第三章 安全无毒化学品的设计原理和方法

1、 第三章第三章 安全无毒化学品的设计原理安全无毒化学品的设计原理 和方法和方法 设计安全无毒化设计安全无毒化学品的一般原则学品的一般原则设计安全有效设计安全有效化学品的方法化学品的方法本章主要内容： 第一节设计安全无毒化学品的原则 一、设计安全无毒化学品的一般原则 二、建立设计安全有效化学品的基石 第二节、设计安全有效化学品的方法 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计 二、利用构效关系设计安全的化学品二、利用构效关系设计安全的化学品 三、利用基团贡献法构筑构效关系三、利用基团贡献法构筑构效关系 四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 五

2、、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质质 六、消除有毒辅助物质的使用六、消除有毒辅助物质的使用 第一节第一节 设计安全无毒化学品的原则设计安全无毒化学品的原则 一、设计安全无毒化学品的原则一、设计安全无毒化学品的原则 第二章我们曾经提到，要从源头上消除污染，必源头上消除污染，必须保证需要的物质分子是安全有效的，要达到这一须保证需要的物质分子是安全有效的，要达到这一基本的要求，就需要对使用的分子进行设计，使其基本的要求，就需要对使用的分子进行设计，使其具有所要求的使用功能，并且对人类、对环境无害具有所要求的使用功能，并且对人类、对环境无害。那么，作为

3、物质分子的设计者，化学工作者必须掌握许多设计安全无毒分子的方法许多设计安全无毒分子的方法，同时还必须掌握分分子化学结构与其生物效应之间的全部细节子化学结构与其生物效应之间的全部细节，这样，才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生物效应物效应。 另外，化学工作者还必须考虑分子结构与分子化学工作者还必须考虑分子结构与分子释放于环境中可能引发的释放于环境中可能引发的直接有害效应直接有害效应和和间接有间接有害效应。害效应。 这些有害效应有害效应包括对生命机体、对环境生命机体、对环境的直接直接有害效应有害效应和和间接有害效应间接有害效应，如酸雨、臭氧层破坏

4、酸雨、臭氧层破坏和全球变暖全球变暖等。只有只有充分掌握子这些关系充分掌握子这些关系，才能，才能采用采用结构设计方法结构设计方法进行有效设计，在保持分子具进行有效设计，在保持分子具有我们要求的有我们要求的使用功能使用功能的前题下，除去的前题下，除去对人类、对人类、对环境对环境有害生物效应有害生物效应。 避免化学品有害的两种方法：避免化学品有害的两种方法： 1 1：使其不能进入机体：使其不能进入机体“外部外部”效应；效应； 2 2：要求它对机体内正常的生物化学和生：要求它对机体内正常的生物化学和生理过程不产生有害的影响理过程不产生有害的影响“内部内部”效应。效应。（一）、（一）、外部效应原则外部效

5、应原则 （1）外部吸收）外部吸收 主要是指通过主要是指通过分子设计，改善分子在环境中分子设计，改善分子在环境中的的分分布、人布、人和和其他生物机体其他生物机体对它的吸收等重要物理化学对它的吸收等重要物理化学性质性质。 例例1 1：通过通过分子结构设计，增大物质降解速度、分子结构设计，增大物质降解速度、降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的可能性可能性等。等。例例2 2：通过通过分子设计，降低分子设计，降低或或妨碍人类、动妨碍人类、动物物和和水生生物水生生

6、物对物质的吸收。对物质的吸收。 不同的生命机体对物质的吸收途径也不不同的生命机体对物质的吸收途径也不一定相同一定相同。对人而言，吸收物质的途径有人而言，吸收物质的途径有皮肤吸收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系皮肤吸收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系统吸收、呼吸系统吸收统吸收、呼吸系统吸收等。 例如：Na2S和H2S。 Na2S 为固体（无水）。不容易扩散；接触吸收接触吸收皮肤、眼睛、消化皮肤、眼睛、消化。为剧毒化学品，可以运输。剧毒化学品，可以运输。 H2S 为气体。非常容易扩散；非接触吸收非接触吸收皮肤、皮肤、眼睛、呼吸和消化系统眼睛、呼吸和消化系统，为剧毒化学品，严禁运为剧毒化学品，严禁运输。输。

7、 （2）生物聚集和生物放大 生物聚集生物聚集：某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。 例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。 某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃，某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃，它们可停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度它们可停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度。 生物放大生物放大： 生物体内的有毒转化生物体内的有毒转化和食物链的延伸食物链的延伸使化学品的毒性放大1010000倍。上述聚集现象会在食物食物链中逐步加剧链中逐步加剧，如鱼、鸟、哺乳动物构成一个食鱼、鸟、哺乳

8、动物构成一个食物链，而人类又以鱼等为食物，所以，毒物可以物链，而人类又以鱼等为食物，所以，毒物可以在低级动物中聚集，在更高一级动物中被放大在低级动物中聚集，在更高一级动物中被放大（括大括大），即食物链向上一级进展，化学物食物链向上一级进展，化学物质在组织中质在组织中的浓度增大这一现象。的浓度增大这一现象。 （二）、（二）、“内部内部”效应原则效应原则 1.1.增大生物增大生物解毒性解毒性；2.2.避免物质的避免物质的直接毒性直接毒性；3.3.避免避免间接生物致毒性间接生物致毒性或或生物活化生物活化。 要增大生物降解毒性要增大生物降解毒性，首先应把分子设计为本身是亲水性的，或较容易与葡萄糖醛酸、

