冠心病动脉硬化调脂治疗介绍

1、会计学1冠心病动脉硬化调脂治疗介绍冠心病动脉硬化调脂治疗介绍第1页/共114页泡沫细胞脂质条纹中层损伤粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂内皮功能障碍平滑肌和胶原第一个十年第三个十年第四个十年生长主要由脂质聚积形成血栓形成血肿第1页/共114页第2页/共114页第2页/共114页第3页/共114页 概概 念念 血脂（血脂（LipidsLipids）: :中性脂肪（中性脂肪（TCTC、TGTG）类脂（磷类脂（磷脂脂、 糖脂糖脂、固醇固醇、类类固醇）固醇） 载脂蛋白（载脂蛋白（ApoproteinsApoproteins）：）：位于脂蛋白中的位于脂蛋白中的 蛋蛋白质白质 脂蛋白（脂蛋白（Lipoprot

2、einsLipoproteins）：）：由由TCTC、TGTG、磷脂磷脂、 蛋白蛋白质质 组成组成 脂蛋白（脂蛋白（a a）Lipoproteins(a)Lipoproteins(a)第3页/共114页第4页/共114页第4页/共114页第5页/共114页第5页/共114页第6页/共114页蛋白质蛋白质(%) 1 10 20 45胆固醇胆固醇(%) 4 15 50 25甘油三酯甘油三酯(%) 95 60 5 5磷脂磷脂(%) 5 15 25 25 CM VLDL LDL HDL密度密度 0.96 0.96-1.006 1.006-1.063 1.063-1.215.25.2mmol/Lmmol

3、/L）高甘油三脂血症高甘油三脂血症 TGTG增高增高（2.042.04mmol/Lmmol/L）混合型高脂血症混合型高脂血症 TCTC和和TGTG均增高均增高（TC 5.2mmol/LTC 5.2mmol/L；TG TG 2.04mmol/L2.04mmol/L）低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症 HDLHDL降低降低（1.0420%(Framingham 评分评分)JAMA 2001;285:2486-2497冠心病等危症冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的年内新发和复发的CHD 事件危险事件危险20%

4、。第16页/共114页第17页/共114页第17页/共114页第18页/共114页第18页/共114页第19页/共114页第19页/共114页第20页/共114页极高危极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子代谢综合征的多种危险因子 (尤其是尤其是TG 200mg/dL+非非HDL-C 130mg/dL且且HDL-C20%中度高危中度高危 (Moderately high

5、risk)2+ 危险因子危险因子 (10年危险年危险 10-20%)中度危险中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子危险因子 (10 年危险年危险 10%)低度危险低度危险(Low risk)0-1危险因子危险因子Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239第20页/共114页第21页/共114页CHD 状况状况LDL-C目标目标TC目标目标动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(-) 冠心病危险因子冠心病危险因子 (-)140 mg/dL (3.64 mmol/L) 220 mg/dL(5.72 mmol/L)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化

6、病(-) 冠心病危险因子冠心病危险因子(+)120 mg/dL (3.12 mmol/L) 200 mg/dL（5.20 mmol/L)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病 (+) 100 mg/dL (2.60 mmol/L)180 mg/dL(4.68 mmol/L)TG目标值目标值：20%) 100 (2.6)可选可选:100 (2.6) 100 (2.6):考虑选用药物考虑选用药物中度高危中度高危 2+危险因子危险因子 (10年危险年危险10-20%) 130 (3.36)可选可选:130 (3.36) 100-129 (2.6-3.34)考虑选用药物考虑选用药物中度危险中度危险 2+ 危险因

7、子危险因子 (10年危险年危险10%)160 (4.13)低度危险低度危险 0-1 risk factor 190 (4.91) 160-189 (4.13-4.89):考虑选用药物考虑选用药物基于近来临床试验的证据建议修改的基于近来临床试验的证据建议修改的ATP IIIATP III在不同在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（和切点（mg/dL)mg/dL)Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239第22页/共114页第23页/共114页甘油三酯分类甘油三酯分类ATP III

