宋永平CML诊疗指南

1、 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）诊疗指南诊疗指南 河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院 宋永宋永平平 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML诊断标准诊断标准典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+ 确定确定CML诊断诊断 慢性髓性白血病

2、（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML分期分期慢性期（CP）1.外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞10% 2.没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（AP） 1.脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞10 x 109/L和/或增高或进行性脾肿大 2.与治疗不相关的持续血小板减少（100 x 109/L) 或增高 1000 x 109/L 3.克隆演变4.PB中嗜碱细胞 20% 5.PB或BM中原始细胞1019% （1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）急变期（BP） 1.PB或BM中原始细胞20% 2.骨髓活检原始细胞集聚 3.髓外原始细胞浸

3、润 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML的预后评估的预后评估通过Sokal预后积分公式评估：nSokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal积分临床意义积分临床意义低危1.2 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰

4、素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML-CP治疗反应的定义（治疗反应的定义（NCCN2010）血液学反应（血液学反应（HR）细胞遗传学反应（细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（分子学反应（MR）*完全（CHR） 血小板计数：450109/L 白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5% 骨髓中原始细胞90%*根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率。 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学反应血液学反应

5、细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析监测频率 每周进行一次，直至确认达到稳定CHR 随后每3个月进行一次，除非有特殊要求 每3-6个月进行一次，直至确认达到CCyR 达CCyR后仍应每36月监测一次持续两年随后每12个月进行一次 每3个月进行一次直到获得稳定MMR 随后应每6个月检测1次 若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次 未达预期疗效时有条件者进行检测监测方法 全血细胞计数（CBC）和外周血目测分类 骨髓细胞遗传学分析 核型分析或荧光原位杂交法（FISH） 定量聚合酶链反应(QPCR)检测BCR-ABL转录本水平 聚合酶链反应扩增BCR

6、-ABL转录本后直接测序，HPLC, 或高分辨溶解曲线 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版首选一线治疗首选一线治疗n症状体征：脾症状体征：脾大情况大情况n血常规血常规n生化检查生化检查nHLA配型配型n骨髓评价骨髓评价n原始细胞比例原始细胞比例n嗜碱细胞比例嗜碱细胞比例n细胞遗传学分细胞遗传学分析析n分子遗传学分分子遗传学分析析Ph(-)且且BCR/ABL -Ph(+)或或BCR/ABL+排除排除CML诊断诊断伊马替尼伊马替尼400mgQD 成成人人慢慢性性髓髓系系白白血血病病慢慢性性期期CML-CP诊断与初始治疗诊断与初始治疗排除排除CML诊断诊断考虑治疗

7、方案：考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植干细胞移植3.临床试验临床试验4.干扰素为主的方案干扰素为主的方案定期访视定期访视 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版中国目前暂行的伊马替尼疗效标准中国目前暂行的伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：未达到完全血液学反应6月：未出现细胞遗传学反应12月：未获得部分细胞遗传学反应18月：未获得完全细胞遗传学反应治疗任何时期：血液学复发丧失以获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常1.更换二代TKI，例如尼洛替尼2.SCT评估3.临床试验有效：有效：3月：获得

8、完全血液学反应6月：至少获得微小细胞遗传学反应12月：至少获得部分细胞遗传学反应18月：至少获得完全细胞遗传学反应1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML加速期加速期CML-AP&BC初始治疗初始治疗1.继续应用伊马替尼治疗继续应用伊马替尼治疗2.干细胞移植（如可行）干细胞移植（如可行）伊马替尼伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期病情回复至慢性期干细胞移植（如可行）干细胞移植（如可行）临床研究临床研究（如可行）（如可行）CML急变期急变期1.干细胞移植（如可干

