2020局部晚期肺癌免疫治疗时代治疗策略进展(内容清晰)课件

1、 突破瓶颈，再现曙光全球癌症统计2018：全球肺癌发病人数2,093,876， 死亡人数1,761,007 ，发病率（11.6%）和死亡率（18.4%）均居全球首位。中国国家癌症统计中心（NCCRC）最新数据：中国 肺癌发病人数78.2104，死亡人数62.6104 ，是发 病率（20.6%）和死亡率（27.3%）第一位的恶性肿 瘤2。死亡率发病率发病率死亡率Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.Chen W, et al. Chin J Cancer Res. 2018 Feb;30(1):1-12.*1. Resea

2、rch UK. Lung Cancer Risk Factors. /health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/lung-cancer/incidence#collapseFour. Accessed November 2017; 2. Auprin A, et al. JClinOncol. 2010;28:21812190; 3. Provencio M, et al. JThoracDis. 2011;3:197204; 4. Scorsetti M, et al. RadiatOncol. 2010;

3、5:94102; 5. Fournel P, et al. J ClinOncol.2005;23:59105917; 6. Johnson DH. Chest. 2000;117:123S126S; 7. American Cancer Society. NSCLC survival rates by stage. https:/cancer/non-small-cell-lung- cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed November 2017; 8. Cancer Research UK. /h

4、ealth-professional/cancer-statistics/statistics-by- cancer-type/lung-cancer/incidence#heading-Three. Accessed November 2017.8590%NSCLC占肺癌的比例1 SCLC占肺癌的比例在10-15%NSCLC有不同的类型，包括非鳞型 NSCLC和鳞状NSCLC2540% 的NSCLC患者属于局部晚期（III期）2-7约75%的局部晚期NSCLC （III期）不可切除，占NSCLC患者的 30%4III期和IV期NSCLC的5年生存率7*4953% 的患者属于转移性疾病820%

5、40%36%0%IIIA期IIIB期IVa期26%12IA2IIBIIIAIIIBT1c23IA3IIBIIIAIIIBT2T2aCent, Yisc PlIBIIBIIIAIIIBT2a34IBIIBIIIAIIIBT2b45IIAIIBIIIAIIIBT3T357IIBIIIAIIIBIIICT3InvIIBIIIAIIIBIIICT3SatellIIBIIIAIIIBIIICT4T47IIIAIIIAIIIBIIICT4InvIIIAIIIAIIIBIIICT4Ipst NodIIIAIIIAIIIBIIICM1M1aContr NodIVAIVAIVAIVAM1aPl DissemIV

6、AIVAIVAIVAM1bSingleIVAIVAIVAIVAM1cMultiIVBIVBIVBIVBT = 肿瘤大小T1: 肿瘤 3 cm; T2: 3 且 5 cm; T3: 5 且 7 cm; T4: 7 cmN = 淋巴结受累N0: 无区域淋巴结转移N1: 转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结， 包括原发肿瘤的直接侵犯N2: 转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结N3: 转移到对侧纵隔、对侧肺门、或锁骨上淋巴结M = 远处转移M0: 无远处转移M1a PlDssem:i恶性胸腔/心包积液，或胸膜/心包结节 M1a ConrNod:t对侧肺叶散在结节M1b Snge:li胸外单发（单

7、个器官单处病灶）转移M1c Mut:il胸外多发（多个器官或单个器官多处病灶）转 移*8th edition of the IASLC classification systemAJCC = American Joint Committee on Cancer; IASLC = International Association for the Study of Lung Cancer; M=metastasis; N=lymph node; T=tumour; UICC = Union for International Cancer ControlIII期NSCLC放疗专家呼吸专家外科专家

8、肿瘤专家复杂争议挑战吴梅,等.中国癌症杂志.2018,28(11):840-846.MDT治疗组与非MDT治疗组之间的中位PFS分别为7.0 和6.0 个月， 差异具有统计学意义(P0.05)；中位OS分别为28.0和24.0个月，差异具有统计学意义(P0.05)PFS时间(月)MDT 非MDTOS时间(月)MDT 非MDT一项回顾性分析，纳入594例III期NSCLC患者，其中434例服从MDT治疗，160例未服从MDT治 疗，该研究旨在进一步探讨肺癌MDT对于期NSCLC患者预后的影响，研究终点为PFS和OSB期患者在两亚组间的中位OS(24个月 vs 19个月)及PFS(7个月 vs 6

