第二章(1)有机合成的基础知识和基本反应

1、1第二章第二章有机合成的基础知识和基本反应有机合成的基础知识和基本反应第一部分第一部分 有机合成的基础知识有机合成的基础知识21.1 1.1 有机合成的要点有机合成的要点1、以周期表为依据（合适的新试剂）、以周期表为依据（合适的新试剂）* *古老基本元素：古老基本元素：C、H、O、N和卤素和卤素* *以非金属为中心的有机化合物：硼、硅、硫、磷、砷以非金属为中心的有机化合物：硼、硅、硫、磷、砷* *氟有机化学氟有机化学* *有机金属化合物有机金属化合物现代有机合成化学已经扩充到周期表中所有元素现代有机合成化学已经扩充到周期表中所有元素32、以羰基化合物为中心（醛酮及其衍生物为合成的重、以羰基化合

2、物为中心（醛酮及其衍生物为合成的重要枢纽）要枢纽）3、键结的方式和键的极性（如何切断找到合成子）、键结的方式和键的极性（如何切断找到合成子）缩合反应缩合反应醛被氧化成羧醛被氧化成羧酸的衍生物酸的衍生物还原成醇还原成醇含氮化合物含氮化合物碳碳-碳碳碳碳-官能团官能团碳骨架的建立碳骨架的建立碳与官能团的结合碳与官能团的结合44、对等性、合成子（后续章节介绍）、对等性、合成子（后续章节介绍）-分子的拆开分子的拆开5、氧化态（氧化还原反应）、氧化态（氧化还原反应）原子的相对氧化态随所连接原子或基团的不同而不同原子的相对氧化态随所连接原子或基团的不同而不同C=-4：CH4 C=-3：CH3-CH3C=-

3、2：CH2=CH2；CH3OHC=-1：CH=CHC=0： CH2=O；CH2Cl2C=+1：COC=+2：HCO2H5有机分子是由碳骨架和官能团两部分组成的。根据分子骨架和有机分子是由碳骨架和官能团两部分组成的。根据分子骨架和官能团的变与不变，可分为四种类型。官能团的变与不变，可分为四种类型。(1) (1) 碳骨架和官能团的类型都无变化碳骨架和官能团的类型都无变化KOHKOH醇溶液醇溶液170170非共轭烯非共轭烯共轭烯共轭烯COOH稀稀 NaOHNaOH溶液溶液回流回流COHO非共轭丁烯酸非共轭丁烯酸共轭丁烯酸共轭丁烯酸反应的结果，官能团的位置发生了变化，而骨架的大小和官反应的结果，官能团

4、的位置发生了变化，而骨架的大小和官能团的类型都无变化。能团的类型都无变化。6、反应的种类、反应的种类6(2) 骨架不变，仅官能团变骨架不变，仅官能团变CH3KMnO4/H+CO2HBr2,FeCO2HBr(3) 骨架变而官能团不变骨架变而官能团不变重氮甲烷与羰基反应，得到环扩大的产物。重氮甲烷与羰基反应，得到环扩大的产物。O+CH2NN+.（羰基加成）（羰基加成）OCH2NNN2O-CH2+（亲核重排）（亲核重排）O主要产物主要产物60%CH2N2过量过量O环辛酮环辛酮+N2O少量不稳定少量不稳定7(4) 骨架与官能团均变骨架与官能团均变 在复杂分子的合成中，常常在变化碳骨架的同时，在复杂分子

5、的合成中，常常在变化碳骨架的同时，把官能团也变化成所需要者。把官能团也变化成所需要者。 当然，骨架的变化不一定都是大小的变化。有时当然，骨架的变化不一定都是大小的变化。有时仅仅是结构形状的变化就可以达到目的。仅仅是结构形状的变化就可以达到目的。HO HH+H2OWagner-meerwein 重排重排 81.2 1.2 有机合成的主要手段有机合成的主要手段1 官能团的引入官能团的引入;2 官能团的转换；官能团的转换；3 碳架的建造；碳架的建造； （1） 碳链的增长；碳链的增长； （2） 碳链的缩短；碳链的缩短； （3） 碳架的重组；碳架的重组； （4）环的闭合和打开）环的闭合和打开。氧化反应氧