9、硫酸盐或亲水性的，或较容易与葡萄糖醛酸、硫酸盐或氨基酸结合，以加速泌尿系统或胆汗中排出。氨基酸结合，以加速泌尿系统或胆汗中排出。 要避免物质的直接毒性要避免物质的直接毒性。就要把物质分子设计成无毒无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒无毒无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒功能团。功能团。 但是我们也要知道，但是我们也要知道，间接生物致毒性间接生物致毒性或或生物活生物活化致毒性化致毒性，具体表现是物质在初始结构时并不具，具体表现是物质在初始结构时并不具有毒性，但它有毒性，但它进入人体后，会转化为有毒的代谢进入人体后，会转化为有毒的代谢物物 表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安

10、全有效化学品一般原则简表（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质 1挥发性挥发性/密度密度/熔点熔点 2水溶性水溶性 3残留性残留性/生物降解性生物降解性 （1）氧化反应性质）氧化反应性质 （2）水解反应性质）水解反应性质 （3）光解反应性质）光解反应性质 （4）微生物降解性质）微生物降解性质 4转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性 5转化为无生物活性物质的可能性转化为无生物活性物质的可能性（二）与机体吸收有关的理化性质（二）与机体吸收有关的理化性质 1挥发性挥发性 2脂溶性脂溶性 3分子大小分子大小 4. 降解性

11、质降解性质 （1）水解）水解 （2）pH值的影响值的影响 （3）对消化酶的敏感性）对消化酶的敏感性(三）对三）对人、动物人、动物和和水生生物水生生物吸收途径的吸收途径的考虑考虑 1皮肤吸收皮肤吸收/眼睛眼睛吸收吸收 2肺肺吸收吸收 3肠胃系统肠胃系统吸收吸收 “内部内部”效应原则效应原则预防毒性预防毒性（一）增大解毒性能（一）增大解毒性能 1增大增大代谢代谢的可能性的可能性 （1）选择亲水性化合物）选择亲水性化合物 （2）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、氨基酸结合的可能性。氨基酸结合的可能性。 2增大增大可生物降解可生物降解性性 （1）氧化反应）氧化反应 （2）还

12、原反应）还原反应 （3）水解反应）水解反应（二）避免物质的直接毒性二）避免物质的直接毒性 1选择无毒的物质选择无毒的物质 2选择功能团选择功能团 （1）避免使用有毒功能团）避免使用有毒功能团 （2）让有毒结构在生化过程中消去）让有毒结构在生化过程中消去 （3）对有毒功能团进行结构屏）对有毒功能团进行结构屏蔽蔽 （ 三）避免生物活化三）避免生物活化 1. 不使用已知生物活化途径的分子不使用已知生物活化途径的分子 （1）强的亲电性或亲核性基团；）强的亲电性或亲核性基团； （2）不饱和键；）不饱和键； 2. 对可生物活化的对可生物活化的 结构进行结构屏蔽。结构进行结构屏蔽。 外部原则和内部原则，外部

13、原则和内部原则，在很大程度上为我们设计分在很大程度上为我们设计分子结构或减少物质的毒性提供了研究机会。子结构或减少物质的毒性提供了研究机会。但现实要但现实要使物质的安全性与使用功能和谐地统一在分子内，就使物质的安全性与使用功能和谐地统一在分子内，就目前来讲确实是是一项很艰巨的任务，而且要完成这目前来讲确实是是一项很艰巨的任务，而且要完成这一任务必须要一任务必须要掌握物质分子结构掌握物质分子结构与与物质使用功能物质使用功能之间之间关系的数据库和关系的数据库和物质结构物质结构与与生物活性之间生物活性之间关系及相关关系及相关信息，才能找到信息，才能找到安全性安全性与与使用功能使用功能之间的平衡点之间

14、的平衡点。要要达到这一目标，达到这一目标，现行的毒理学研究现行的毒理学研究和和化学化学研究研究必须必须改改变方式变方式和和方法方法，而且还要，而且还要加强多学科的合作和交叉加强多学科的合作和交叉。 内部效应和外部效应内部效应和外部效应总体总体原则原则为：为： 使使物质的安全性物质的安全性和和功能性功能性和谐地统一于分和谐地统一于分子内；子内； 利用利用：物质分子结构物质分子结构与与生物活性间生物活性间的关系。的关系。 需要：需要：复合型人才。复合型人才。传统的工业化学传统的工业化学 人才培养模式人才培养模式传统的医药和传统的医药和杀虫剂化学人才杀虫剂化学人才培养模式培养模式设计安全无毒化学品对

15、设计安全无毒化学品对人才培养人才培养提出了新的要求提出了新的要求： 二、建立设计安全有效化学品的基石二、建立设计安全有效化学品的基石 要使设计安全有效的化学品工作推广普及开来，学者和工业界必须从以下几个方面为出发点： 1、加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心； 2、确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能； 3、对风险化学品的仔细研究和分析； 4、毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究； 5、改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才； 6、化学界和工业界的相互结合与参与。 构效关系构效关系：物质的化学物质的化学结构与效能结构与效能的关系的关系, 简称简称（SAR）。 效能

