药物化学第五章-消化系统药物课件

1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry2 第五章 消化系统药物 Digestive System Agents第一节 抗溃疡药第二节 镇吐药第三节 促动力药 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：3掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途了解西咪替丁的合成路线学习要求:第一节 抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)4 发病原因： 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。抗

2、溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸的分泌或保护胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：抑制攻击因子的药物: 中和过量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂-西咪替丁 抗胃泌素药 质子泵抑制剂-奥美拉唑加强保护因子的药物:粘膜保护药6各类抗胃溃疡药物一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂8各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝9各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡10电镜下幽门螺杆菌 11幽门螺

3、旋杆菌这一重大发现是现代消化疾病研究领域中的里程碑事件澳大利亚科学家Marshall和Warren获得2005年度诺贝尔医学奖12抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：ss141.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/ K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌

4、胃酸的过程：15组胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受体拮抗剂咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代） ：噻唑类（第三代） ：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁 尼扎替丁一、 H2-受体拮抗剂17法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃类噻唑类咪唑类西咪替丁18结构与命名N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基

5、胍代表药物西咪替丁19发现组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节20抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用21H1受体和H2受体人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关22开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡23组胺的结构改造从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂四年研究2

6、00多个组胺衍生物发现N胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想26第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效27动态构效分析方法28咪丁硫脲的结构分析组胺1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）29咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少两者占优势的质点各不相同30研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过基的变化，增加1，4互变异构体的量31甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5 位接上的甲

7、基使环上电子云密度增加32甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求33甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止34西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求35西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市36与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意37西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学

8、史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物H2-受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物设计的经典实例3839诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational ap

9、proach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁Cimetidine 第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。西咪替丁的主要结构分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。41性质 ： 呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类化合物区别） 经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色（大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫

10、原子的方法进行鉴别）。42临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能43西咪替丁的咪唑环与P450酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率，合并用药时需加注意。44合成路线45代表药物-雷尼替丁 Ranitidine结构特点：呋喃环代替了咪唑环第二个上市的H2-受体拮抗剂46意义：Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环是该类药物与H2-受体识别的必要结构这一假定。优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。47结构与命名N-甲基-N-2- 5

11、-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐48理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别49碱性pKa(HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量50鉴别反应胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水)含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸51体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50% 52发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功53发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷

12、性终于得到了成功54作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效55副作用较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小56构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环中间为易绕曲的四原子链平面的“脒脲基团”57二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点：1、作用最强。2、选择性强，副作用小。.研究工作：吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑59 H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离

13、子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂60药物发展61代表药物：奥美拉唑 Omeprazole结构特点：苯并咪唑吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性62理化性质：1.弱碱性2.弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。63质子泵抑制剂的特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小64奥美拉唑的

14、发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中65结构与命名(R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑66结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基67理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存68制剂一般作成肠溶胶囊 （奥美拉唑遇酸不稳定）69临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效70特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位71质子泵抑制剂的缺点不宜长期

15、连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂72 已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。73可逆的质子泵抑制剂的研发：H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和 性部位）2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子 低亲和性部位）SCH32651SK&F9606774图 54 奥美拉唑 Omeprazole的生物转化及与H

16、+/K+-ATP酶的不可逆结合H+slowlyH+75作用机制：奥美拉唑螺环中间体次磺酸次磺酰胺HS E次磺酰胺S S E螺环中间体次磺酸次磺酰胺S S E螺环中间体次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体次磺酸76-H2O +H2OSulfenic acidSulfenamide次磺酰胺次磺酸77次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。问题：通过图 54 说明Omeprazole是什么 形式的药？78结构改造：兰索拉唑1

17、.泮托拉唑2.均为不可逆质子泵抑制剂，该类药物不易长期连续使用。3.Why79内容小结重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗溃疡药物的类别80思考题为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑的活性形式并无光学活性，为什么埃索美拉唑的使用效果较奥美拉唑好。81熟悉止吐药的结构类型和作用机制掌握昂丹斯琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。了解昂丹斯琼的合成路线第二节 止吐药82 第二节 镇吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受