9、细胞移植（如可行）行）2.无条件者继续伊马无条件者继续伊马替尼或化疗替尼或化疗伊马替尼伊马替尼600mg QD病情回复至慢性期病情回复至慢性期临床研究（临床研究（如可行）如可行） 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版骨髓细胞学骨髓细胞学流式细胞检测流式细胞检测细胞化学细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学细胞遗传学ALL诱导化疗诱导化疗+后后HSCT(如可行如可行)髓系髓系伊伊马马替替尼尼治治疗疗中中疾疾病病进进展展加速期加速期尼洛替尼尼洛替尼后后HSCT（如可行）（如可行）临床试验临床试验急变期急变期淋系淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗伊马替尼治疗中出现疾病

10、进展治疗临床试验临床试验临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)HSCT或或临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)临床试验临床试验AML诱导化疗诱导化疗+HSCT(如可行如可行)参考参考NCCN AML治疗指南治疗指南 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版二代二代TKI的选择的选择尼尼洛洛替替尼尼与与达达沙沙替替尼尼的的选选择择综合考虑综合考虑参照参照BCR-ABL激酶突变类型激酶突变类型均可引起均可引起QT间期的延长间期的延长胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼达沙替尼易引起浆膜腔积液、达沙替尼易引起浆膜腔积液、 骨髓抑制，出血

11、及感染事件骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L ,Q252HY253H,F359C/V 合并症用药合并症用药二者均耐药二者均耐药两药标准剂量疗效均不佳，两药标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量须提高治疗剂量尼洛替尼有效尼洛替尼有效达沙替尼有效达沙替尼有效有文献报道有文献报道2代代TKI与诱发二次突变相关，与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑选药时亦应考虑二种二种TKIs均应避免均应避免合并使用合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂诱导剂或抑制剂达沙替尼使用过达沙替尼使用过程中应避免长期程中应避免长期合并使用质子泵及合并使用质子泵及H2受体阻断剂受体阻断剂尼洛替尼为尼洛替尼为CYP

12、2C8、CYP2C9、CYP2D6以及以及UGT1A1的竞的竞争性抑制剂争性抑制剂 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版CML慢性期患者伊马替尼血液学慢性期患者伊马替尼血液学不良反应的处理不良反应的处理CML慢性期慢性期伊马替尼初始剂量伊马替尼初始剂量400mg/dANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,0

13、00/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs75,000/mm3ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续停用伊马替尼继续继续伊马替尼伊马替尼400mg/d治疗治疗伊马替尼剂量减少伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于（不低于300mg/d）停用伊马替尼停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数2周内周内超过超过2周周3-4级贫血级贫血输注红细胞超过超过2周周n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与

14、伊马替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版伊马替尼非血液学不良反应的处理伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻腹泻支持治疗水肿水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药2级肝脏不级肝脏不良反应良反应暂停用药直至症状恢复至1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗

15、评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版尼洛替尼血液学不良反应的处理尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或或PLTs50,000/mm3继续停用尼洛替尼继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3或或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板2周内周内超过超过2周周3-

16、4级贫血级贫血输注红细胞超过超过2周周ANC1,000/mm3和和/或或PLTs50,000/mm3*n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版尼洛替尼用药注意事项尼洛替尼用药注意事项n 尼洛替尼使用前尼洛替尼使用前2小时及用药后小时及用药后1小时暂停进食。小时暂停进食。n 接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应

17、避免使用尼洛替尼。综合症的患者应避免使用尼洛替尼。n 尼洛替尼治疗开尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。须定期检测血钾、血镁水平。n 避免联合使用延长避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。抑制剂。n 合并肝功能损伤的患者应减低剂量。合并肝功能损伤的患者应减低剂量。n 重视重视ECG的监测，治疗开始前应当进行的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解监测了解QT间期的基线间期的基线水平，治疗开始后水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行天以及其后

18、的治疗过程中需要定期行ECG监测，监测，及时调整药物治疗。及时调整药物治疗。 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版异基因干细胞移植适应症异基因干细胞移植适应症n 新诊断的新诊断的CML儿童和青年患者儿童和青年患者n 慢性期患者，如果慢性期患者，如果Sokal评分高危而移植评分高危而移植EBMT风险积分风险积分2n