8、 ATP III 标准标准正常正常 150150mg/dLmg/dL(1.7mmol/L)(1.7mmol/L)边缘升高边缘升高150199150199mg/dLmg/dL（1.7-1.7-2.25mmol/L)2.25mmol/L)升高升高200499 200499 mg/dLmg/dL(2.26-(2.26-5.63mmol/L)5.63mmol/L)极高极高 500 500 mg/dLmg/dL(5.64mmol/L)(5.64mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholest

9、erol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.第23页/共114页第24页/共114页HDL-CHDL-C分类分类ATP III ATP III 标准标准Low HDL-CLow HDL-C40 100mg/dl 同时开始TLC和药物治疗* 同时控制其它危险因素第28页/共114页第29页/共114页第29页/共114页第30页/共114页分类分类TC LDLC TGHDLC（%）他他 汀汀类类20-4020-607- 305-10贝特类贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类烟酸类树脂类树脂类5-25 5-2515-3020-5020-303-5第3

10、0页/共114页第31页/共114页阿托伐他阿托伐他汀汀辛伐他辛伐他汀汀洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀常用剂量常用剂量（mg/日）日）10202010-2040最大剂量最大剂量*（mg/日）日）8080804080国产血脂康：国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)*根据我国根据我国SFDA批准的各产品说明书批准的各产品说明书第31页/共114页第32页/共114页循环活性代谢产物循环活性代谢产物 有有 有有 无无 无无 有有98 50清除半减期(小时)3 2 1.2 1.8 14 主要的代谢P450同工酶第32页/共114页第33页/共114页他汀类

11、药物（他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白水脂质和脂蛋白水平的改变平的改变阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG102040801020408020408020404080-22% -27% 4-8% - 10-15%-27% -34% 4-8% -10-20%-32% -41% 4-8% -15-25%-37% -48% 4-8% -20-30%-42% - 55% 4-8% -25-35%Circulation, 2000;101:57第33页/共114页第34页/共114页 药物药物剂量剂量mg/dLDL-C 降幅降幅% * 阿托伐他汀阿托伐他汀

12、10 39 洛伐他汀洛伐他汀40 31 普伐他汀普伐他汀4034 辛伐他汀辛伐他汀20-40 35-41 氟伐他汀氟伐他汀40-8025-35 罗苏伐他汀罗苏伐他汀5-10 39-45各种他汀降各种他汀降LDL-CLDL-C达到达到30-40%30-40%左左右右所需的剂量（标准剂量）所需的剂量（标准剂量）Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239*所估计的所估计的LDL-C降低幅度是基于美国降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书批准的各产品的产品说明书第34页/共114页第35页/共114页第35页/共114页第36页/共114

13、页澳 大 利 亚 药 物 不 良 反 应 委 员 会澳 大 利 亚 药 物 不 良 反 应 委 员 会（ADRACADRAC）公报：公报：通过通过CYP3A4CYP3A4代谢而抑制代谢而抑制他汀类药物代谢的物质他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物他汀类药物代谢的药物吉非贝齐吉非贝齐疾病状态疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病肾和肝脏疾病高龄高龄 岁岁大剂量

14、服用他汀类药物大剂量服用他汀类药物 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1） 使用辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危使用辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素险增加的因素第36页/共114页第37页/共114页第37页/共114页第38页/共114页PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French第38页/共114页第39页/共114页第39页/共114页第40页/共114页0.3311.281.7800.40.81.21.62氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐

15、他汀辛伐他汀辛伐他汀出现肌肉症状的比值比氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀以以40mg普伐他汀为对普伐他汀为对照照PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀第40页/共114页第41页/共114页他汀类治疗的益处和他汀类治疗的益处和安全性安全性第41页/共114页第42页/共114页第42页/共114页第43页/共114页第43页/共114页第44页/共114页第44页/共114页第45页/共114页第45页/共114页第46页/共114页第46页/共114页第47页/共114