6、化反应还原反应还原反应加成反应加成反应取代反应取代反应消除反应消除反应9（1） 碳链增长的方法碳链增长的方法* *1 1 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；* *2 2 金属有机化合物与羰基、氰基的加成反应；金属有机化合物与羰基、氰基的加成反应；* *3 3 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应；金属有机化合物与环氧化合物的开环反应；* *4 4 各类缩合反应；各类缩合反应；* *5 5 炔烃，芳环，酮，酯，炔烃，芳环，酮，酯， - -二羰基化合物和二羰基化合物和 - -羰基羰基 腈的烷基化和酰基化反应；腈的烷基化和酰基化反应；* *6 6 酮的双分子还原；酮

7、的双分子还原；* *7 7 酯的双分子还原；酯的双分子还原；* *8 8 环加成反应；环加成反应；* *9 9 烯烃的羰基化反应。烯烃的羰基化反应。10* *4 4 各类缩合反应各类缩合反应重要的缩合反应包括：重要的缩合反应包括：羟醛缩合；羟醛缩合；Claisen 酯缩合反应；酯缩合反应；环化酯缩合反应（环化酯缩合反应（Dieckmann W缩合）；缩合）；Mannich 反应；反应；Darzens 反应；反应；Reformatsky 反应；反应；Benzoin 缩合反应（安息香缩合反应）；缩合反应（安息香缩合反应）；Perkin 反应；反应；Knoevenagel 反应；反应；Wittig

8、反应；反应；Michael 加成反应；加成反应；Robinson 增环反应增环反应11（2） 碳链缩短的方法碳链缩短的方法 * *1 1 一元羧酸的脱羧反应；一元羧酸的脱羧反应； * *2 2 二元羧酸的脱羧脱水反应；二元羧酸的脱羧脱水反应； * *3 3 烯，炔，酮，芳烃侧链，烯，炔，酮，芳烃侧链， - -二醇和二醇和 - -羟基醛或酮羟基醛或酮 的氧化断裂反应；的氧化断裂反应； * *4 4 甲基酮的卤仿反应；甲基酮的卤仿反应； * *5 5 酰胺的酰胺的 Hofmann Hofmann 降解反应；降解反应； * *6 Curtius 6 Curtius 重排反应；重排反应； * *7 S

9、chmidt 7 Schmidt 重排反应；重排反应； * *8 8 环加成的逆反应；环加成的逆反应； * *9 9 - -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；* *10 10 酯缩合的逆反应；酯缩合的逆反应；* *11 11 酯的热裂；酯的热裂；* *12 12 黄原酸酯的热裂；黄原酸酯的热裂；* *13 13 四级铵盐的热裂四级铵盐的热裂 (Hofmann (Hofmann 消除消除) ) ；* *14 14 氧化胺的氧化胺的 Cope Cope 消除反应。消除反应。12（3） 碳架的重组碳架的重组碳架重组的反应是各种重排反应，包括：碳架重组的反应是各种重排

10、反应，包括： *1 Wegner-Meerwein 重排；重排； *2 片呐醇片呐醇 (Pinacol) 重排；重排； *3 异丙苯氧化重排；异丙苯氧化重排； *4 Bechmann 重排（贝克曼重排）；重排（贝克曼重排）； *5 Favosky 重排；重排； *6 Baeyer-Villiger 氧化重排；氧化重排； *7 Hofmann 重排重排; *8 联苯胺重排联苯胺重排; *9 Benzil-Benzilic acid重排（二苯乙二酮重排（二苯乙二酮-二苯乙醇酸重排）二苯乙醇酸重排）; *10 Claisen 重排重排; *11 Fries 重排重排; *12 Cope 重排。重排。

11、13PhPhOONaOHEtOHPhPhCOONaOHH+OHPhPhCOOH历程：历程：若结构不对称，第一步若结构不对称，第一步亲核加成氢氧根离子进亲核加成氢氧根离子进攻电正性较高的羰基碳攻电正性较高的羰基碳Benzil-Benzilic acid重排重排-制备二芳基乙醇酸制备二芳基乙醇酸原料二苯乙二酮如何得到？原料二苯乙二酮如何得到？14CHOC CHO OHVB1安息香的辅酶合成：安息香的辅酶合成： 二苯乙二酮二苯乙二酮 C CHO OHC COOCu(OAc)2NH4NO3二苯乙二酮又名为联苯酰、联苯甲酰，是合成药物苯妥英二苯乙二酮又名为联苯酰、联苯甲酰，是合成药物苯妥英钠的中间体，我

