核苷酸代谢药学指南实用教案

1、第一节第一节 概述概述第二节第二节 核苷酸的合成核苷酸的合成(hchng)(hchng)代谢代谢第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢第1页/共43页第一页，共44页。核苷酸是核酸的基本组成单位。核苷酸是核酸的基本组成单位。人体内的核苷酸主要由机体人体内的核苷酸主要由机体(jt)细胞自细胞自身合成。因此，核苷酸不属于营养必需身合成。因此，核苷酸不属于营养必需物质。物质。P161第2页/共43页第二页，共44页。一、核苷酸的生理功能（自学一、核苷酸的生理功能（自学(zxu)）二、核酸经各种消化酶催化二、核酸经各种消化酶催化(cu hu)可逐级水解可逐级水解P162第3页/共43页第三页，

2、共44页。食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖/ /磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)戊糖戊糖核苷酶核苷酶可利用可利用(lyng)可利用可利用P162第4页/共43页第四页，共44页。GMPAMP一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救(bji)合成合成途径途径P162第5页/共43页第五页，共44页。n 从头合成途径(tjng)(de novo (tjng)(de novo synthesis)synthesis)由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳

3、单位及由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤(piolng)核苷酸。在肝及多数组织进行。核苷酸。在肝及多数组织进行。n 补救合成(hchng)(hchng)途径(salvage pathway)(salvage pathway)利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主脑和骨髓为主。嘌呤核苷酸合成有两条途径P162第6页/共43页第六页，共44页。（一）嘌呤（一）嘌呤(piolng)核苷酸的从头合核

4、苷酸的从头合成成1 1、从头合成途径(tjng)(tjng)的原料 l 5-磷酸(ln sun)核糖l 谷氨酰胺（Gln）l 天冬氨酸（Asp）l 甘氨酸（Gly ）l CO2l 一碳单位CO2天冬天冬氨酸氨酸一碳一碳单位单位甘氨酸甘氨酸一碳一碳单位单位谷氨酰胺谷氨酰胺P163第7页/共43页第七页，共44页。细胞(xbo)(xbo)定位：胞液2 2、从头合成途径(tjng)(tjng)的过程合成过程分为合成过程分为(fn wi)(fn wi)两个两个阶段：阶段： 次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成的合成 由由IMP转变成转变成AMP和和GMPP163第8页/共43页第八页，共44

5、页。（1）IMP的合成的合成(hchng)（11步反应）步反应）5-磷酸磷酸(ln sun)核糖核糖-1-焦磷酸焦磷酸(ln sun)（PRPP）的生成）的生成特点：特点： PRPP是活性核糖的供体是活性核糖的供体 PRPP合成酶是限速酶，受嘌呤合成酶是限速酶，受嘌呤(piolng)核苷酸的变构调节核苷酸的变构调节P163第9页/共43页第九页，共44页。生成(shn chn)IMP （反应211）（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）P163、4、5PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶是另一个是另一个(y )限速酶限速酶第10页/共43页第十页，共44页。（2）AMP

6、和和GMP的生成的生成(shn chn)AMP和和GMP不能相互转变，通过不能相互转变，通过(tnggu)相互供能实现浓度平衡相互供能实现浓度平衡P166第11页/共43页第十一页，共44页。 嘌呤核苷酸从头合成的特点(tdin)： 在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。P166从头合成的组织(zzh)部位：肝（主要）、小肠(xiochng)、胸腺等组织 第12页/共43页第十二页，共44页。3 3、从头合成的调节、从头合成的调节(tioji)(tioji)主要受反馈抑制主要受反馈抑制(yzh)(yzh)调节调节(feedback inhibition)(feedback inhibition)P

