第十章++核苷酸代谢

1、第十章第十章 核苷酸代谢核苷酸代谢 核苷酸核苷酸食物核酸食物核酸生物合成生物合成组织核酸组织核酸NTP组织核酸组织核酸某些辅酶某些辅酶 活性中间物质活性中间物质 cAMP与与cGMP 核苷酸代谢概况核苷酸代谢概况 分解代谢分解代谢 合成代谢合成代谢 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)第一节 概述核酸核酸磷酸磷酸核苷酸核苷酸核苷核苷水水解解核酸酶核酸酶核苷酸酶核苷酸酶一、核酸的解聚一、核酸的解聚 作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料:dATP 、 dGTP 、 dCTP 、

2、 dTTPDNA的合成原料；的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTP RNA的合成原料。的合成原料。 体内能量的利用形式：体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合（蛋白质合成）、成）、UTP（糖原合成）、（糖原合成）、CTP（磷脂合成）（磷脂合成） DNA外切核酸酶对核酸的水解位点外切核酸酶对核酸的水解位点5 p p p pOHB p p p p3 BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶5 5 端外切得：端外切得：33核苷酸核苷酸蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶3 3 端外切得：端外切得：55核苷酸核苷酸3 3、核苷酸的分解、核苷酸的分解磷酸磷酸-戊糖戊糖碱基碱基核苷核苷核苷磷酸化酶核苷

3、磷酸化酶分解分解合成合成？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸核苷水解酶核苷水解酶二、嘌呤的分解二、嘌呤的分解 嘌呤碱包括：嘌呤碱包括：A A- -腺嘌呤、腺嘌呤、G G- -鸟嘌呤鸟嘌呤 嘌呤的分解嘌呤的分解代谢终产物代谢终产物 人、猿、鸟类、爬虫类、大多数昆虫：人、猿、鸟类、爬虫类、大多数昆虫：尿酸尿酸 其他哺乳动物、腹足类：其他哺乳动物、腹足类：尿囊素尿囊素 硬骨鱼类：硬骨鱼类：尿囊酸尿囊酸 大多数鱼类、两栖类：大多数鱼类、两栖类：尿素尿素尿酸酶尿酸酶尿囊素酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脱氨可发生在核苷脱氨可发生在核苷/ /核苷酸水平核苷酸水平 正常人血浆中尿酸含量约

4、为正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36 mmol/L (26mg%)。尿酸的水溶性较差。尿酸的水溶性较差。当超过当超过8mg%时，尿酸盐晶体即可沉积时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，此为致关节炎、尿路结石及肾疾病，此为痛痛风症风症（gout）。其病因可能与嘌呤核苷）。其病因可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。酸代谢酶的缺陷有关。三、嘧啶的分解-丙氨酸丙氨酸+NH3+CO2-氨基异丁酸氨基异丁酸+CO2+NH3注：人和某些动物体内其脱氨过程也可能在核苷注：人和某些动物体内其脱氨过程也可能在核苷 或核苷酸的水平上

5、进行或核苷酸的水平上进行p从头合成途径从头合成途径p补救途径补救途径一种是利用核糖磷酸、某些氨基酸、NH3、CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸，称“从头合成”途径。肝组织主要进行从头合成。利用体内游离碱基或核苷合成核苷酸，称补救途径。脑、骨髓等只能进行补救合成。遗传、疾病、药物、生理等。一、嘌呤核苷酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的生物合成p从头合成途径从头合成途径p补救途径补救途径该途径以该途径以5-5-磷酸核糖焦磷酸（磷酸核糖焦磷酸（PRPPPRPP）为起始为起始物，经一系列酶促反应，生成次黄嘌呤核苷物，经一系列酶促反应，生成次黄嘌呤核苷酸（酸（IMPIMP），然后再由），然后再

6、由IMPIMP转变为转变为AMPAMP和和GMPGMP。1.1.嘌呤环上各原子的来源嘌呤环上各原子的来源N3N9N7N1C2C6C4C5C8来自谷氨酰胺的酰胺氮来自谷氨酰胺的酰胺氮来自甲酸来自甲酸来自甲酸来自甲酸来自天冬氨酸来自天冬氨酸来自甘氨酸来自甘氨酸来自来自CO2【记忆】【记忆】“竹竿竹竿”（GlyGly）立中央，）立中央，“谷子谷子”(Gln)(Gln)下面长，下面长，二氧化碳二氧化碳“天天”(Asp)(Asp)上飘，上飘，“假仙假仙”（甲酰）在两旁（甲酰）在两旁 2. 合成部位合成部位：在胞液中进行，在胞液中进行，肝脏肝脏是从头是从头合成的主要器官，其次是合成的主要器官，其次是小肠小

