（2 2）研究结果（研究结果（3 3）研究结果（研究结果（4 4）n过去过去1 1

30、年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%100%，而足剂量布地奈德治疗患，而足剂量布地奈德治疗患者不需全身激素干预比例为者不需全身激素干预比例为54%54%Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.过去过去1 1年内曾接受年内曾接受全身激素干预治疗全身激素干预治疗口服泼尼松龙疗程口服泼尼松龙疗程0 1 2 3 4 5 61009080

31、706050403020100患者（患者（% %）研究结果（研究结果（5 5）7.07.03.273.27患者一年内的急性发作次数患者一年内的急性发作次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急性发作年内患者平均急性发作7.07.0次，而治疗后次，而治疗后1 1年后平均急性发作次年后平均急性发作次数减至数减至3.273.27次次Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.*研究结果（研究结果（6 6）4.64.62.42.4患者一年内的急诊次数患者一年内的急诊次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急诊次数为年内患者平均急诊次数为4.64.6次，而治疗后次，而治疗后1 1年后平均急诊次数年后平均急诊次数减至减至2.42.4次次Zeiger RS, et al. Daily or Intermitten