9、个月)差异 有统计学意义(P0.05)吴梅,等.中国癌症杂志.2018,28(11):840-846.PFS时间(月)MDT 非MDTOS时间(月)MDT 非MDT一项回顾性分析，纳入594例III期NSCLC患者，其中192例IIIB期患者，该研究旨在进一步探讨 肺癌MDT对于期NSCLC患者预后的影响，研究终点为PFS和OS局晚期NSCLC1,2Stage IIIA*Stage IIIBStage IIIC术中发现可切除潜在可切，但存在不能完 全切除风险不可切不可切不可切CRT治疗原则手术+辅助手术+新辅助/辅助手术辅助Stage III NSCLC高度异质性和复杂性淋巴结受累情况(N0,

10、1,2,3; 单站vs 多站)和大小(2cm vs. 团块)等因素，影响可切除性的评估* 在治疗前完整分期检查的基础上可将IIIA期 NSCLC分为：可完全性手术切除，即R0切除可能完全性手术切除无法完全性切除根据术后病理N分期，可将患者分为pN0-1和 pN2两个亚组*对于IIIB期（T3N2M0）非侵袭性T3：新辅助化疗+手术+/-辅助化 疗+/-术后放疗侵袭性T3：同步放化疗CRT: chemoradiotherapy可切除（部分T3N2M0）潜在可切，但存在不能完 全切除风险术中发现CSCO推荐的适宜手术的III期患者T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、 主支气管或纵隔)T3

11、-4N1肺上沟瘤同一肺叶内T3或不同肺叶内T4临床N2：单侧纵隔淋巴结非巨块型转移(淋巴结短径2cm)、预期可完全切除完全性切除切缘阴性：包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织淋巴结至少6组，其中肺内3组；纵隔3组(必须包括7区)切除的最高淋巴结镜下阴性淋巴结无结外侵犯不完全性切除切缘肿瘤残留胸腔积液或心包积液癌细胞阳性淋巴结结外侵犯淋巴结阳性但不能切除不确定切除切缘镜下阴性，但出现下列情况之一者：淋巴结清扫未达要求切除的最高纵隔淋巴结阳性支气管切缘为原位癌胸腔冲洗液细胞学阳性肺癌外科手术标准分期分层基本策略可选策略IIIA期及IIIB期(T3N2)T3N1（非侵犯）手术辅助化疗根治

12、性CCRT+Durvalumab肺上沟瘤(T3N1orT4N0-1)术前CCRT手术辅助化疗根治性CCRT+Durvalumab非肺上沟瘤(T3N1orT4N0-1) (侵犯胸壁、主支气管或纵隔)手术辅助化疗新辅助治疗(CCRTor化疗)手术同一肺叶内T3N1或不同肺叶 内T4N0-1手术辅助化疗T1-3N2预计可完全切除根治性CCRT+Durvalumab新辅助治疗手术辅助化疗术 后放疗术前新辅助放疗方案：总剂量：45-54Gy需先完成根治性放疗计划，如新辅助治疗后仍 无手术机会，直接行根治性放化疗术前新辅助化疗方案（含铂双 药联合方案）：VP：顺铂+长春瑞滨 EP：顺铂+依托泊苷 GP：顺

13、铂+吉西他滨 DP：顺铂+多西他赛AP：顺铂+培美曲赛（非鳞）对于不可耐受顺铂的患者GC：卡铂+吉西他滨 PC：卡铂+紫杉醇AC：卡铂+培美曲赛（非鳞）新辅助治疗+手术 vs. 传统根治性放化疗（N2）对于不能直接R0切除的IIIA/N2期NSCLC(NSCLC)，已有多项探讨各种新辅助治疗联合手术模式对比，传统根治性放化疗 的随机对照研究研究n研究设计PFSOSEORTC0894579手术切除 vs. 放射治疗9.0月vs. 11.3月 P=0.60516.4月vs. 17.5月 P=0.596INT 0139429手术 vs. 根治性放疗12.8月vs. 10.5月 P=0.01723.6

14、月vs. 22.2月 P=0.24SAKK232诱导序贯放化疗 vs. 诱导化疗12.8月vs. 11.6月 P=0.6737.1月vs. 26.2月ESPATUE246放疗加量 vs. 手术35% vs. 32%(5年) P=0.7540% vs. 44%(5年) P=0.34GLCCG558新辅助化疗+手术+放疗vs.新辅助化疗+同步放化疗+手术9.5月vs. 10.0月 P=0.8715.7月vs. 17.6月 P=0.97除了INT0139显示手术组有FPS优势，亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的病人可能具有一定的OS(33.6月 vs. 21.7月，P=0.002)优势外，

15、其他 研究皆未能显示出研究组和对照组在生存方面的优势。van Meerbeeck JP. J Nati Cancer Inst 2007;99:442-450手术vs RT ,无生存差异迄今为止，已有多项多中心大样本回顾性研究评估了3DCRT/IMRT技术条件下-N2 NSCLC术后 放射治疗（PORT）的价值。1. Corso CD, et al. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):148-55. 2. Urban D, et al. J Thorac Oncol. 2013 Jul;8(7):940-6. 3. Mikell JL, et al. J Thora