19、对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者 3个月时未达到血液学缓解个月时未达到血液学缓解 6个月时未达到任何细胞遗传学反应个月时未达到任何细胞遗传学反应 12个月时未达到部分细胞遗传学缓解个月时未达到部分细胞遗传学缓解 18个月时未达到完全细胞遗传学反应个月时未达到完全细胞遗传学反应 或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应或治疗过程的任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应n 在伊马替尼治疗中出现在伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者突变的患者n 对二代对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者n 加

20、速期或急变期的患者加速期或急变期的患者 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版供者及移植方案的选择供者及移植方案的选择供者供者最佳：最佳：HLA相合同胞相合同胞可考虑：可考虑： HLA相合的无关供者或相合的无关供者或HLA半相合供者半相合供者 移植方案移植方案加速期与急变期患者：清髓预处理加速期与急变期患者：清髓预处理 慢性期患者：清髓或减剂量预处理慢性期患者：清髓或减剂量预处理 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版SCT后监测后监测CCyRRQ-PCR监测，监测，每每3个月个月1次，共次，共2年，年，随后每随后每6个月个月1次

21、，共次，共3年年未缓解或复发未缓解或复发检测BCR-ABL，选择TKI治疗停用免疫抑制剂供者淋巴细胞输注（DLI）干扰素（IFN）治疗临床试验停止免疫抑制治疗并监测，停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：可考虑：化疗或二次移植SCT移植后移植后3月起月起，TKI治疗治疗1年，年，预防复发预防复发检测结果检测结果阳性阳性 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（C

22、ML）治疗指南）治疗指南2011版版干扰素治疗适应症及方案干扰素治疗适应症及方案适应症：适应症：nTKI耐药、不耐受且不适合耐药、不耐受且不适合SCT的的CML-CP患者患者n由于经济原因无法承担由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线治疗选择和治疗的，包括一线治疗选择和TKI治疗后治疗后二线治疗患者二线治疗患者方案：方案：n干扰素干扰素- 35106Um-2d-1阿糖胞苷阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每每月月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天天 7-14/月治疗月治疗 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版干扰

23、素治疗监测干扰素治疗监测干干扰扰素素治治疗疗6个月评价个月评价12个月评价个月评价达到血液学反应达到血液学反应未达血液学反应，未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受或血液学复发或不能耐受原方案治疗原方案治疗换用换用TKI或或allo-HSCT（如可行）（如可行）达到达到CCyR达到达到PCyR原方案治疗原方案，原方案治疗原方案，3年后可考虑停药年后可考虑停药原方案治疗，原方案治疗，6个月评价一次个月评价一次达到达到CCyR ，或换用或换用TKI未达到未达到PCyR细胞遗传学复发细胞遗传学复发 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版干扰素不良反应处理干扰素不良反应

24、处理干干扰扰素素不不良良反反应应对症治疗对症治疗剂量调整剂量调整停药指征停药指征抑郁抑郁评估甲状腺功能评估甲状腺功能评估肺功能评估肺功能如果出现显著疲乏，每如果出现显著疲乏，每6个月评估一次个月评估一次抗抑郁药物治疗抗抑郁药物治疗如出现呼吸障碍如出现呼吸障碍记忆力变化记忆力变化注意力集中障碍注意力集中障碍2-3级疲乏级疲乏干扰素干扰素- ：35106Um-2每周每周3-2次次自杀倾向自杀倾向帕金森综合征帕金森综合征自身免疫性疾病自身免疫性疾病心肺毒性心肺毒性 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版nCML诊断分期及预后评估nCML治疗反应定义、监测及治疗方案nTKI不良反应处理n异基因干细胞移植在CML治疗的应用n干扰素在CML治疗中的应用nCML患者的妊娠管理目目 录录 慢性髓性白血病（慢性髓性白血病（CML）治疗指南）治疗指南2011版版妊娠期间确诊妊娠期间确诊CML的患者的患者妊妊娠娠期期间间确确诊诊CML加速期加速期/急变期急变期慢性期慢性期终止妊娠