修改β受体阻滞剂的心脏保护作用

1、受体阻滞剂的心脏(xnzng)保护作用共四十页主要(zhyo)内容-受体阻滞剂的地位和作用(zuyng)-受体阻滞剂在心血管疾病链不同环节中的作用结论共四十页主要(zhyo)内容-受体阻滞剂的地位和作用-受体阻滞剂在心血管疾病(jbng)链不同环节中的作用结论共四十页受体阻滞剂已有30多年的应用历史，现在仍是心血管疾病治疗的一线用药美国受体阻滞剂（主要是阿替洛尔）的处方(chfng)量达到4400万/年-纽约时报，2005-11-14共四十页受体阻滞剂在高血压治疗(zhlio)中的地位5类降压药物：利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI和ARB均可作为降压治疗的初始用药(yn yo)和维持用药

2、(yn yo)1,2MRC-HOA、STOP-Hypertension、SHEP、Syst-China和EWPHE等多项RCT研究结果赋予高血压治疗以全新的概念和内容，强调在降压的同时，积极预防和力求逆转靶器官的损害，预防猝死和心脏事件的发生3,4,5。1.中国高血压防治指南2005年修订版2.2007ESC/ESH高血压防治指南3.BMJ,1992,303:4054.Lancet,1991,338:12815.中华心血管病杂志，1998，26（5）：329共四十页受体阻滞剂改善(gishn)心肌缺血的作用通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的

3、血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量。缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括(boku)心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益於冠心病的二级预防。共四十页受体阻滞剂用于冠心病治疗循证学依据和相关(xinggun)指南推荐指南：中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗(zhlio)指南2007中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南2007ACC/AHA guidelines for STEMI 2004，revised in 2007 2007 ACC/AHA guidelines for

4、 stable angina pectoris 2006 ESC guidelines for stable angina pectoris 2007 ESC guidelines for UA/NSTEMI 2008 ESC guidelines for STEMI共四十页受体阻滞剂在心衰治疗(zhlio)中的地位2008年ESC、2009年ACC/AHA和2007年中国心衰诊疗指南均提出：凡有LVEF降低(jingd)的慢性心衰患者，除非有禁忌症或不能耐受，都应使用可以改善心室功能及预后,减少心衰恶化再次住院率，提高存活率建议使用有循证证据支持的受体阻滞剂：比索洛尔、琥珀酸美托洛尔缓释剂和

5、卡维地洛。ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 20082009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the DiagnosisAnd Management of Heart Failure in Adults共四十页主要(zhyo)内容-受体阻滞剂的地位和作用-受体阻滞剂在心血管疾病链不同(b tn)环节中的作用结论共四十页心血管病的进程(jnchng)共四十页高血压时交感(

6、jio n)活性增加Schlaish MP Hypertension 2004;43:169肌肉交感兴奋Bp 0.01MSNA (bursts / 100 心跳)100806040200NTEHB80A8006004002000Total body NE spillover (ng/min)NTEHCardiac NE spillover (ng/min)6040200NTEH去甲肾上腺素释放增加Ronal NE spillover (ng/min)C250200150100500NTEHBP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)A48 岁，女性BP:107/58 m

7、mHgMSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb49 岁，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010050共四十页T2DM与交感(jio n)活性增加2型糖尿病/肥胖(fipng)胰岛素抵抗交感活性增加去甲肾上腺素分泌室性心律失常刺激1 受体导致心脏和冠脉的损伤 (粥样斑块) BP + 非杓型昼夜节律血浆肾素活性血管紧张素 II 肾小球内压力 + 肾病:1-受体阻滞共四十页1受体阻滞剂阻止(zzh)高血压患者向心衰的发展高血压老年(lonin)，收缩性高血压+脉压增大 (动脉顺应性)向心性 LV