7、肠和和胸腺胸腺，而而脑脑和骨髓不能合成。和骨髓不能合成。3. 合成过程：合成过程：（1）IMP的合成的合成（2）AMP和和GMP的合成的合成 1 1、次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMPIMP）的从头合成的从头合成5-5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP+ATP5-5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸+AMP+AMP磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸激酶焦磷酸激酶&合成步骤合成步骤起始物质起始物质 HNHCNCCCNCHNORH2NHCNHCCCNCHNOROH2NH2NCCCNCHNORPPPH2OFH4FH4K+NHH2NCCCNCHNORPHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNORPH2N

8、CHCNCHNRPCH2CNHCHHNRPHNOCH2CNHCHHNRPOOH2OATP,M g2+CO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2POATP, Mg2+Mg2+COH2CNH2OHCOH2CNH2FH4FH4ATPMg2+OOHHHOHHNH2HCH2OP- -5 5 - - 次黄嘌呤核苷酸（IMP）- -5 5 - - 5 5- -甲甲酰酰胺胺基基咪咪唑唑- - 4 4- -甲甲酰酰胺胺核核苷苷酸酸 （F FA AI IC CA AR R）- -5 5 - -5 5- -氨氨基基咪咪唑唑- -4 4- -甲甲酰酰胺胺核核苷苷酸酸（A AI IC CA AR R）环环水水解解

9、酶酶转甲酰基酶N10-甲酰- -5 5 - -5 5- -氨氨基基咪咪唑唑- -4 4- -（N N- -琥琥珀珀酸酸） - -甲甲酰酰胺胺核核苷苷酸酸（S SA AI IC CA AR R）延胡索酸裂解酶- -5 5 - -5 5- -氨氨基基咪咪唑唑- -4 4- -羧羧酸酸核核苷苷酸酸（C CA AI IR R）- -5 5 - - 5 5- -氨氨基基咪咪唑唑核核苷苷酸酸（A AI IR R）- -5 5 - - 甲甲酰酰甘甘氨氨脒脒核核苷苷酸酸（F FG GA AM M）- -5 5 - -甲甲酰酰甘甘氨氨酰酰胺胺核核苷苷酸酸（F FG GA AR R）天冬氨酸AIR合成酶谷氨酰胺谷

10、氨酸羧化酶甘甘氨氨酰酰胺胺核核苷苷酸酸 （G GA AR R）甘氨酸N5,N10-甲炔转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶 1 1- -氨氨基基- -5 5 - -磷磷酸酸核核苷苷（5 5- -磷磷酸酸核核糖糖胺胺，P PR RA A）合成酶次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P IMPHOOCCH2CHCOOH | NH | C N HN C | | CH HC C N N | R-5-P NH2 | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P天冬氨酸 Mg2+ GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代

11、琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸代琥珀酸AMP2 2、AMPAMP的合成的合成 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P IMP O | C NHN C | | CH C C | N N O H | R-5-P XMP O | C NHN C | | CH C C | N N NH2 | R-5-P GMPNAD+ NADH + H+H2OIMP脱氢酶谷氨酰胺 谷氨酸GMP脱氢酶 ATP3 3、GMPGMP的合成的合成次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸腺苷酸腺苷酸黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸腺苷酸代琥珀腺苷酸代琥珀酸酸 AMPADPATPATPADPATPADPATPA

12、DPATPADPGMPGDPGTP激激酶酶激激酶酶激激酶酶激激酶酶4 4、GTPGTP和和ATPATP的生成的生成5-5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸5-5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸腺苷酸腺苷酸3个控制点：一、磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶受IMP、AMP、GMP抑制；二、IMP AMP受AMP抑制；三、IMP GMP受GMP抑制；大肠杆菌中嘌呤核苷酸的反馈抑制大肠杆菌中嘌呤核苷酸的反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节 +主