7、RPP合成酶（变构酶）合成酶（变构酶）酰胺转移酶酰胺转移酶（变构酶）（变构酶）P167第13页/共43页第十三页，共44页。 （二）嘌呤(piolng)核苷酸的补救合成 原料：嘌呤(piolng)碱或嘌呤(piolng)核苷 部位：脑、骨髓 参与的酶： * 腺嘌呤(piolng)磷酸核糖转移酶(APRT) * 次黄嘌呤(piolng)鸟嘌呤(piolng)磷酸核糖转移酶 (HGPRT) * 腺苷激酶 P167第14页/共43页第十四页，共44页。APRTHGPRT腺苷激酶(jmi)* 简单节能 * 脑、骨髓( su)等缺乏从头合成的酶系P167第15页/共43页第十五页，共44页。自毁容貌综合

8、症自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障碍综合征脑发育障碍，表现为智力减退，表现为智力减退(jintu)、共济失调，具有攻、共济失调，具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。趾等自毁容貌的表现。HGPRT遗传(ychun)缺陷导致自毁容貌综合症P168第16页/共43页第十六页，共44页。核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(RR) 硫氧还原硫氧还原(hun yun)蛋白蛋白硫氧还原硫氧还原(hun yun)蛋白还原蛋白还原(hun yun)酶酶(FAD)（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平(shupng)直接还原生成P16

9、8第17页/共43页第十七页，共44页。二、二、 嘧啶嘧啶(m dn)(m dn)核苷酸的合成代核苷酸的合成代谢谢P168第18页/共43页第十八页，共44页。* 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）* 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）* CO2* 5-磷酸磷酸(ln sun)核核糖糖（一）嘧啶(m dn)核苷酸的从头合成1 1、从头合成途径(tjng)(tjng)的原料天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2P168第19页/共43页第十九页，共44页。特点：特点：* 先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连(xin lin)* 以以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体为嘧啶核苷酸合成的共同前

10、体2 2、从头合成途径(tjng)(tjng)的过程P169第20页/共43页第二十页，共44页。（1 1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成(hchng)(hchng)（6 6步反应）步反应）定位定位(dngwi)：主要在肝细胞，胞液：主要在肝细胞，胞液氨基氨基(nj)甲酰磷酸合成酶甲酰磷酸合成酶II反馈抑制反馈抑制 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成P169第21页/共43页第二十一页，共44页。UMP的生成的生成(shn chn)天冬氨酸氨天冬氨酸氨甲酰基转移甲酰基转移酶酶二二氢乳清酸酶氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶乳清酸磷酸乳清酸磷酸(ln sun)核糖转移酶核糖转移

11、酶乳清酸核苷乳清酸核苷酸脱羧酶酸脱羧酶P169第22页/共43页第二十二页，共44页。（2）CTP的生成的生成(shn chn)在核苷三磷酸水平在核苷三磷酸水平(shupng)进行进行ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTP谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiP170第23页/共43页第二十三页，共44页。（3）脱氧(tu yng)胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成在核苷一磷酸水平在核苷一磷酸水平(shupng)进行进行TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUDP

12、水解去除水解去除(q ch)磷酸磷酸dCMP脱氨基脱氨基P170第24页/共43页第二十四页，共44页。3、从头合成的调节、从头合成的调节(tioji)ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基氨基(nj)甲酰磷酸甲酰磷酸UMP氨基氨基(nj)甲酸天冬氨酸甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-天冬氨酸氨甲酰基转移酶CPS-II人人和和哺哺乳乳动动物物细细菌菌P170第25页/共43页第二十五页，共44页。嘧啶核苷酸反馈调节的应用：嘧啶核苷酸反馈调节的应用：口服口服(kuf)UMP和和CMP治疗高乳清酸尿症（