12、国钠的中间体，我国300吨吨/年左右。二苯乙二酮具有年左右。二苯乙二酮具有-二酮的二酮的性质。能吸收紫外光。用做紫外线固化树脂的光感剂、印性质。能吸收紫外光。用做紫外线固化树脂的光感剂、印刷油墨组分、有机合成试剂，用以制取杀虫剂等。刷油墨组分、有机合成试剂，用以制取杀虫剂等。15Claisen（克莱森）（克莱森） 重排重排定义：定义：烯丙基芳基醚在高温（烯丙基芳基醚在高温（200）重排为邻烯丙基酚或对）重排为邻烯丙基酚或对 烯丙基酚，称为烯丙基酚，称为Claisen重排重排反应式为：OCH2CH CH2OHCH2CHCH2OHCH2CH CH2200200反应机理：3，3迁移123OHOHOO

13、HOHHHOHOHHOH12312 3 互变异构1233，3迁移12345H1，5迁移17Fries(弗里斯弗里斯)重排重排-合成酚酮合成酚酮酚酯与路易斯酸一起加热，可发生酰基重排生成邻羟基酚酯与路易斯酸一起加热，可发生酰基重排生成邻羟基和对羟基芳酮的衍生物。该重排反应称为弗里斯重排。和对羟基芳酮的衍生物。该重排反应称为弗里斯重排。（酚的芳环上带有间位定位基的酯不能发生此重排）能够（酚的芳环上带有间位定位基的酯不能发生此重排）能够反应式：反应式：OCROAlCl3OHCRO+CRHOO18弗里斯重排的反应机制弗里斯重排的反应机制CH3COOOCCH3OAlCl3CH3COCHOOOH3C+Al

14、Cl2Cl_-HClCH3COOCOOH3CAlCl2H2OCH3COOCCH3O19（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开环的闭合：环的闭合：三元环：三元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应； 2）烯烃和卡宾的反应；）烯烃和卡宾的反应；四元环：四元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反应； 2）烯烃光二聚的反应；）烯烃光二聚的反应；五元环：五元环： 1）狄克曼关环反应；）狄克曼关环反应； 2）1,3-偶极环加成反应；偶极环加成反应； 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应；二卤代烷的烷基化反

15、应；六元环：六元环： 1） Diels-Alder 反应；反应； 2） 苯环的还原苯环的还原 反应；反应； 3） 酯的烷基化反应；酯的烷基化反应；更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应；）分子内羟醛缩合反应； 2）酮醇缩合反应。）酮醇缩合反应。20* 逆合成法逆合成法* 分子简化法分子简化法* 官能团置换或消去法官能团置换或消去法* 分子拆解法分子拆解法21“逆合成法逆合成法”是有机合成路线设计最简单、最基本的方法。是有机合成路线设计最简单、最基本的方法。一、何谓一、何谓“逆合成法逆合成法”？与合成路线方向相反的方法，或叫做倒推的合成法，也叫反向合成。与合成路线方向相反的方法，或叫做倒

16、推的合成法，也叫反向合成。1.3.1 逆合成法逆合成法从产物开始，由后倒推，逐步回复，直至推出适当的原料。从产物开始，由后倒推，逐步回复，直至推出适当的原料。22SM前进，复杂化前进，复杂化TM起始物：起始物：SM（starting materials)目标分子：目标分子：TM（target molecule）逆合成法要求逆合成法要求： （1）每步都有合理、合适的反应机理和合成方法；）每步都有合理、合适的反应机理和合成方法；（2）合成最大程度简化；）合成最大程度简化；（3）有价廉易得的原料。）有价廉易得的原料。TM后退，简单化后退，简单化SM23二、逆合成法的应用二、逆合成法的应用逆合成法是采