16、c Oncol. 2015 Mar;10(3):462-71. 4. Robinson CG, et al. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):870-6. 5. Wisnivesky JP, et al. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4478-85.研究n方案OS死亡风险多因素分析Corso, et al16979PORT组 vs 对照组34.1% vs 27.8%（5年） P0.001HR=0.96 P=0.337Urban, et al24773PORTHR=0.9 P=0.026Mikell, et al32115PORT vs

17、 无PORT42 vs 38月 P=0.04839.8% vs 34.7%（5年）HR=0.91 P=0.071HR=0.87 P=0.026Robinson, et al44483PORT vs 无PORT45.2 vs 40.7月 P=0.04839.3% vs 34.8%（5年）HR=0.888 P=0.029Wisnivesky, et al51307PORT组 vs 对照组HR=1.11 P=0.301. Perry MC, et al. Clin Lung Cancer. 2007 Jan;8(4):258-72. 2. Le Pechoux C, et al. J Clin On

18、col. 2007 Mar 1;25(7):e10-1.研究n方案疗效研究后续CALGB 9734137（预期入组480例患 者）术后接受24周期的PC方案辅 助化疗（3SCRT技术）后 PORT组 vs 观察组1年OS：74% vs 72%PFS：33.7月 vs 16.8月因入组缓慢 而失败Lung ART2预计样本量为700例，预 期到2017年完成入组三维适形放疗技术目前为止尚未看 到该研究的后续 报道中国医学科学院 肿瘤医院放疗科研究预计入组500例，目 前已经完成近400例术后进行4个周期的含铂方案 化疗，辅助化疗结束后进行全 面复查未出现肿瘤复发者随即进入PORT组和观察组CSC

19、O原发性肺癌诊疗指南. 2018 V1.中华医学会等. 中华肿瘤杂志 2018; 40(12):935-964.放疗靶区，临床常规采用三维适形放疗、调强适 形放疗技术以铂类为主的同步化疗方案(2A类推荐证据)放疗：三维适形调强/图像引导适形调强放疗累及野淋巴区域放疗(1类证据)化疗：顺铂+依托泊苷(足叶乙苷)(1类证据)卡铂+紫杉醇(1类证据)顺铂+多西他赛(1类证据)顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞癌，1类证据)中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)CSCO原发性肺癌诊疗指南(2019版)根治性同步放化疗(1 类推荐证据)根治性放化疗(1类证据，I级推荐)Perez CA, et al. Can

20、cer. 1980 Jun 1;45(11):2744-53. Dillman RO, et al. N Engl J Med. 1990 Oct 4;323(14):940-5. Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 1996 Sep 4;88(17):1210-5. Furuse K, et al. J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2692-9.1980年单独放疗：中位OS 10月100864生存率0.20.001733506783100XRT后时间 (周)治疗后生存死亡总计中位(周)4000 分次25689336.8400

21、0 连续31669745.55000 连续33589141.06000 连续28568447.2组放化疗 单纯放疗生存20死亡总计中位 (月) 587813.8968779.72000年同步放化疗：中位OS 16.5月56Gy/28次+MVP化疗56Gy/28次 单药1009080706050403020100012567延长3个月生存率 (%)同步 (n=156)：中位16.5个月 序贯 (n=158)：中位13.3个月 P=0.0399834时间 (年)1990年放疗+化疗：中位OS 14月1.00.0061218时间 (月)2430延

22、长4个月P=0.0066生存率36Curran WJ Jr et al. J Natl Cancer Inst. 2011; 103: 1452-60.RTOG 9410研究证实了同步放化疗对比序贯放化疗延长生存同步治疗3-5级非血液学毒性发生率比序贯治疗高，但远期毒性反应相似不可手术的II-III期NSCLC (N=610)1. 序贯放化疗2. 同步放化疗(每日一次)2. 同步放化疗(每日两次)5年生存率：10% (95% CI:7% - 15%)16% (95% CI: 11% - 22%) P = 0.04613% (95% CI 9% - 18%)研究组CTRT1. 序贯CRT长春花碱

23、5 mg/m2 IV/周，前5周 顺铂100 mg/m2 IV 第1-29天第50天开始，63 Gy/7周/34次 ，每日一次 (1.8 Gy x 25 fx，再2.0 Gy x 9fx)2. 同步放化疗(每日一次)长春花碱5 mg/m2 IV/周，前5周 顺铂100 mg/m2 IV 第1-29天63 Gy/7周/34次，每日一次 (1.8 Gy x 25 fx，再2.0 Gy x 9fx)3. 同步放化疗(每日两次)口服依托泊苷50mg日两次x10只在RT治疗期间(第1-5, 8-12, 29-33和36-40天)顺铂50 mg/m2 IV(第1,8,29,36天)69.6 Gy/6 周/