8、H, SBP/脉压LV 舒张僵硬度 非心脏扩大的舒张性慢性心衰 + 交感活性伴心脏扩大的收缩性慢性心衰青中年舒张性 收缩性高血压 (肥胖, 交感活性 + CO)代偿的，适当的, 离心性 LVH不适当的 LVH ( 室壁应力), 有害的基质重塑 ( 前胶原I & III, 间质胶原, MMP 活性)胶原网断裂, 胶原交叉链, 心肌细胞排列错乱 + 滑移伴心脏扩大的收缩性慢性心衰心肌梗死梗死面积大 + 重塑伴心脏扩大的收缩性慢性心衰= -1 阻滞= 金属蛋白酶类LV=左心室LVH=左心室肥厚MMP共四十页TIBBS Study N=520 CAD PatientsHard events (deat

9、h, M.I. Hospitalisation) significantly lower on Bisoprolol than SR Nifedipine1.00.90.80.70.60.5050100150DaysEventfreesurvival200250300350400BisoprololNifedipine s.r.p=0.03von Arnim et al 1996共四十页 unstable angina congestive heart failure cardiac death non-fatal myocardial infarction (MI) ventricular

10、arrhythmiasCardiac complications innoncardiac surgeryACC/AHA Guideline Update for Perioperative Cardiovascular Evaluation forNoncardiac Surgery. JACC 2002; 39: 542-53Cardiac complications are the major cause of perioperativemortality and morbidity in noncardiac surgery.Cardiac complications include:

11、IrreversibleReversibleMajor risk: Fatal and non-fatal MI共四十页DECREASE Study 112 high-risk cases for non-cardiac surgery; 3 year follow-upPoldermans et al.200110080604020002061218243036BisoprololStandard careFollow-up (months)Time ofsurgeryCumulativepercentageof event freesurvivalp = 0.0253-Foldfall i

12、n Fatal &Non-Fatal MI共四十页Inhibition of Angiotensin-II-induced cardiac remodelling and fibrosis by ACE/ARB or -1 blockadeTallaj J et al 2003) Angiotensin-IIStimulation of myocardial AT-1 receptor Myocardial noradrenalineMyocardial remodelling + necrosis + apoptosis + fibrosisDilated systolic CCF= ACE

13、/ARB inhibition= -1 blockade共四十页BB 在慢性(mn xng)心衰中的有益作用机制Bradycardia-prolonged diastolic coronary filling timeAnti-ischaemia-decreased oxyg. requirementAnti-arrhythmic( sudden death)Inhibition of catecholamine-induced necrosis and apoptosis (beta-1)Up-regulation of B-1 receptorsInhibition of renin-an

14、giotensin-aldosterone systemIncrease in atrial naturetic factor共四十页CIBIS II：心功能不全比索(b su)洛尔研究IICIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9131.00.80.60 0200400600800时间(shjin)(天)比索洛尔组：156死亡 (n = 1327)安慰剂组：228死亡 (n = 1320)P 0.0001存活率34%比索洛尔显著降低心衰患者的全因死亡率共四十页CIBIS II Investigators and Com

15、mittees, Lancet 1999, 353: 913CIBIS II 次级(c j)终点比索洛尔组 vs安慰剂组P全因住院率 34%P0.0006猝死率 44%P0.0011因心衰加重的住院率 36%P0.0001共四十页死亡率的早期(zoq)获益优于ACEI共四十页在死亡率/住院率联合(linh)终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435CIBIS III结果:(主要(zhyo)终点)意向治疗 (ITT) 人群无终点事件（%）时间(月)5060708090100061218HR 0.

16、94 (95% CI 0.77-1.16)非劣效检验： P=0.0196%危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利共四十页CIBIS III 结果(ji gu)：猝死发生率时间(月)先用依那普利 先用康忻TM 猝死发生率(%)P=0.04946%在心力衰竭早期(zoq)，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.共四十页各种( zhn)受体阻滞剂疗效都一样吗？如何(rh)选择共四十页Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115:27

17、61-2788不同受体阻滞剂差别(chbi)很大- 2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 同样明确的是， 受体阻滞剂和CCB存在较大的 异质性，不同(b tn)药物差异很大。” “ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；共四十页受体阻滞剂的分类(fn li)根据不同(b tn)药物对1 和 2 受体的选择性不同，以及是否具有受体阻断作用，可将受体阻滞剂分为：European Heart Journal. 2004;25:13411362B 类C 类A 类非选择性阻断1 和 2 受体，如普萘洛尔选择性阻断1受体，如 比索洛尔 、美托洛尔、阿替洛尔非选择性阻断阻断

