基础医学晚期胃癌

1、会计学1基础医学晚期胃癌基础医学晚期胃癌第1页/共92页全球每年全球每年: 934 000 : 934 000 新患者新患者 ，700 000 700 000 死亡，死亡， 5 5年生存率年生存率 20%20% Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;1720Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;1720

2、 20 / 100 000 20 / 100 000 10 / 100 000 5%) inPrior 3 Months CentersResponse assessment every 8 weeks independent of treatment schedule Cisplatin 100 mg/m2 IV D1Cycles repeated every 4 weeksDocetaxel 75 mg/m2 IV D1Cisplatin 75 mg/m2 IV D15-FU 750 mg/m2 CIV D1-5Cycles repeated every 3 w

3、eeks5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5vs 第11页/共91页第12页/共92页Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002例数例数总体缓解总体缓解疾病进展时间疾病进展时间（月）（月）总生存期总生存期（月）（月）34级毒性级毒性TCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，腹泻，感染，中性粒细胞减中性粒细胞减少症少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#4002224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性胃炎，肾毒性*34级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应，的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中的血液学毒性

4、反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热第12页/共91页第13页/共92页XP希罗达希罗达 2 000mg/m2/d，分两次口服，分两次口服， d1 14 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时随随机机分分组组FP5-FU c.i. 800mg/m2 d1 5 q3w顺铂顺铂80mg/m2 静脉输注静脉输注3小时小时n=156 n=160 主要研究目的: XP方案PFS不亚于FP方案KPS 70%1875 岁岁进展期进展期/转移性转移性胃癌胃癌 (AGC)1 可测量的可测量的转移灶转移灶既往未因既往未因AGC接受治疗接受治疗Y. Kang ,et al 2

5、006 ASCO第13页/共91页第14页/共92页 XPXP(n=160)(n=160)FPFP(n=156)(n=156)P P值值ORR %ORR %41 41 (33(3349)49)29 29 (2237)(2237)0.0330.033 CR CR PR PR2 239393 32626疾病稳定疾病稳定95% CI95% CI3737294529454242345034500.3970.397Median PFSMedian PFS（月）（月）5.5.6 6(4.9-7.3)(4.9-7.3)5.05.0(4.2-6.3)(4.2-6.3)0.100.10* * * * Media

6、n OS Median OS （月）（月）10.510.5(9.3-11.2)(9.3-11.2)9.39.3(7.4-10.6)(7.4-10.6)0.270.27Y. Kang ,et al 2006 ASCO第14页/共91页第15页/共92页40患者数患者数 (%)嗜中性粒嗜中性粒细胞减少细胞减少呕吐呕吐口腔炎口腔炎腹泻腹泻贫血贫血HFS白细胞减少白细胞减少恶心恶心0102030XP (n=156)FP (n=155)第15页/共91页第16页/共92页chemotherapy-naive patients with advanced esophagogastric cancerRAN

7、DOMISATIONEpirubicinCisplatin5-FU22 factorial designN=1002EpirubicinCisplatinXeloda (capecitabine)EpirubicinOxaliplatin5-FUEpirubicinOxaliplatinXeloda (capecitabine) David Cunningham, et, N Engl J Med 2008;358:36-46.第16页/共91页第17页/共92页the hazard ratio for death in the oxaliplatin Groups: 0.92 (95% CI

8、: 0.80- 1.10)The hazard ratio for death in the capecitabine groups: 0.86 (95% CI: 0.80- 0.99).第17页/共91页第18页/共92页The hazard ratio for death comparing between ECF and EOX group: 0.80 (95% CI: 0.66- 0.97; P = 0.02)第18页/共91页第19页/共92页第19页/共91页第20页/共92页第20页/共91页第21页/共92页目的：保证疗效，减低毒性！目的：保证疗效，减低毒性！第21页/共91页

9、第22页/共92页从临床到基础从临床到基础 序贯序贯 一线选择一线选择第22页/共91页第23页/共92页NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5-DFUR5-FUTP : Thymidine phosphorylaseDPD : Dihydropyrimidine dehydrogenaseFUPAFBALFUH2 (inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOO影响希影响希罗罗达达疗疗效的因子效的因子 TP/DPD的比例会影响希罗达的疗效的比例会影响希罗达的疗效.DPD exist