16、页倍倍应停药应停药用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药暂停给药降脂药物使用期间的安全降脂药物使用期间的安全性监测性监测第47页/共114页第48页/共114页联合使用调脂药联合使用调脂药物物降低降低LDL-CLDL-C的附加作用的附加作用 - - 他汀类他汀类+ +胆酸螯合剂胆酸螯合剂(BAS)(BAS) - - 他汀类他汀类+ +胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂( (依折麦布依折麦布) ) - - 他汀类他汀类+ +胆酸螯合剂胆酸螯合剂 或依折麦

17、布或依折麦布+ +烟酸烟酸降低显著升高的甘油三酯降低显著升高的甘油三酯 - - 贝特类贝特类+ +烟酸烟酸 - - 贝特类贝特类 或或 烟酸烟酸+ +鱼油鱼油 - - 贝特类贝特类+ +烟酸烟酸+ +鱼油鱼油混合性血脂异常的治疗作用混合性血脂异常的治疗作用 - - 他汀类他汀类+ +贝特类或烟酸贝特类或烟酸 - BAS - BAS 或或 依折麦布依折麦布+ +烟酸或贝特类烟酸或贝特类第48页/共114页第49页/共114页他汀类与贝特类或烟酸合用的注他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项意事项使用小剂量他汀使用小剂量他汀避免用于肾功能不全者（避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)Cr2.0m

18、g/dL)避免与如下药物同用避免与如下药物同用 - - 环孢霉素环孢霉素 - - 依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑 - - 红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素 - - 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 - - 胺碘酮胺碘酮 - - 维拉帕米维拉帕米避免用于避免用于7070岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性不与吉非贝齐合用不与吉非贝齐合用第49页/共114页第50页/共114页第50页/共114页第51页/共114页第51页/共114页第52页/共114页无论血脂水平如何应：无论血脂水平如何应：急性冠脉综合征患者入院早期急性冠脉综合征患者入院早期尽可能在冠脉介入治疗前尽可能在冠脉介入治疗前CABG围

19、手术期围手术期开始大于或等于开始大于或等于“标准剂量标准剂量”的他汀类的他汀类治疗治疗如何强化治疗如何强化治疗第52页/共114页第53页/共114页临床试临床试验验具有里程碑意义的大规模具有里程碑意义的大规模随机对照前瞻性临床试验随机对照前瞻性临床试验证实他汀类在降低证实他汀类在降低LDL-CLDL-C的同时，也显著降低总死的同时，也显著降低总死亡率、亡率、CHDCHD事件、需要事件、需要CABGCABG和和PTCAPTCA第53页/共114页第54页/共114页 一级预防一级预防 二级二级预防预防 WOSCOPS AFCAPS/ 4S WOSCOPS AFCAPS/ 4S CARE LIP

20、IDCARE LIPID TexCAPS TexCAPS例数例数 6595 6605 6595 6605 4444 4444 4159 90144159 9014 基础基础LDLLDL(mg/dl) (mg/dl) 192 150192 150 188 188 139 150139 150LDLLDL (%) (%) 26 2526 25 35 35 32 2532 25药物药物 普伐他汀普伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 剂量剂量( (mg/mg/日日) ) 40 2040 204040 202040 40 40 4040 40随访随访( (Y) Y) 4.9 4

21、.84.9 4.8 5 5 5 6.15 6.1 总死亡率总死亡率 (%) (%) 22 022 0 30 30 9 229 22CHDCHD事件事件 (%) (%) 31 3731 37 34 34 24 2424 24需要需要CABG CABG 和和PTCAPTCA (%) (%) 37 3337 33 37 37 27 2227 22第54页/共114页第55页/共114页在在心血管心血管危险性人群进行的临危险性人群进行的临床研究床研究有有冠心病或心梗冠心病或心梗伴高胆固醇患者伴高胆固醇患者冠冠心病心病/心梗高危心梗高危的中等胆固醇升高的中等胆固醇升高患者患者冠冠心病心病/心梗但胆心梗但