16、效能：化学物质化学物质对对生命机体造成生命机体造成的生物化学影响生物化学影响或 称毒性毒性。 物质的构效关系物质的构效关系是是安全有效的分子设计的理论安全有效的分子设计的理论基础。基础。有了构效关系，才能进行相应的分子设计。有了构效关系，才能进行相应的分子设计。 第二节 设计安全有效化学品的方法 一、毒理学分析及相关分子设计一、毒理学分析及相关分子设计在在 进行分子设计时，主要要考虑：进行分子设计时，主要要考虑： 1.1.减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性； 2. 2.利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性； 3. 3.利用利用代谢原理代谢原理消除毒性；消除毒性

17、； 4. 4.用等效的无毒物代替有毒物质和不使用有用等效的无毒物代替有毒物质和不使用有 毒物质。毒物质。1.1.化学品的毒性化学品的毒性 2.通过分子修饰通过分子修饰减少吸收减少吸收 3.了解毒性机理了解毒性机理后设计更安全的后设计更安全的化学化学品品 4.利用毒性机理利用毒性机理知识设计更加安知识设计更加安全化学品的全化学品的例子例子 （一）化学品的毒性（一）化学品的毒性 有毒化学品有毒化学品可从三种可从三种途径对人途径对人、对生命机、对生命机体体致毒：致毒：接触致毒接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统口腔、皮肤、呼吸系统）生物吸收致毒生物吸收致毒（吸收能力、分布吸收能力、分布） 毒性载体毒性载体

18、: : 引发毒性的特定分子结构。引发毒性的特定分子结构。 产毒结构产毒结构: : 代谢产生有毒结构。代谢产生有毒结构。任何化学品在一定的剂量内都具有毒性任何化学品在一定的剂量内都具有毒性, 如酒精等。如酒精等。剂量决定程度，剂量决定程度，剂量越高风险越大剂量越高风险越大。如下图的所示：。如下图的所示： 物质不同，致命剂量各有不同。如下表说明：物质不同，致命剂量各有不同。如下表说明： 毒性毒性按照反应速度分类：按照反应速度分类： 急性中毒急性中毒：很快不省人事(几秒钟几秒钟至几分至几分)。包括包括： 简单窒息简单窒息：没有足够的氧气（N2浓度过高）； 化学窒息：化学窒息：身体里的氧气无法正常循环

19、（如CO代替氧气进入血液）； 麻醉作用麻醉作用：许多有机溶剂会引起这种症状； 腐蚀作用腐蚀作用：酸、碱对肌体的腐蚀； 过敏和刺激作用。过敏和刺激作用。 慢性中毒慢性中毒：反应很慢（几个月至几十年），经过反应很慢（几个月至几十年），经过一段时间，自己才会发现。包括：一段时间，自己才会发现。包括： 致癌作用：致癌作用：如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物质；致癌物质； 诱变作用：诱变作用：改变细胞基因；改变细胞基因； 致畸作用致畸作用：威胁正在发育的胎儿，使胎儿变畸形：威胁正在发育的胎儿，使胎儿变畸形； 生育系统中毒作用生育系统中毒作用：破坏生殖系统；：破坏生

20、殖系统； 具体器官中毒：具体器官中毒：破坏具体器官，如破坏具体器官，如CCl4能引起肝脏能引起肝脏的损坏的损坏。 化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程 接触相接触相 毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相 与目标组织中的与目标组织中的生物分子生物分子相互作用相互作用接触动力学接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。指有毒化学品在环境中的输运过程。接触动力学：接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。指有毒化学品在环境中的输运过程。 影响吸收和膜渗透的影响吸收和膜渗透的 物理化学物理化学及及生物化学因素生物化学因素 物理化学因素物理化学因素 分子大小，相对分子质量，水溶性，油

21、溶性，状态（气、液还是固体），分解常数，粒子大小等等。 生物化学因素生物化学因素接触途径接触途径 表面积表面积/m2 吸收垒厚度吸收垒厚度/m 血流速度血流速度 /L/min 皮肤皮肤 1.8 100-1000 0.5 肠胃肠胃 200 8-12 1.4 肺肺140 0.2-0.4 5.8影响肠胃吸收的主要因素：影响肠胃吸收的主要因素：a.a.肠胃的表面积肠胃的表面积( (200m2)和血流速和血流速(1.4L/min)(1.4L/min)。 肠胃系统的吸收表面积是最大的，肠胃系统的吸收表面积是最大的， 其其血流速度血流速度是次大的是次大的 。b.pb.pHH值的影响。改变值的影响。改变pHp

22、H值可改变碱性物质和值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度。酸性物质的吸收程度。 酸性物质主要在小肠中酸性物质主要在小肠中（pH=1-2pH=1-2）吸收，）吸收， 碱性物质则主要在大肠中碱性物质则主要在大肠中（pH=8pH=8）吸收。）吸收。 C.C.影响物质在肠胃系统中吸收程度的影响物质在肠胃系统中吸收程度的物理物理化学性质有化学性质有： 物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的状态、固体物质粒子的大小、 物质的水溶性和油溶性、分解常数、物质的水溶性和油溶性、分解常数、 相对分子质量、分子大小等。相对分子质量、分子大小等。 物质必须有相当大的水溶性，才能溶解成为其自物质必须有相当大的水溶性，才