10、s in various types of human cancers第23页/共91页第24页/共92页05101520 050100150200*(mg/kg)Exp.1 ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycin CDoxorubicinCDDPExp.2 ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD (pmol/mg protein/min) * P 0.05 vs. Control by the Students t-test*Combination with

11、 TP up-regulatorsExp.3 oxaliplatin*第24页/共91页第25页/共92页0 2 46 81020151050Days after taxol administration(iv)Taxoli.v.(U/mg protein) TP activity in tumorControl100 mg/kg15 mg/kgTaxol+5-FU0.20-0.2152025 30 35 40 451520 25 30 35 4045ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumor vol

12、ume changeDays after tumor innoculation(cm3)Xeloda(qd)Human colorectal tumor, WiDr (refractory to capecitabine: due to low TP/DPD ratio)Sawada N., Ishitsuka H. et al, Clin. Cancer Res., 4, 1013 Combination with Taxol第25页/共91页第26页/共92页从基础到临床从基础到临床多个小样本临床研究显示多个小样本临床研究显示了紫杉醇与卡培他滨联合了紫杉醇与卡培他滨联合应用在胃癌一二线中都

13、显应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景示出很好的前景第26页/共91页第27页/共92页PTXCAPECAPE4-6cys RR+SDUntill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8, Q3wCape1000mg/m2 bid d1-14第27页/共91页第28页/共92页DCR 86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学

14、特性大不相同临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异，导致治疗效果的差异个体化？个体化？第28页/共91页第29页/共92页分子标志物分子标志物第29页/共91页第30页/共92页第30页/共91页第31页/共92页第31页/共91页第32页/共92页Positive ratio of HER2 is similar in Europe/Asia area, but different among countries第32页/共91页第33页/共92页0FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab1+3+IHCPatient tumour s

15、ample2+*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2retestVan Cutsem ECCO/ESMO 2009Herceptin SmPC January 2010第33页/共91页第34页/共92页HER2-阳性阳性进展期胃癌患者进展期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部5-FU 或或 卡培他滨卡培他滨a + 顺铂顺铂+ 赫赛汀赫赛汀(n=294)l 分层因素分层因素局部晚期或转移性局部晚期或转移性 胃体部胃体部 vs 胃食管连接部胃食管连接部可测量可测量

16、vs 不可测量不可测量ECOG 评分评分 0-1 vs 2卡培他滨卡培他滨 vs 5-FU全全球、多中心、随机、开放球、多中心、随机、开放III期临床研究期临床研究1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受筛选位患者接受筛选1 810 HER2-阳性阳性 (22.1%)第34页/共91页第35页/共92页第35页/共91页第36页/共92页l 主要研究终点主要研究终点: : 总生存（OS）l 次要研究终点次要研究终点无进展生存（PFS）, 疾病进展时间（TTP）, 总缓解率（ORR）, 临床获益率（DCR）, 缓解持续时间（DR）, 生活质

17、量（QoL）, 安全性, 疼痛强度, 止痛剂消耗, 体重变化, 药代动力学l 样本量设计样本量设计中位 OS 从10个月提高至 13 个月 (HR 0.77)-水平 = 0.05, 80% 把握度所需样本量: 584位患者 随机1:1分配l 统计分析统计分析第一次中期分析在出现230个期望事件(50%)发生后第二次中期分期在345个事件 (75%)发生同时被独立数据检测委员会认为是试验结束时进行第36页/共91页第37页/共92页排除标准排除标准之前的6个月内使用过辅助化疗 针对晚期病灶使用过化疗充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）基线值 50%肌酐清除率 5% 的患者中使用的细胞毒性

