重症感染治疗比较泰能PPT课件

1、提要提要 1 耐药机制泵出机制 2 临床疗效PK/PD 3 退热时间 4 治疗费用第1页/共20页泰能：对肠杆菌属的低耐药性泰能：对肠杆菌属的低耐药性Chan WC et al. J Antimicrob Chemother 1999;43:55-60.在一项体外研究中，泰能在一项体外研究中，泰能(亚胺培南亚胺培南)未选择出对肠杆菌属未选择出对肠杆菌属(阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌)的耐药性，而美罗培南和第三、四代头孢菌素都选择产生了耐药性。的耐药性，而美罗培南和第三、四代头孢菌素都选择产生了耐药性。耐药发生率耐药发生率以每代中的耐药菌株比例表示以每代中的耐药菌株比例表示百分比百分比第2页/共20页细

2、菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制 产生产生-内酰胺酶内酰胺酶( (碳青霉烯酶碳青霉烯酶 Carbapenemase) ) 外膜通透性降低外膜通透性降低( (膜孔蛋白膜孔蛋白OprD2或或OMPD2缺失缺失) ) 泵出机制泵出机制( (外排泵外排泵: :OprM等过度表达等过度表达) ) 靶位改变靶位改变( (青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白: :PBPs变异变异) ) 一种或多种机制综合作用一种或多种机制综合作用Prof. NiYuXin, Dec.30,2005第3页/共20页耐药机制耐药机制: 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌和外排泵和外排泵Adapted wit

3、h permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞质外周胞质连接体连接体脂蛋白脂蛋白(Mex A)细胞质膜细胞质膜外排泵外排泵 (Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白第4页/共20页交叉耐药的机制交叉耐药的机制: 假单胞菌属假单胞菌属l喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物lMexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制主动泵出是最常见的耐药机制lMexAB-

4、OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺l通道蛋白通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药l抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性三代头孢菌素可以导致耐药性Kohler T et al. Clin Microbiol Infect

5、2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.第5页/共20页外排泵系统引起的美罗培南耐药外排泵系统引起的美罗培南耐药 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 青霉烯类青霉烯类头孢烯类头孢烯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类四环素四环素大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素TMP-SMXTMP-SMX利福平利福平夫西地酸夫西地酸喹诺酮类喹诺酮类青霉素青霉素 ( (非羧苄青霉素非羧苄青霉素) )头孢烯类头孢烯类 ( (非头孢他定非头孢他定) )四环素四环素氯霉素氯霉素 新生霉素新生霉素生物杀菌剂生物杀菌剂喹诺酮类喹诺酮类青霉素青霉素 ( (

6、非羧苄青霉素非羧苄青霉素) )头孢烯类头孢烯类 ( (非头孢他定非头孢他定) ) 四环素四环素氯霉素氯霉素 氨基糖甙类氨基糖甙类Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5Prof. Pechere, June 11, 2005第6页/共20页外排泵系统突变流行情况外排泵系统突变流行情况美罗培南美罗培南/亚胺培南亚胺培南MIC比率比率 1比利时比利时 15-27% (H Goossens and Belgian group)南非南非 30% (A Brinks)北京北京 29% (DX Shen)香港香港 17% (PH Ho)Prof. Pechere, June 11

7、, 2005第7页/共20页2003和和2004上海细菌耐药监测研究上海细菌耐药监测研究不同碳青霉烯对不同碳青霉烯对绿脓杆菌绿脓杆菌敏感率敏感率2005年第5卷第1期，第4期，中国抗感染化疗杂志第8页/共20页2005年年天津血液病医院细菌学统计资料天津血液病医院细菌学统计资料不同碳青霉烯对不同碳青霉烯对绿脓杆菌绿脓杆菌敏感率敏感率摘自中国医学科学院中国协和医科大学血液病医院细菌学统计资料（2005年第4季度）第9页/共20页基于选择产生耐药性的危险，基于选择产生耐药性的危险，美罗培南不在一些国家的药品目录范围内美罗培南不在一些国家的药品目录范围内（瑞士，法国（瑞士，法国）Prof. Pech

8、ere, June 11, 2005第10页/共20页药代动力学药代动力学(PK)/(PK)/药效学药效学(PD)(PD)比较比较第11页/共20页药效学比较药效学比较:泰能泰能(亚胺培南亚胺培南)与美罗培南与美罗培南计算泰能(亚胺培南)和美罗培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的时间百分比 * 用药方案 时间百分比 4 g/mL1 g/mL 泰能(亚胺培南) 500 mg q6h 45% 78% 美罗培南 1 gm q8h 46% 71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000;