17、用逆合成法是采用“结构分析结构分析”的的“逻辑推理法逻辑推理法”，能够在回推的过，能够在回推的过程中，将结构复杂的程中，将结构复杂的“目标分子目标分子”，逐步化简。或者说，推导设计，逐步化简。或者说，推导设计的过程，也就是的过程，也就是“化繁为简化繁为简”的过程。的过程。例例1：试用逆合成法设计乙酰乙酸乙酯的合成路线。：试用逆合成法设计乙酰乙酸乙酯的合成路线。CH3COCH2C OOC2H5ClaisenClaisen缩合缩合2C H3COO C2H5酯化反应酯化反应CH3COOH氧化反应氧化反应CH3CH O氧化反应氧化反应CH3CH2OHCH2CH2或农副产品或农副产品24合成：合成：将推

18、导的过程反串起来，加上充分条件。将推导的过程反串起来，加上充分条件。CH2CH2H2SO4H3O+CH3CH2OHO2(Ag)(Ag)200 200 CH3CHOKMnO4/H+CH3COOHCH3CH2OH/H+回流回流CH3CO2C2H5NaOC2H5CH3COCH2C OOC2H5综上所述，综上所述，“逆合成法逆合成法”就是就是“以退为进，化繁为简以退为进，化繁为简”的合成路线的合成路线法。法。注意：设计的合成路线需实践的检验才能确定它在生产的使用价值。注意：设计的合成路线需实践的检验才能确定它在生产的使用价值。25例例2 合成合成TMNHCOOEtNH2NHCOOEtNO2NHCOOE

19、t26NHCOOEtNHCOOEtHNO3 / H2SO4NHCOOEtNO2Fe / HClNH2TM合成：合成：27三、三、 设计合成路线的具体步骤设计合成路线的具体步骤运用运用“逆合成法逆合成法”设计合成路线，概括起来可分为两大步：设计合成路线，概括起来可分为两大步：第一步，第一步，分析（分析（Analysis)。具体包括两点：。具体包括两点：1.1.原理上的推导原理上的推导 从目标分子出发，分析其结构，逐步化繁为简、反推路线，从目标分子出发，分析其结构，逐步化繁为简、反推路线，去追溯最终所需要的原料去追溯最终所需要的原料符合符合易得、价廉易得、价廉的条件。的条件。2.2.确定实用的路线

20、确定实用的路线 将上法推导出的各种可能的路线进行比较和试用，将上法推导出的各种可能的路线进行比较和试用，确定较好的合成路线。确定较好的合成路线。282 2、适当的控制反应、适当的控制反应引入导向基引入导向基其中包括：其中包括：对官能团的活化；对官能团的活化；运用定运用定位效应等等。位效应等等。引入保护基引入保护基避免分子中其它部位不必要的反应或被破坏避免分子中其它部位不必要的反应或被破坏第二步，第二步，合成合成(Synthesis) 。要注意两方面的工作：。要注意两方面的工作：1.1.确定反应的具体条件确定反应的具体条件 完成各步反应进行的具体条件，如，酸碱环境、何种溶剂、完成各步反应进行的具

21、体条件，如，酸碱环境、何种溶剂、温度、压力、光照或加催化剂、反应时间等等。选择的反应尽温度、压力、光照或加催化剂、反应时间等等。选择的反应尽量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂等等。量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂等等。29C O2C H3不饱和酯不饱和酯 a脱水脱水OHC O2H-羟基酸羟基酸水解水解OHCO2C2H5-羟基酯羟基酯 ZnH COH+CO2C2H5BrReformatsky反应反应H+/EtOHCO2HCOOHOH-羟基酸羟基酸H3O+CNOHO+HCN脱水脱水bCOOHCO2CH3+H OCH3CO2HBr30 两条路线比较，显然两条路线比较，显

22、然b优越于优越于a。合成合成o+HCNCNOHCH3OH,H2SO4,CO2CH3 小结：小结：首先，从目标分子的结构入手，只要回推的合理，就可以设计首先，从目标分子的结构入手，只要回推的合理，就可以设计出切实可行的合成路线，而且往往不止一条；出切实可行的合成路线，而且往往不止一条；其次，掌握其次，掌握“逆合成法逆合成法”，培养回推能力，其重点要防在反应，培养回推能力，其重点要防在反应前后分子结构的变化上。前后分子结构的变化上。31四、书写合成路线的方法四、书写合成路线的方法书写合成路线时，一般遵守下列书写合成路线时，一般遵守下列七条原则七条原则： 每步反应可用示意式表示（不必写完整的方程式）