23、能溶解成为其自由分子的形式。由分子的形式。. .液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。吸收。. .盐类物质均有很大的水溶性，因此比中性物质更盐类物质均有很大的水溶性，因此比中性物质更容易被吸收。容易被吸收。. .对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；. .在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质就越容易在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质就越容易被吸收，当然还需要有一定的水溶性被吸收，当然还需要有一定的水溶性。. . 物质的相对分子质量越大就越不容易被物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：吸收： 一

24、般认为相对分子质量小于一般认为相对分子质量小于300300的分子容易的分子容易被吸收；被吸收； 相对分子质量在相对分子质量在300-500300-500之间则吸收有一之间则吸收有一定的困难；定的困难； 相对分子质量上千以后就基本上不能被相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。吸收。 肺的功能肺的功能:吸收氧气排出二氧化碳，从支气管到吸收氧气排出二氧化碳，从支气管到肺气泡这一段器官产生肺气泡这一段器官产生很大的吸收表面积很大的吸收表面积，肺还，肺还要接受来自心脏的全部血液，肺气泡细胞膜的要接受来自心脏的全部血液，肺气泡细胞膜的厚厚度仅为度仅为0.20.4m.。 肺吸收的特点肺吸收的特点： 1.肺

25、肺气泡气泡细胞细胞膜太薄，物质要进入血流的路很短，膜太薄，物质要进入血流的路很短，数秒内物质就可由肺转入血流数秒内物质就可由肺转入血流， 因此，因此，水溶性物水溶性物质的吸收量就会很大质的吸收量就会很大。 2.、颗粒度小于等于颗粒度小于等于1m的固体物质也很容的固体物质也很容易通过肺吸收；易通过肺吸收； 3、 25m的颗粒则会残留在支气管区，可的颗粒则会残留在支气管区，可能跟着粘液一起被清除；能跟着粘液一起被清除； 4、大于大于5m的颗粒的颗粒 则通常残留在鼻咽中则通常残留在鼻咽中而而不被吸收，但这些微粒也可能转移到肠不被吸收，但这些微粒也可能转移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收。胃系统而在肠胃系

26、统被吸收。 皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的515，总面积为，总面积为1.52平方米，厚度因人或因部平方米，厚度因人或因部位而异，为位而异，为0.54毫米。皮肤覆盖全身，它使体毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。和病原微生物性的侵袭。 皮肤由皮肤由表皮、真皮表皮、真皮和和皮下组织皮下组织构成构成:一、表皮一、表皮 1. 角质层角质层：是表皮最外层的部分，主要由是表皮最外层的部分，主要由 5 至至10 层扁平、层扁平、没有细胞核的死亡细胞组成没有细胞核的死亡细胞

27、组成 2.透明层透明层：是由颗粒层细胞转化而来，细胞排列紧密，其界是由颗粒层细胞转化而来，细胞排列紧密，其界限不清限不清。此层在薄的表皮中更薄甚至不存在，。此层在薄的表皮中更薄甚至不存在，只有手掌、只有手掌、足底皮肤最明显足底皮肤最明显 3.颗粒层颗粒层：位于细胞层的浅层，由位于细胞层的浅层，由23层细胞组成。其厚度层细胞组成。其厚度随角化层的厚薄而变化。随角化层的厚薄而变化。 4. 细胞层细胞层：位于基底层的浅层，由位于基底层的浅层，由510层细胞紧密排列而层细胞紧密排列而成，细胞体较大，呈不规则的多角形。成，细胞体较大，呈不规则的多角形。 5.基底层基底层：是表皮的最下层，附着于基膜上。由

28、一层立方形是表皮的最下层，附着于基膜上。由一层立方形或矮柱状的基底细胞紧密排列而成。或矮柱状的基底细胞紧密排列而成。二、真皮二、真皮： 位于表皮深层，向下与皮下组织位于表皮深层，向下与皮下组织相连，与后者无明显界限。真皮由致密结相连，与后者无明显界限。真皮由致密结缔组织组成。缔组织组成。 三、皮下组织三、皮下组织： 皮肤功能皮肤功能主要是保护身体而不是吸收物质，因此，主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。大。 皮肤吸收特点：皮肤吸收特点： 1.有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过有毒化学物质要通过皮

29、肤被吸收，它就必须穿过7层细胞膜层细胞膜才能进入血液，这才能进入血液，这7层层细胞膜的厚度有细胞膜的厚度有1001000m。 2、皮肤吸收的皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿越上一层角速度控制步骤是物质分子穿越上一层角质层（质层（角膜角膜）的扩散过程。穿越其余）的扩散过程。穿越其余6层的速度均很快。层的速度均很快。 3、液体液体因通常在皮肤表面上因通常在皮肤表面上铺展铺展从而有更大的接触面从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且油溶性好的油溶性好的物质物质通常通常更容易被皮肤吸收更容易被皮肤吸收。4、但但油溶性太高油溶性太高而而水溶性差水溶性差