9、39:185-201.第12页/共20页药代动力学的主要差别药代动力学的主要差别: :泰能泰能( (亚胺培南亚胺培南) )对比美罗培南对比美罗培南( (脓毒血症病人脓毒血症病人) )两组脓毒血症病人中亚胺培南和美罗培南的主要药代动力学参数（两组脓毒血症病人中亚胺培南和美罗培南的主要药代动力学参数（N=10 /组）组）药代动力学参数药代动力学参数 泰能泰能(亚胺培南亚胺培南) 美罗培南美罗培南C max (mg/L)90.150.9(77)*46.514.6(40.7)C min (mg/L)2.92.7(1.84)2.21.2(1.99)t1/2(h)20.31(1.92)2.130.57(2

10、.1)AUC (mg h/L)216.586.3(227.3)*99.523.9(101.2)AUC8 (mg h/L)20885.9(209)*92.521.4(91.6)Vdss (L)17.74(16.4)*27.17.7(28.1)MRT(h)2.40.47(2.44)2.60.73(2.56)CL(mL /min)116.442.3(110.8)*19152.2(187.1)Fu (%)43.24.8(44.9)48.15.8(49.04)Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539第13页/共20页Novelli A et al.

11、Clin Pharmacokin 2005; 44: 539泰能泰能(亚胺培南亚胺培南)美罗培南美罗培南药代动力学的主要差别药代动力学的主要差别: :泰能泰能( (亚胺培南亚胺培南) )对比美罗培南对比美罗培南( (脓毒血症病人脓毒血症病人) )第14页/共20页抗生素经验治疗的药代动力学模拟抗生素经验治疗的药代动力学模拟( (院内血液感染病人院内血液感染病人) ) 根据根据5000个病人的药代动力学资料和个病人的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的研究的MIC值值( (由由Sentrydata 2002审核审核) )，采用蒙特卡罗采用蒙特卡罗 ( (Monte Car

12、lo) )模拟法计算不同暴露条件模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围下抗生素杀菌效果的范围( (% t MIC) ) 引起医院内血液感染的指标病原菌株中排除肠球菌引起医院内血液感染的指标病原菌株中排除肠球菌对于杀菌效果反应的目标达成率对于杀菌效果反应的目标达成率 (70% tMIC)泰能泰能( (亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁西司他丁) )1g q8h 98.0%美罗培南美罗培南 1g q8h 87.6%哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032第15页/共20页 抗生

13、素抗生素 剂量剂量( (肝肾功能正常的成年患者肝肾功能正常的成年患者) )抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟头孢吡肟 头孢他定头孢他定碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 - -内酰胺内酰胺/ / - -内酰胺酶抑制剂类内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦氨基糖甙类氨基糖甙类 庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺 1-2 g 1-2 g 每每8-12h8-12h 2 g 2 g 每每8h8h 500 mg 每每6

14、h 或或 1 g 每每8h 1 g 每每8h 4.5 g 4.5 g 每每6h6h 7 mg/kg 7 mg/kg 每天每天 7 mg/kg 7 mg/kg 每天每天 20 mg/kg 20 mg/kg 每天每天 750 mg 750 mg 每天每天 400 mg 400 mg 每每8h8h 15 mg/kg 15 mg/kg 每每12h12h 600 mg 600 mg 每每12h12hATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-4162005ATS指南指南HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗的成人静脉用药剂量起始经验性治疗的成人静脉用

15、药剂量第16页/共20页泰能泰能(亚胺培南亚胺培南): 疗效疗效平均退热时间平均退热时间1.83天天2.46 天天0.046平均疗程平均疗程6.7 天天7.2 天天0.019临床治愈率临床治愈率98%95%ns细菌学清除率细菌学清除率96%98%ns这是泰能这是泰能-亚胺培南亚胺培南(1.5 g/日日)与美罗培南与美罗培南(3 g/日日)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：泰能性、随机、对照研究，结果证实：泰能-亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。临床治愈 = 无感染体征和症状并且不需要抗生素治疗Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.第17页/共20页标准推荐剂量时的治疗费用标准推荐剂量时的治疗费用MIMS中国药品手册2005版ATS 2005/ IDSA /Sanford 2005 guideline