18、体拮抗剂副作用较大83一、药物发展昂丹司琼格拉司琼托烷司琼止吐药西沙必利氯波必利达佐必利促动力药84昂丹司琼代表药物命名 结构特点:1245913-位手性碳85合成路线86合成路线87Mannich反应（氨甲基化反应） 具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。88Mannich反应在有机合成中的用途1、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。（1）消除反应烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。89（2）消除加成反应 碳上导入其它结构烯酮与活泼亚甲基化

19、合物进行Michael加成。（3）氢解反应比原有反应物多一个碳的产物90（4）置换反应可被强的亲核试剂置换91其它止吐药盐酸地芬尼多 命名 192合成93合成94格氏反应1、格氏试剂有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成有机镁化合物。3、格氏反应机理2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。95格氏反应的应用（1）甲醛伯醇（2）醛或甲酸酯仲醇（3）酮或酯叔醇96马来酸硫乙拉嗪97思考题请简述镇吐药的分类和作用机制。98掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质及用途熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状了解促动力药的作用第三节 促动力药99反流症状

20、反流性食管炎消化不良 肠梗阻等第三节 促动力药 (prokinetics)又称促胃肠动力药，是80年代后出现的胃肠道药物的一个类型主要用于治疗胃肠道内容物向前移动障碍的疾病：100上个世纪60年代： 甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）70年代： 多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）80年代： 西沙比利（通过乙酰胆碱其作用）1011、甲氧普胺(胃复安)MetoclopramideN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102甲氧氯普胺12451性质：（1）显色反应（2）重氮化偶合反应103甲氧氯普胺是普鲁卡因胺的衍生物，但无局部麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力

21、药。作用机制为多巴胺D2受体拮抗剂，大剂量时是5-HT3受体拮抗剂。其化学结构可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反应，可以鉴别。1042、多潘立酮 (吗丁啉) Domperidone 1）化学名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮比利时杨森（Janssen）制药开发、我国于1991年投产 1052）性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。一般情况下稳定 。106 3）药物作用 作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。 对脑内多巴胺受体几乎为抑制作用，不引起

22、锥体外系等神经与精神性副作用。107多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。优点：1083、西沙必利Cisapride1）化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃肠道促动力剂1093）西沙必利 Cisapride理化性质白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶现象11

23、03）西沙必利 Cisapride 代谢N-去烃基化,芳环的羟基化1114）【注意事项】1 因.胃肠道运动增加可造成危害的病人，必须慎用。2. 在肝、肾功能不全时，建议开始日用量减半，这一剂量可根据治疗效果及可能的副作用适当调整。3. 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐潜在因素的病人中出现了Q-T间期延长和/或torsade de points的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有可能导致QT-间期延长的病人如未调整的电解质(钾/镁)紊乱，先天性Q-T间期延长或正在服用已知会产生Q-T间期延长药物的病人服用时还是应当给予适当的考虑。4. 不影响精神运动性功能，不引起镇静和嗜睡。

24、然而，可加速中枢神经系统抑制剂的吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，因此同时给予应慎重。112思考题试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用的原因。113掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的结构特点及用途了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物114第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药115 肝病辅助治疗药 指能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝解毒能力的药物。116联苯双酯 Bifendate4,4-二甲氧基-5,6,5,6

25、-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯117发现联苯双酯是我国科学工作者研究开发的药物：20世纪70年代，开始研究传统中药五味子对肝脏的生化药理效应1975年合成联苯双酯并发现该化合物保肝作用1977年开始临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗1983年研制成功滴丸新剂型并扩大使用118发现过程联苯双酯是在用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到的治疗肝炎的药物。五味子是中医常用的滋补强壮药。70年代初，临床研究发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的症状。进一步的研究发现五味子的水煎剂无效。119发现过程将五味子的果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物

26、，并用四氯化碳中毒小鼠的肝损伤模型进行试验发现：仅果仁的乙醇提取物有降低谷丙转胺酶的作用，其它部分均无效。因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片剂上市，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转胺酶的作用。120发现过程为寻找五味子中降谷丙转胺酶的有效成分，从五味子的乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木质素类似物。药理试验证明除了五味子甲素外，这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙转胺酶降低。七种单体中，五味子丙素为新分离的单体，有较好的降谷丙转胺酶的作用。121发现过程为确证其化学结构，并进行药理研究，开展了五味子丙素全合成的研究。由于五味子丙素全合成难度较大，无法提供样品进行药理研究。把