30、的物质也的物质也不容易被吸收不容易被吸收，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的易再穿过余下的六层细胞膜六层细胞膜。 2、分散 所谓所谓分散分散是指是指人体吸收有毒物质后，有毒物人体吸收有毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。质在体内的运动情况。 分散的速度分散的速度由由血流速度血流速度和和从毛细血管向器官从毛细血管向器官的扩散速度决定的扩散速度决定; 通常分散速度很快，许多通常分散速度很快，许多物质吸收后分布于物质吸收后分布于心脏、肝、肾、大脑心脏、肝、肾、大脑及及其他其他器官。器官。 物质物质分散分散于哪一个器官取决于它的于

31、哪一个器官取决于它的物理化物理化学性质学性质。 例如，例如，油溶性不好油溶性不好的物质的物质不容易侵入大脑不容易侵入大脑，而而油溶性好的物质油溶性好的物质就容易进入大脑。就容易进入大脑。 其他因素：与其他因素：与血浆蛋白的结合程度、在脂血浆蛋白的结合程度、在脂肪组织中的聚集肪组织中的聚集等性质。等性质。 目标器官：目标器官： 一种物质通常仅对一个或两一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性。这些器官称为该物质的目个器官有毒性。这些器官称为该物质的目标器官。标器官。 但但该物质在其目标器官中的浓度不一定是该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。最高的。 3. 代谢：代谢：人体内人体内利用酶的催化作

32、用利用酶的催化作用把把吸收的物质转吸收的物质转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的过程称的过程称为为代谢或生物转化代谢或生物转化。 在化学反应中，在化学反应中，陌生化学物质通过陌生化学物质通过氧化、还原和水解氧化、还原和水解等过程转化为极性更大的代谢等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。 在化学反应中，在化学反应中，内源性化合物内源性化合物如葡萄糖如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过生化学物质通过结合反应结合反应，生成水溶性更，生成水溶

33、性更大的物质，从而更有利于排泄。大的物质，从而更有利于排泄。 4、 毒性动态学毒性动态学 毒性动态学毒性动态学包括包括有毒化学物质分子有毒化学物质分子与与生生物分子特定部位物分子特定部位的的相互作用过程及其引发的相互作用过程及其引发的生物化学事件生物化学事件和和生物物理事件生物物理事件。 正是这些事件使我们最终观察到物质的毒正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性。性。 （二）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收 增大其颗粒度增大其颗粒度或使其保持非离子化形式；增大其油溶性同时减少其水溶性；使其相对分子质量大于500，或处于固体状态；用多种取代基联合作用多种取代基联合作用，使分子强离子

34、化，其极性太强，不易吸收；含有硫酸根的分子，难于穿越生物膜。更低的蒸气压，更高的沸点更高的沸点；更低的水溶性或具有更高的熔点更高的熔点（高于150）。使其为固体为固体而不是液体具有较大的极性较大的极性或离子性增大粒度或分子量亲电性物质亲电性物质或或代谢后形成的亲电性物质代谢后形成的亲电性物质都会与细都会与细胞大分子如胞大分子如DNADNA、RNARNA、酶、蛋白质等中的亲核部、酶、蛋白质等中的亲核部分发生分发生共价共价相互结合。相互结合。这种这种不可逆不可逆的共价相互作用会严重影响细胞的共价相互作用会严重影响细胞大分大分子的功能子的功能，可，可引发多种毒性效果引发多种毒性效果，包括，包括癌症、

35、肝中癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒中毒等。等。 好在哺乳动物有多种防御系统，好在哺乳动物有多种防御系统，它会提供它会提供“自我牺牲自我牺牲”亲核试剂，亲核试剂，来与来与亲电试剂亲电试剂结合。这些结合。这些自然防御自然防御系统主要位于肝中。系统主要位于肝中。 图图3-33-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程（P P4444） 3-33-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程（P P4444）表表3-3 一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效毒效（P44）亲电试剂亲电试剂一般结

36、构一般结构亲核反应亲核反应毒毒 效效卤化烃卤化烃R-XX=Cl、Br、I、F取代反应取代反应很多，比如癌症很多，比如癌症-不饱和羰基不饱和羰基化合物及相关化化合物及相关化合物合物C=CC=OCCC0CCCN C=C-S- Michael加成反应加成反应癌症、肝中毒、肾癌症、肝中毒、肾中毒、血液中毒、中毒、血液中毒、神经中毒等神经中毒等-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生成生成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化物环氧化物 加成反应加成反应损害生殖系统损害生殖系统异氰酸酯异氰酸酯N=C=ON=C=S加 成 反加 成 反应应癌症，免疫系统中癌症，免疫系统中毒毒 如丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯， ,

37、 -不饱和羰基不饱和羰基，易发生（迈克尔）Michael加成反应。甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，也不发生Michael加成反应。 丙烯酸乙酯 甲基丙烯酸乙酯CH2CH COOCH2CH3CH2COOCH2CH3CH3异氰酸酯异氰酸酯广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等。它被吸入肺部后能造成肺中毒，引发肺敏感和肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种而导致癌症。所以为了减轻毒性，目前一些大公司在合成该物质时，采用了先形成酮亏的方法把这一亲电试剂盖掉。HeatRNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3RNHCOOCH3 该反应物以酮肟形式存在时，异氰酸酯就不具有亲电性，该反应物以酮肟形式