18、药物多西紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康顺铂奥沙利铂S-140 (14)35 (12) 52 (18) 56 (19) 21 (7)20 (7) 21 (7)38 (13)38 (13)53 (18) 47 (16) 21 (7)14 (5) 22 (7)HER2 靶向治疗 拉帕替尼 赫赛汀3 (1)2 (1)4 (1)3 (1)放疗17 (6)17 (6)手术13 (4)8 (3)第42页/共91页第43页/共92页不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度中性粒细胞减少粒缺性发热贫血血小板减少57321113031035352816275125AE, 不

19、良事件第43页/共91页第44页/共92页不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度恶心呕吐疲劳腹泻便秘无力黏膜炎体重下降腹痛63462828321815141478242322167503537261924231676491410% 的患者中第44页/共91页第45页/共92页A在基线时以及每12周测量; MI, 心肌梗死心脏不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度心脏不良事件, 总数 18 (6)9 (3)17 (6)4 (1)心力衰竭2 (1)2 (1)1 (1)1 (1)无症状性 LVEF下降a 50%

20、50% 同时下降程度 10%2 (1.1)2 (1.1)14 (5.9)11 (4.6)因心脏不良事件导致死亡2 (1)心脏停搏; 心源性呼吸停止2 (1)急性心肌梗死; 不稳定性心绞痛以及心力衰竭与资料相关的不良事件2 (1)2 (1)第45页/共91页第46页/共92页第46页/共91页第47页/共92页希罗达希罗达*/顺铂顺铂 (XP) + 安慰剂安慰剂 q3w希罗达希罗达*/顺铂顺铂 (XP)+ 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 q3w局部进展或转移的局部进展或转移的胃癌患者胃癌患者N774R*如果希罗达有禁忌，如果希罗达有禁忌，5-FU也可使用也可使用 希罗达：希罗达：1000 mg/m2 po

21、 bid, d114, 休休1周周贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5 mg/kg d1希罗达和希罗达和贝伐珠单抗贝伐珠单抗/安慰剂安慰剂用到用到 PD 顺铂顺铂 80 mg/m2 d1，最多，最多6个周期个周期主要研究终点：主要研究终点：OS次要研究终点：次要研究终点：PFS, ORR等等Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)第47页/共91页第48页/共92页XP + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗XP + 安慰剂安慰剂HR=0.87 (95% CI: 0.731.03)p=0.1002OS estimate036 912151821241.00.80.60.

22、40.20月月10.112.1贝伐珠单抗贝伐珠单抗组延长组延长2个月的个月的总生存期总生存期Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)第48页/共91页第49页/共92页XP + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗XP + 安慰剂安慰剂HR=0.80 (95% CI: 0.680.93) p=0.0037PFS estimate1.00.20036912151821245.36.7Time (月月)贝伐珠单抗贝伐珠单抗组可以显著延组可以显著延长长 PFSKang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)第49页

23、/共91页第50页/共92页XP + 安慰剂安慰剂N=387XP + BevN=387297311总缓解率总缓解率111 (37%)143 (46%)95% CI31.943.140.351.7差异差异9%95% CI0.616.6P 值值 ( 2)0.0315完全缓解完全缓解3 (1%)5 (2%)部分缓解部分缓解108 (36%)138 (44%)疾病稳定疾病稳定90 (30%)93 (30%)进展进展63 (21%)44 (14%)无法评价无法评价33 (11%)31 (10%)贝伐珠单抗贝伐珠单抗组可以显著提组可以显著提高总缓解率高总缓解率Kang et al. ASCO 2010 (

24、abstract no.LBA4007)第50页/共91页第51页/共92页XP + 安慰剂安慰剂N=381（）（）XP + BevN=386（）（）中性粒细胞减少中性粒细胞减少3735中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热45贫血贫血1410食欲下降食欲下降118恶心恶心107呕吐呕吐96腹泻腹泻48低钾血症低钾血症63衰弱衰弱65手足综合症手足综合症36高血压高血压5%) inPrior 3 Months CentersResponse assessment every 8 weeks independent of treatment schedule Cisplatin 100 mg/m2 IV D1Cycles repeated every 4 weeksDocetaxel 75 mg/m2 IV D1Cisplatin 75 mg/m2 IV D15-FU 750 mg/m2 CIV D1-5Cycles repeated eve