18、1 和 2 受体 ，同时阻断受体，如卡维地洛共四十页受体阻滞剂作用(zuyng)机制阻断2受体会带来诸多副作用组织器官阻断2受体所产生的副作用血管血管收缩，血压升高小动脉、静脉间歇性跛行、雷诺氏综合征肝脏，胰腺，骨骼肌糖代谢紊乱脂肪组织脂代谢紊乱支气管气道阻力增加，加重支气管哮喘症状实用(shyng)心血管受体学,科学出版社主要通过阻断1受体发挥作用组织器官阻断1受体的作用心肌减慢心率，降低心肌收缩力肾脏减少肾素分泌，舒张血管，降低血压交感神经系统降低交感活性，降心肌耗氧量，改善左室和血管的重构及功能共四十页中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会不稳定性心绞痛诊断(zhndun)

19、和治疗建议受体阻滞剂中国专家(zhunji)共识：临床推荐：选用1受体选择性较高的受体阻滞剂Prevention and treatment of cardio-cerebral-vascular disease. 2008;8(3) Chin J Cardiol. 2000;28(6）在临床用药中注意尽量选用：1受体选择性较高的受体阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。 应首选具有心脏选择性的药物， 如阿替洛尔、美托洛尔和 比索洛尔 等。共四十页康忻：1选择性最高的受体阻滞剂共四十页高选择性1受体阻滞剂降压(jin y)疗效更好 受体阻滞剂降压疗效主要是通过阻断心脏和肾脏1受体实现的 而阻断存在

20、于血管的2受体，可以导致血管收缩，引起血压升高(shn o) 高选择性1受体阻滞剂避免了这种效应，从而有更好的降压疗效药理学第五版，人民卫生出版社实用心血管受体学,科学出版社共四十页康忻降压(jin y)疗效显著优于美托洛尔Zhou Shuxian,et al.J SUN Yat-sen Univ(Med Sci),2004,25(3s):1711738周总有效率%P0.05康忻组美托洛尔组9585808284868890929496康忻美托洛尔6周8周10 周平均收缩压变化(mmHg)-5-25-20-15-100P0.05P0.01P0.01康忻组美托洛尔组共四十页康忻降压(jin y)疗

21、效显著优于阿替洛尔Neutel JM et al. Am J Med 1993; 94:181187-16.5-12.4-14.2-9.9-12.2-10.9-13.2-8.9P = 0.03白 天(6 a.m. 10 p.m.)6 a.m. noon夜 晚(10 p.m. 6 a.m.)服药间隔前4小时(6 a.m. 10 a.m.)P = 0.03P = 0.54P 0.05X SEM-20-100-5-15平均收缩压变化(mm Hg)阿替洛尔组(n=96)康忻组(n=107)32共四十页比索(b su)洛尔一日一次给药能有效避免高血压晨峰危险平均(pngjn)收缩压变化(mmHg)-5-

22、10-15-20010 a.m4 p.m10 p.m4 a.m10 a.m服药一天中的时间比索洛尔(n=107)阿替洛尔(n=96)夜间比索洛尔阿替洛尔谷峰比值（%）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.共四十页高选择性1受体阻滞剂避免(bmin)对糖脂代谢产生不良影响Cruickshank Jm. J Car

23、diovasc Pharmacol. 1995a; 25(Suppl 1): 35-46Cruickshank JM. Cardiology. 1995b; 40: 829-843肌糖元的分解，肝糖(n tn)元的输出及胰岛素、胰高血糖素的分泌都由交感神经系统通过2受体来调节高度选择性1受体阻滞剂避免了其对血糖的不利影响受体阻滞剂可能导致甘油三酯升高及HDL一C降低， 这种作用主要由2受体介导高度选择性1受体阻滞剂对血脂代谢亦无明显影响不影响糖代谢不影响脂代谢共四十页康忻对糖脂代谢(dixi)影响越小Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293300Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680分 钟葡萄糖(mmol/L)5432100 30 45 60 90 120康忻组10mg美托洛尔组50m