38、存在时，异氰酸酯就不具有亲电性， 则也就则也就无毒性无毒性。这种掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于这种掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纤维活性染料（乙烯砜与纤维中的羟基形成纤维活性染料（乙烯砜与纤维中的羟基形成共价键共价键 使其着色）。使其着色）。因因乙烯砜活性较高，故目前以硫酸酯形式出售于市场。乙烯砜活性较高，故目前以硫酸酯形式出售于市场。 3、生物活化引发亲电性的毒性机理及设计、生物活化引发亲电性的毒性机理及设计 大部分生物活化代谢生物活化代谢反应都是由细胞色素细胞色素P450催化的氧化反应得到的，在反应中一部分分子被生物活化变成亲电在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质性物质。如（1）

39、4-烷基酚的生物活化后变为烷基酚的生物活化后变为对甲基化醌对甲基化醌，其活化过程，其活化过程如下：如下： 在上述反应过程中，4烷基酚在细胞色素细胞色素P450的作用下，烷基取代C上的氢后被氧化为对甲基化醌对甲基化醌。在对醌中，因烷基取代C与环羰基构成共轭体系而带有正电荷正电荷（亲电性），（亲电性），能与能与细胞亲核试剂细胞亲核试剂发生迈克尔（发生迈克尔（Michael）加成反应，从而）加成反应，从而产生毒性。产生毒性。 汤普森（Thompson）等有关专家发现，增长取代基的增长取代基的碳链长度碳链长度或或增加支键增加支键多数情况下有利于多数情况下有利于取代醌取代醌的生成速度，的生成速度，这样也

40、会增加毒性这样也会增加毒性。所以，在设计取代酚时，应尽量避免取所以，在设计取代酚时，应尽量避免取代基处于代基处于OH的对位。这样就可阻止的对位。这样就可阻止共轭对醌共轭对醌的生成。如的生成。如2甲基酚和甲基酚和3甲基酚的毒性就仅为甲基酚的毒性就仅为对甲苯酚对甲苯酚的的0.1主主0.02倍。倍。（2）烯醇化合物的代谢）烯醇化合物的代谢 烯醇结构（CCCOH），可以在醇脱氢酶醇脱氢酶（ALDH）作用下生成 , -不饱和羰基代谢物不饱和羰基代谢物，从从而产生毒性而产生毒性。如丙烯醇就会发生肝中毒丙烯醇就会发生肝中毒，因它被氧化后生成的丙烯醛有较强的亲电性，会发生迈克尔加成反应。 环烯醇环烯醇也会发生

41、相应的氧化反应，生成a、不饱和羰基不饱和羰基代谢物引发毒性。引发毒性。 在醇羟基C原子上有芳香环芳香环取代的烯醇烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大代谢产物毒性更大。 烯醇化合物的结构设计原则：烯醇化合物的结构设计原则： 避免让不饱和的CC双键与OH基相连，又与至少连有一个H原子的C原子相连； 避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。 方法： 用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子； 用体积大的烷基取代不饱和烷基。C原子上有芳香环取代的烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大。（3）炔丙基醇。）炔丙基醇。 在羟基C原子上至少连有一个氢原子的炔丙基醇也会发生脱氢反应生成a、不饱和羰基代谢

42、物；同样，含有芳环取代基的炔丙基同样，含有芳环取代基的炔丙基醇也会发生醇也会发生相反应，生成亲电性特种相反应，生成亲电性特种,有毒有毒性性。所以，在设计这类物质时，也要同时考所以，在设计这类物质时，也要同时考虑可消去虑可消去H原子的修饰及原子的修饰及a、不饱和位置的不饱和位置的修饰两个方面。修饰两个方面。（4）烯烃和炔烃）烯烃和炔烃 末端末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素细胞色素P450催化催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症肝中毒、变种、癌症等。RCHRCHH2ORR1CH2R1CHCHOHRCHOP450C炔烃炔烃的的类似反应类似反应： 当不饱和键不饱和键不在末端末端而处于

43、分子中间中间时，其毒性要小得多。 烯烃和炔烃设计的原则：烯烃和炔烃设计的原则： 尽可能避免末端有不饱和键； 使2位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基； 尽可能避免末端C原子上连有卤卤素。 4、包含自由基的机理、包含自由基的机理 自由基自由基含有未成对电子的高反应性基团含有未成对电子的高反应性基团。 许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自由基。许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自由基。比如细胞色素比如细胞色素P450氧化过程中的关键步骤就是自由氧化过程中的关键步骤就是自由基的生成。基的生成。 化学物品在代谢过程中生成的自由基化学物品在代谢过程中生成的自由基有毒有毒。 因此，容

44、易生成自由基的化学品也就潜在有很大因此，容易生成自由基的化学品也就潜在有很大的危险性。的危险性。（四）利用毒性机理设计更加安全化学品的例子（四）利用毒性机理设计更加安全化学品的例子1 1、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯会引起血中毒甚至苯会引起血中毒甚至白血病白血病: :甲苯的毒性则小得多甲苯的毒性则小得多: :CH3COOHOxidation 甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可用用甲苯甲苯代替代替苯苯。 本例说明，只要对分子进行本例说明，只要对分子进行微小的结构修微小的结构修饰饰，就可在不影响其商用性质的情况下减少其，就可在不影响其商用性质的情况下减少其生