23、。箭号每步反应可用示意式表示（不必写完整的方程式）。箭号 “ ”表示反应。原料写在尾部，主要产物写在箭号头端。副表示反应。原料写在尾部，主要产物写在箭号头端。副产物可以不写。产物可以不写。 试剂、催化剂和其它反应条件，写在箭号的上面。箭号的试剂、催化剂和其它反应条件，写在箭号的上面。箭号的上面写不完时，也可以写在箭号的下面。上面写不完时，也可以写在箭号的下面。 不标明温度和压力时，表明反应在常温常压下进行。不标明温度和压力时，表明反应在常温常压下进行。32 使用任何无机试剂，不必写其制法。如使用任何无机试剂，不必写其制法。如NaOH、HCl 等。等。 常用的简单有机化合物，如甲醛、丙酮、醋酸等

24、，若没常用的简单有机化合物，如甲醛、丙酮、醋酸等，若没有表明要制备时，都不必写其制法。有表明要制备时，都不必写其制法。 为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应可合在一个箭为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应可合在一个箭号上写出，但必须标明各步进行的先后次序号上写出，但必须标明各步进行的先后次序等。等。33例例 用格式试剂制备仲醇用格式试剂制备仲醇R C HO HR 常规写法：常规写法：RX镁粉，乙醚镁粉，乙醚R MgXR COHR CHROH简化写法：简化写法：R X干醚干醚/镁粉镁粉RCHOH3O+R CH ROHRCHROMgXH3O+34注意注意! 不能写成：不能写成：（7）若反应得到几种

25、异构体，要写明分离异构体）若反应得到几种异构体，要写明分离异构体的步骤（最好不选用此反应）。的步骤（最好不选用此反应）。RCHO，R X干醚干醚/镁粉，镁粉，H3O+R CH ROH351.3.2 分子简化法分子简化法将复杂化合物分子中与反应无密切关联的部分去除，简化后找将复杂化合物分子中与反应无密切关联的部分去除，简化后找出分子中关键的部位。出分子中关键的部位。CH3(CH2)3CH2CH2OCH2CH3HR1RCH2OHH361.3.3 官能团的置换或消去法官能团的置换或消去法CH2CO2CH2CH3HOPhSeBr, H2OCH2CO2CH2CH3HOOCH2(CO2CH2CH3)2Br

26、+Michael反应例例1若目标物是个复杂的分子，含有多种官能团（若目标物是个复杂的分子，含有多种官能团（FGFG），在进行某），在进行某一合成反应时，他们之间会相互干扰。这时，须将某个官能团一合成反应时，他们之间会相互干扰。这时，须将某个官能团置换或消去，等这步反应完后再设法恢复。置换或消去，等这步反应完后再设法恢复。37例例2CH2Ph3P=CH2ORobinsonO+OO+OOOCH3OHOO381.3.4 分子拆解法分子拆解法-逆合成时主要思路之一逆合成时主要思路之一OD - A反应O+例例拆解策略拆解策略：（1）会集法：大块拆解；）会集法：大块拆解；（2）邻官能团处拆解（）邻官能团处

27、拆解（碳处）；碳处）；（3）共有碳原子处；）共有碳原子处；（4）尽量避免大环合成。）尽量避免大环合成。39l（1）化学选择性：）化学选择性：l某种试剂对一个有多种官能团的分子起反应时，只对其中一某种试剂对一个有多种官能团的分子起反应时，只对其中一个官能团作用，这种特定的选择性就是化学选择性。个官能团作用，这种特定的选择性就是化学选择性。CH3CH(OH)CH2CORKMnO4+CH3COCH2COROC2H5OO+ NaBH4OC2H5OOHOC2H5OO+ LiAlH4OHOH40l（2）区域选择性：）区域选择性：l 试剂对于一个反应体系的不同部位的进攻，也可以是对两试剂对于一个反应体系的不同部位的进攻，也可以是对两个处于不同位置的两个完全相同官能团的选择性进攻。例