22、胆固醇正常患者固醇正常患者非非冠冠心病心病/心梗的高心梗的高胆固醇患者胆固醇患者没没有冠心病史有冠心病史/心梗，一般心梗，一般TC及及LDL-C水平，但伴低水平，但伴低HDL-C水平水平患者患者4SPLAC I/II, KAPS, REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPS第55页/共114页第56页/共114页科克（科克（Cork）莱顿（莱顿（Leiden）格拉斯哥（格拉斯哥（Glasgow）Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30第56页/共114页第57页/共114页Shepherd J, et al. Lancet.

23、2002; 360:1623-30.第57页/共114页第58页/共114页冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致死性中风死性中风事件发生率事件发生率%年年05101520安慰剂组安慰剂组事件事件 = 473/2913（16.2%）普伐他汀组普伐他汀组事件事件 = 408/2891（14.1%）15% RRR（P = 0.014）0123NNT = 48Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30第58页/共114页第59页/共114页冠心病死亡或非致死性心梗冠心病死亡或非致死性心梗年年0510150123安慰剂组安

24、慰剂组事件事件 = 356/2913 (12.2%)普伐他汀组普伐他汀组事件事件 = 292/2891 (10.1%)19% RRRP = 0.006冠心病死亡冠心病死亡年年普伐他汀组普伐他汀组事件事件 = 94/2891 (3.3%)02460123安慰剂组安慰剂组事件事件= 122/2913 (4.2%)24% RRRP = 0.043事件发生率事件发生率%Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.第59页/共114页第60页/共114页Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30第60页/共114

25、页第61页/共114页注：事件注：事件=冠心病死亡率冠心病死亡率/ 非致死心梗非致死心梗 / PTCA / CABG / 中风中风-30-25-20-15-10- 23%P0.001糖尿病糖尿病 n=1444无糖尿无糖尿病病 n=18 324- 26%P=0.002事件发生率相对降低事件发生率相对降低第61页/共114页第62页/共114页0123400.511.522.533.544.555.56发生发生糖尿病糖尿病的时间（的时间（WOSCOPSWOSCOPS）糖尿病（%） 安慰剂 - 普拉固年年30 %P=0.042第62页/共114页第63页/共114页(P=0.001); 脑卒中48%

26、; 急性冠心病事件36%; 冠脉重建术31%第63页/共114页第64页/共114页第64页/共114页第65页/共114页第65页/共114页第66页/共114页第66页/共114页第67页/共114页第67页/共114页第68页/共114页第68页/共114页第69页/共114页nLDL-C 46%25%，TG 20%7%，hs-CRP 36%和5%第69页/共114页第70页/共114页n第70页/共114页第71页/共114页第71页/共114页第72页/共114页n氟: 40或80mg/d, 不良事件发生率与安类似第72页/共114页第73页/共114页第73页/共114页第74页/

27、共114页第74页/共114页第75页/共114页第75页/共114页第76页/共114页第76页/共114页第77页/共114页0.77（0.70, 0.84)第77页/共114页第78页/共114页0 01 12 23 34 40 0121224243636484860607272中风发生率（中风发生率（CARE+LIPIDCARE+LIPID）累计中风发生率累计中风发生率（%）22 %P=0.01months 安慰剂 普拉固第78页/共114页第79页/共114页-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0一级预防一级预防二级预防二级预防合并合并

28、-15-32-27脑卒中脑卒中第79页/共114页第80页/共114页0.09)第80页/共114页第81页/共114页第81页/共114页第82页/共114页LDL-C 下降下降乳糜微粒乳糜微粒和和VLDL残粒残粒,IDL, LDL-C减少减少非降脂作用非降脂作用 恢复内皮功能恢复内皮功能 维持平滑肌功维持平滑肌功能能 抗炎作用抗炎作用 减少血栓形成减少血栓形成内腔内腔脂质核脂质核心心巨噬细胞巨噬细胞平滑肌细胞平滑肌细胞他汀类药物他汀类药物第82页/共114页第83页/共114页管壁之间抗血栓界面的产生和维持。第83页/共114页第84页/共114页Adapted from Kaesemey