45、物活化的可能性，从而除去其毒性。生物活化的可能性，从而除去其毒性。2 2、设计更安全的二醇醚、设计更安全的二醇醚 工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、染料溶剂，的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用于乳胶漆和清洁剂。刹车油和汽油添加剂等。也大量用于乳胶漆和清洁剂。 动物实验已经知道：动物实验已经知道： 乙二醇单甲醚乙二醇单甲醚和和单乙醚单乙醚会引发生殖系统和发育系会引发生殖系统和发育系统中毒。统中毒。 乙二醇单丁醚乙二醇单丁醚可杀死血红细胞。因其在氧化酶作可杀死血红细胞。因

46、其在氧化酶作用下会生成有毒的用下会生成有毒的烷氧取代酸烷氧取代酸。 二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸烷氧取代酸。 我们的目标就是阻止物质代谢为烷氧取代酸: 比如比如将羟基所连接的将羟基所连接的C改变为改变为仲仲C，使其能，使其能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。 说明：分子结构微小的变化就能除掉说明：分子结构微小的变化就能除掉分子的毒性。如分子的毒性。如 3、设计、设计正己烷正己烷的安全替代物的安全替代物 正己烷：正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。 致毒机理：致毒机理：2,5位的C原子被细胞色素P450催化氧化，先生成二醇二醇，再生成二酮二

47、酮，酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基氨基结合，生成吡咯加成物，吡咯环加成物进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。Lys蛋白质NCH3CH3LysProteinP450氧化CH3(CH2)4CH3CH3COCH2CH2COCH3H2N 设计原则：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高40C，应用受限制。同时用如下合成的方法是无毒的物质二、利用构效关系设计安全的化学品二、利用构效关系设计安全的化学品应用定性定性构效关系设计更加安全的化学品 用定量定量构效关 系设计更加安全的化学品化合物具有毒性或者药效的原因：化合物具有毒性或者药效的原因： 分子都是通过其特殊

48、结构部位与特殊生物分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的。 因此，我们可推断推断: 构效关系构效关系： （1）弄清了一类结构相似的化合物的药效或）弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒性，我们就可推测未测试物质的药效或毒性，我们就可推测未测试物质的药效或毒性。毒性。 （2）可利用构效关系设计新的化合物以加）可利用构效关系设计新的化合物以加强或减轻某种效应（药物强或减轻某种效应（药物-加强；毒物加强；毒物-减减弱）。弱）。1、应用应用定性定性构效关系设计更加安全的化学品构效关系设计更加安全的化学品 例，我们先来看几种物质结构式中，有些结构基团多与少，显示其本性（毒性大小）的优优与劣劣 聚乙氧基壬酚

49、聚乙氧基壬酚 缩水甘油醚缩水甘油醚 1 1，2 2，4-4-三唑三唑-3-3-硫酮（硫酮（1 1，2 2，3 3） 羧酸羧酸 例例：聚乙氧基壬酚聚乙氧基壬酚: :n=14n=14 29, 29, 严重心肌坏死严重心肌坏死n14 或 n29， 无心肌病变在选择使用聚乙氧基壬酚时，在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用应设计使用n n14 14 或或2929的聚乙氧基壬酚的聚乙氧基壬酚例例：缩水甘缩水甘油醚油醚的结构的结构为为: : n=79， n=1113, 避免设计使用避免设计使用n n值为值为710710的缩水甘油，而的缩水甘油，而应使应使n n值在值在1212以上以上 例例：1,2,4-三唑

50、三唑-3-硫酮硫酮。 含有含有CN基团基团（毒性基团毒性基团），对甲状腺有对甲状腺有毒毒；阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙甲状腺荷尔蒙，引起甲状腺机能减退。可用于治疗甲状腺机能亢进。治疗甲状腺机能亢进。 机理：机理：在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状腺过氧化酶催化碘引入酪氧酸酪氧酸的反应，唑类物质唑类物质抑制抑制甲状腺过氧化酶甲状腺过氧化酶的作用。 结构与毒性关系：结构与毒性关系：与取代基类型和位置有极大关与取代基类型和位置有极大关系。例例：对于通式如下的羧酸：对于通式如下的羧酸： （ 羧酸的毒性包括肝中毒肝中毒，畸胎畸胎作用等。 当C2上全为全为HH而无取代基而无取代基或全为取代基全为取代基而无而无HH

51、时均较为安全时均较为安全，C C2 2与与C C3 3之间之间或C C3 3与与C C4 4之之间间有双键时，羧酸也较为安全较为安全。2、利利用用定量定量构效关系设计更加安全的化构效关系设计更加安全的化 学品学品 、定量构效关系（QSARQSARS S）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式 。 把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。 （2）常用的构效关系的回归关系式为常用的构效关系的回归关系式为 : : 中 p为表现出生物活性的事物的最低浓度； x和y为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。其其作用：定量预测化合物的毒性

52、（药效），这比用作用：定量预测化合物的毒性（药效），这比用直觉判断或仅用定性构效关系来判断要准确的多。直觉判断或仅用定性构效关系来判断要准确的多。 美国国家环保署1981年药物的毒性定量构效关系，计算程序（ECOSAR），42类化学品，100多个回归方程。 三、用基团贡献法构筑构效关系三、用基团贡献法构筑构效关系 基团贡献法：基团贡献法：又称碎片贡献法，是定量结构活性关系中最常用的方法。 其原理原理是根据美国化学家朗缪尔（获得1932年诺奖）于1925年提出假定是我们感兴趣的某一活性是假定是我们感兴趣的某一活性是组成分子的组成分子的1个或个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献个碎片或二级结构的贡献