13、自学）治疗高乳清酸尿症（自学）P171第26页/共43页第二十六页，共44页。（二）嘧啶（二）嘧啶(m dn)核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成U、T和乳清酸和乳清酸嘧啶嘧啶(m dn) + PRPP嘧啶嘧啶(m dn)核苷核苷酸酸 + PPi嘧啶磷酸核嘧啶磷酸核糖转移酶糖转移酶尿苷（胞苷）尿苷（胞苷） + ATP尿（胞）苷激酶尿（胞）苷激酶UMP（CMP） + ADP脱氧胸脱氧胸苷苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP + ADPP171第27页/共43页第二十七页，共44页。作用原理作用原理(yunl)：竞争性抑制：竞争性抑制分类分类(fn li)：n 嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物嘌呤、

14、嘧啶、核苷酸等产物的类似物n 谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物应用：应用：抗肿瘤抗肿瘤P172第28页/共43页第二十八页，共44页。（一）（一） 6-巯基嘌呤是最常用巯基嘌呤是最常用(chn yn)的嘌的嘌呤类似物呤类似物n 6-MP核苷酸抑制(yzh)嘌呤 n 的从头合成，并抑制(yzh) n IMP向AMP和GMP n 的转化n 竞争性抑制(yzh)HGPRT，n 抑制(yzh)补救合成6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤I6-MP6-MP是次黄嘌呤(I)的类似物：P172第29页/共43页第二十九页，共44页。（二）5-5-氟尿嘧啶是重要(zhngyo)(zhngyo

15、)的嘧啶类似物n 生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），n抑制胸苷酸合酶，干扰(gnro)胸苷酸的合成T5-FUP172第30页/共43页第三十页，共44页。（三）甲氨蝶呤等是叶酸(y sun)(y sun)类似物氨喋呤甲氨喋呤（MTXMTX）抑制二氢叶酸还原酶，阻碍(z i)四氢叶酸的生成P173第31页/共43页第三十一页，共44页。Gln类似物，抑制(yzh)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成n n 6-重氮-5-氧正亮氨酸Gln类似物：P173第32页/共43页第三十二页，共44页。* 阿糖胞苷* 环胞苷抑制(yzh)CDP还原成dCDPP173第33页/共43页第三十三页，共44页。P174第34页/

16、共43页第三十四页，共44页。一、嘌呤一、嘌呤(piolng)核苷酸经分解代谢最终核苷酸经分解代谢最终生成尿酸生成尿酸部位部位(bwi)：肝、小肠、肾：肝、小肠、肾核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)核糖核糖P174第35页/共43页第三十五页，共44页。尿酸的生成尿酸的生成(shn chn)P175第36页/共43页第三十六页，共44页。以钠以钠/钾盐形式钾盐形式(xngsh)从肾排泄，从肾排泄，血尿酸：血尿酸：0.120.36mmol/L，男，男女女 当血尿酸0.48mmol/L时，尿酸盐晶体沉积(

17、chnj)于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、尿路结石及肾疾病称“痛风症”。P175第37页/共43页第三十七页，共44页。促进尿酸排出：丙磺舒、水杨酸等 减少(jinsho)肾小管对尿酸的重吸收 减少(jinsho)尿酸生成：别嘌呤醇 *竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 *消耗PRPP生成别嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。P175第38页/共43页第三十八页，共44页。P175第39页/共43页第三十九页，共44页。二、嘧啶核苷酸分解的产物二、嘧啶核苷酸分解的产物(chnw)主要是主要是-氨基酸氨基酸胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙

18、酸-氨基氨基(nj)丙酸丙酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸P175第40页/共43页第四十页，共44页。1、嘌呤(piolng)核苷酸从头合成的原料、关键酶2、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶3、核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸 （核苷二磷酸水平）4、嘌呤(piolng)和嘧啶核苷酸的分解代谢 熟悉熟悉(shx)内容内容 了解内容1、 DNA的超级(choj)结构2、体内核苷酸合成的两条途径3、嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成及抗代谢物4、脱氧核糖核苷酸的抗代谢物第41页/共43页第四十一页，共44页。核苷酸从头合成途径(tjng)第第8 8章作业章作业(zuy)(zuy)名词解释名词解释第42页/共43