13、要发生在主要发生在肝肝脏脏，常因各种，常因各种抑制物甚至抑制物甚至生生理紧张理紧张导致其导致其中的某些酶缺中的某些酶缺乏，影响细胞乏，影响细胞生长。生长。“从头合成从头合成”途径途径（通常情况下占（通常情况下占95%）核糖核苷酸核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸“补救补救”途径途径(脑和骨髓脑和骨髓)内外源内外源核酸分解核酸分解核酸类补品原理所在核酸类补品原理所在可提高康复速度可提高康复速度（三）、由嘌呤碱和核苷合成核苷酸（三）、由嘌呤碱和核苷合成核苷酸富兰克博士指出，保持年轻的饮食法，就是核酸饮食法。高核酸食品主要有鱼虾类，其中含量最高的为沙丁鱼、鲑鱼、螃蟹、文蛤等。其次为豆类、动物的肝

14、脏、蘑菇、菠菜等。他提倡核酸饮食法应做到：p沙丁鱼：4次/周；p虾、螃蟹、文蛤、牡蛎、乌贼等：1次/周；p动物的肝脏：1次/周或豆类：2次/周；p红萝卜、笋、菠菜、蘑菇等任一种：1次/天；p牛奶：2杯/天；p鲜榨的果汁或蔬菜汁：1杯/天；p水：4大杯/天。 （四）嘌呤核苷酸的抗代谢物（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物 是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺

15、盛，由此，这些抗代谢物质合成十分旺盛，由此，这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。具有抗肿瘤作用。1. 1. 嘌呤类似物：嘌呤类似物： 主要有主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6mercaptopurine, 6MP）等。）等。 6MP6MP核苷酸核苷酸 作用：抑制从头合成作用：抑制从头合成 抑制补救合成抑制补救合成(抑制抑制HGPRT)NNNNHOH次黄嘌呤NNNNHSH6MP2. 2. 叶酸类似物：叶酸类似物： 主要有氨蝶呤和主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTXMTX）等。）等。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成能还原成FHFH2 2和和FHFH4 4。由

16、此嘌呤合成原料一碳。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。合成。二、嘧啶核苷酸的生物合成二、嘧啶核苷酸的生物合成p从头合成途径从头合成途径p补救合成途径补救合成途径（一）、嘧啶核苷酸的从头合成（一）、嘧啶核苷酸的从头合成1234561 1、嘧啶环上各原子的来源、嘧啶环上各原子的来源 2. 合成部位：合成部位：主要在主要在肝细胞肝细胞胞液中进行胞液中进行3. 合成特点：合成特点：（1）先合成嘧啶环，再与）先合成嘧啶环，再与PRPP连接；连接；（2）先合成）先合成UMP，再生成其他嘧啶核苷酸。，再生成其他嘧啶核苷酸。4. 合成过程：合成过

17、程：（1）UMP的合成的合成（2）CTP的合成的合成（3）dTMP的合成的合成 O O | |谷氨酰胺谷氨酰胺 + HCO3 H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸谷氨酸 | O-2ATP 2ADP + Pi氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸p嘧啶核苷酸的合成过程嘧啶核苷酸的合成过程（1 1）、尿嘧啶核苷酸的合成）、尿嘧啶核苷酸的合成氨的供体氨的供体 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较- 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II （CPS ） （CPS）-分布分布 线粒体（肝）线粒体（肝） 胞液（所有细

18、胞）胞液（所有细胞）氮源氮源 氨氨 谷氨酰胺谷氨酰胺变构激活剂变构激活剂 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸 无无反馈抑制剂反馈抑制剂 无无 UMP（哺乳动物）（哺乳动物）功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成-关键中间产物关键中间产物UMPUDP dUDPUTP dUMPCTP dTMP还原酶还原酶TMP合成酶合成酶 O | HN | O N | R5-P NH2 | N | O N | R5-PPPUDPUTP尿苷酸激酶尿苷酸激酶二磷酸核二磷酸核苷激酶苷激酶CTP合成酶合成酶ATP ADPATPADP谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺ADP+Pi ATPUMPCTP（2 2）CTPCTP的合成的合成3. 3. 从头合成的调节：从头合成的调节： 氨基甲酰磷酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPCTPATP + R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸（二）嘧啶核苷酸的补救途径（二）嘧啶核苷酸的补救途径嘧啶嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核苷转移酶嘧啶磷酸核苷转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP尿苷激酶尿苷激酶三、脱氧核糖核苷酸的合成三、脱氧核糖核苷酸的合成1 1、在、在核苷二磷酸核苷二磷酸水平被还原水平被还原 O | HN | O N | dR5-P O | CH3 H