53、或贡献之和，并且同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是之和，并且同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是相同的，与它所处的化合物无关相同的，与它所处的化合物无关。 独立作用原理独立作用原理： 一种物质的物理化学性质或功效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作用）的加合。 依据依据：在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系基团贡献法的实现基团贡献法的实现： 有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型；建造模型； 可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。而理性化地解释其作

54、用。基团贡献法的应用基团贡献法的应用： 定量预测未知物的构效关系。定量预测未知物的构效关系。 是是近年来已将基团贡献法用于环境友好化学品的近年来已将基团贡献法用于环境友好化学品的设计。设计。 四、利用等电排置换设计更加安全的化四、利用等电排置换设计更加安全的化学品学品 具有检测分子和电子特征的物质不管其结具有检测分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，通常都具有相似的物理性质和构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其他性质。这些物质称为其他性质。这些物质称为电子等排物，电子等排物，也称也称 Langmuir（朗缪尔）电子等排物。电子等排物。 电子等排物的详细解释电子等排物的详细解释（1） 电子

55、等排电子等排同物理性质同物理性质现象：现象：具有特征的分子结构和电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有相似的物理性质和其他性质，朗缪尔Langmuir称之为电子等排同物理性质现象。 （2）电子等排物：）电子等排物：是这样一些物质和取代基团，他们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，因而有相同的电荷，并且会产生大致相似、相关或相反的生物活性。（3） 汉堡（汉堡（Burger）的电子等排物定）的电子等排物定义：义： 分子轨道理论除分子轨道理论除Langmuir所述以外，所述以外，具有相似分子形状和体积，大致相似的电具有相似分子形状和体积，大致相似的电子排布，因而表现出相似

56、物理化性性质的子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。分子、原子、取代基等。电子等排物举例(1) H , F(2)COOH,SOONH(3) OH,NH2(4)CH3SHCl,(5)CH2NHOSSiH2,(6)NCHS,in cyclostructures(7) CHCHNHOS,COOCONHCOCH2,(8)CONHNHCNCNNHNH,(9) 苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它们的结构并不是完全相同，但它们的化学性质仍然相似 ：SN 因为因为CH=CH与与N=和和S是电子等排是电子等排取代基。它们的化学性质仍然相似，比如都具有取代基。它们的化学性质仍然相似，比如都具有芳香

57、性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸点都约为有趣的是苯和噻吩的沸点都约为81。例例1 1例例2 2 电子等排物举例苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：无致癌活性无致癌活性CH3H12Cyclo-oxidationCH3F12Non cyclo-oxidation原因原因：7-甲基苯并蒽在代谢过程中会在1,2位发生环氧化而被生物活化引发中毒，而用电子等排物氟氟原子取代氢氢原子后，氟原子使氟原子使1,2位的环氧化反位的环氧化反应受阻。应受阻。例例3 3 电子等排物举例乙酸乙酸和氟乙酸氟乙酸乙酸：C

58、H3COOH，无毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50) 25mg/kg原因：原因：在生物体内，乙酸与辅酶A（CoA）发生相互作用，生成乙酰辅酶乙酰辅酶A（CH3COCoA)，乙酰辅酶A是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。氟乙酸与乙酸是电子等排物，也能生成氟代乙酸辅酶氟代乙酸辅酶A。氟代乙酸辅酶A进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐氟代柠檬酸盐，他会阻碍鸟头酸酶会阻碍鸟头酸酶（Aconitase）工作，因而引发毒性。例例4 4例例5 5例例6 6五五 “ “软软”化学设计，也称为化学设计，也称为“后代谢后代谢设计设计” ” 软软”药剂药剂

59、 （8080年代中期出现年代中期出现的一个概念）的一个概念）: : 具有生理活性，治疗上十分有用，在人体具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。 “软软”药剂药剂保留物质的治疗特性，同时又保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，理想的使它失去毒性和副作用，理想的“软软”药剂是，具有所需治疗效力，能在药剂是，具有所需治疗效力，能在单步单步代谢代谢过程中转化为过程中转化为可排泄可排泄的无毒物质的的无毒物质的药物。药物。 例如下面的实例加以说明：例如下面的实例加以说明：设计依据：功能（有效）结构设计依据：功能（有效）结构“软

60、软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶化学设计举例盐酸十六烷基吡啶NCH2Cl-+CH3(CH2)12新药剂：保持原功能团结构，用新药剂：保持原功能团结构，用COO取代原分子中的取代原分子中的CH2CH2基团基团效果：效果：新分子的侧链仍为16个C原子，但在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性较小毒性较小，防腐性能相当。 软药剂的概念被广泛用于商用化学品的设计。软化学物质是，软化学物质是，指一种如此设计的物指一种如此设计的物质，它保留了能完成其商用功能所需要的质，它保留了能完成其商用功能所需要的结构特征，但当它被人体吸收后，又能很结构特征，但当它被人体吸收后，又能很快通过非氧化过程分解为