29、er et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 234-41.0 02020404060608080100100120120NO浓浓度度(n /L) 普拉固与辛伐他汀对内皮释放普拉固与辛伐他汀对内皮释放NO的作的作用比较用比较 普拉固组普拉固组 辛伐他汀组辛伐他汀组 第84页/共114页第85页/共114页两组胆固醇水平相当两组胆固醇水平相当在灵长类中积极治疗在灵长类中积极治疗2年的结果年的结果01.32.63.95.2普拉固组普拉固组对照组对照组TC (mmol/L) 普拉固改善内皮细普拉固改善内皮细胞功能胞功能-10-5051015直径改变直径改变(定量血管造术

30、定量血管造术)普拉固组普拉固组 对照组对照组P0.05对乙酰胆碱的反应对乙酰胆碱的反应10-6 MNS普拉固普拉固: :显著改善内皮显著改善内皮功能功能Williams et al. JACC 1998; 31: 684-91.第85页/共114页第86页/共114页第86页/共114页第87页/共114页P Trend = 0.005Ridker PM. Circulation 1998;98:83984.0123无炎症普伐他汀 安慰剂有炎症普伐他汀 安慰剂事件的相对危险性事件的相对危险性 * 再发再发 MI 或死于或死于 CHD第87页/共114页第88页/共114页50000400003

31、00002000010000200 000160 000120 00080 00040 000治疗治疗前前治疗治疗前前治疗治疗后后治疗治疗后后TNF- 浓度浓度（pg/ml）p=0.028IL-6浓度浓度（pg/ml）p=0.046第88页/共114页第89页/共114页平均平均 hs-CRP浓度浓度 (mg/dL)0.300.320.340.360.380.400.420.44基线基线5 Years安慰剂普伐他汀-37.8%(P=0.002)477 477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者选者被选入评估被选入评估 pravastatin prava

32、statin 对对 hs-CRPhs-CRP的效果的效果Ridker et al. Circulation 1999;100:230235.第89页/共114页第90页/共114页thrombomodulin （TM） 的表达和活性。第90页/共114页第91页/共114页* * 0132高切 低切Lacoste et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:413A.血小板沉降率血小板沉降率 ( (mmmm2 2/mm)/mm)前 后前 后普伐他汀普伐他汀40 mg/d + ASA 325 mg/d0132高切 低切辛伐他汀辛伐他汀20 mg/d + ASA 325 mg

33、/d前 后前 后* P0.05 与与本底相比本底相比 P0.05 与与 simvastatin相比相比第91页/共114页第92页/共114页1470204060801001201401600123LDL-C (mg/dL)基线基线血小板血栓血小板血栓( m2/mm) P0.05 vs 基线基线 Lam. AHA, 1998 Abstract.2.9110普伐他汀普伐他汀20 mg2.2596*普伐他汀普伐他汀40 mg2.25* P0.01 vs pravastatin 20 mg第92页/共114页第93页/共114页第93页/共114页第94页/共114页化发展。第94页/共114页第95页/共114页修饰后脂质的聚积修饰后脂质的聚积内皮细胞活化内皮细胞活化炎性细胞迁移炎性细胞迁移炎性细胞活化炎性细胞活化平滑肌细胞平滑肌细胞募集募集平平滑滑肌肌细细胞胞增殖及基增殖及基质合成质合成纤维帽形成纤维帽形成斑块破裂斑块破裂血小板聚积血小板聚积血栓形成血栓形成对平滑肌细胞增殖及基质合成的效应在他汀类之间有所不同减少脂质聚集减少炎症细胞浸润入斑块“正常化”内皮细胞功能抑制血小板聚积减少血栓形成第95页/共114页第96页/共114页普拉固：对人体斑块组成的稳定作用普拉固：对人体斑块组成