24、58次，每日两次，每次1.2 Gy (至少6小时 间隔)不可切除局部晚期 NSCLC同步放化疗放疗序贯化疗？增加放疗剂量调整化疗方案？诱导化疗？1. Senan S, et al. JClinOncol. 2016;34:953962; 2. Vokes EE, et al. JClinOncol. 2007;25:16981704; 3. Lilenbaum R, et al. JThoracOncol.2015;10:143147; 4. Ahn JS, et al. JClinOncol. 2015;33:26602666; 5. Hanna N, et al.JClinOncol. 2

25、008;26:57555760; 6. Kelly K, et al. JClinOncol. 2008;26:24502456; 7. Bradley JD, et al. LancetOncol. 2015;16:187199.改进策略研究治疗研究结果优化化疗方案PROCLAIM1培美曲赛+顺铂+RT (n = 301) 或 依托泊苷+顺铂+RT (n = 297)OS无明显差异，研究提前终止CRT前诱导化疗CALGB2在RT之前或期间予以卡铂+紫杉醇化疗 (n=366)中位生存和2年生存率无明显差异CALGB(Alliance)3卡铂+紫杉醇化疗后予以厄洛替尼同步RT治疗(n=75)12

26、个月OS率 57% (无意义)CRT后巩固化疗KCSG-LU05-044多西他赛+顺铂+RT vs 再加上3周期的多西他赛+顺铂 (n=420)PFS 8.1 vs 9.1 个 月 (P = .36) OS 20.6 vs 21.8个月 (P = .44)Hanna et al5依托泊苷+顺铂+RT后 +/-多西他赛 (n=203)中位生存期无差异，毒性增加，提前终止加入靶向治疗SWOG6顺铂+依托泊苷+RT后予以多西他赛+吉非替尼或安慰剂 (n=243)中位生存期无差异，毒性增加，提前终止提高放疗剂量RTOG7标准剂量 vs 大剂量RT+紫杉醇+卡铂+/-西妥昔单抗 (n=544)OS无差异

27、，毒性增加基于以上治疗策略，III期不可切患者的疗效已经达到瓶颈 3年的生存率仅为15%-25%RTRTChemoRTChemo+RTChemo+RT20102000199019801970Chemo+RT+durvalumab2018Bernstein MB, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. Ngwa W, et al. Nat Rev Cancer. 2018;Epub ahead of print.Kalbasi A, et al. J Clin Invest. 2013;123:2756-2763.对局部病灶的治疗效果

28、增强减少局部复发减少微转移病灶 降低远处复发率增加肿瘤的免疫原性肿瘤放疗可以增加抗原表达，促进抗原呈递 作用，释放促炎症细胞因子，使“冷肿瘤” 变为“热肿瘤”远隔效应免疫反应可以从放射部位到远处的肿瘤病灶 从而发挥肿瘤杀伤作用*定义为从从随机化开始道首次客观疾病进展或死亡的时间（无进展的任何原因）。#PD-L1检测使用VENTANA PD-L1（SP263)免疫组化试剂盒 通过 年龄、性别和吸烟史进行随机化（2：1）分层。接受含铂方案同步放化疗（cCRT）（2疗程）未进展的III期不可切除NSCLC患者18岁以上WHO PS评分 0 或1在cCRT之前获得的存档肿瘤组 织（如果可用）提供用于P

29、D-L1 测试R 2:1Durvalumab10 mg /kg 每2周1次 12个月 n=476安慰剂10 mg /kg 每2周1次 12个月 n=237主要终点无进展生存期（PFS）：通过独立盲法中心 评价（BICR）使用实体肿瘤疗效评估标准 RECIST 1.1*总生存期（OS）关键次要终点：发生死亡或远处转移的时间（TTDM）：通 过BICR客观缓解率（ORR）：通过BICR缓解持续时间（DoR）：通过BICR安全性与耐受性cCRT后142天2：1，按年 龄，性别 和吸烟史分 层随机化 N=713III期，随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心研究1（ NCT02125461）1.Anton

30、ia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:191929特征Durvalumab (n = 476)Placebo (n = 237)中位年龄, 岁 (范围)64 (31-84)64 (23-90)男性, n (%)334 (70.2)166 (70.0)种族, n (%)白种族黑种族亚裔种族337 (70.8)12 (2.5)120 (25.2)157 (66.2)2 (0.8)72 (30.4)疾病分期, n (%)IIIAIIIB其他*252 (52.9)212 (44.5)12 (2.5)125 (52.7)107 (45.1)5 (2.1)WHO PS,

31、n (%)01234 (49.2)240 (50.4)114 (48.1)122 (51.5)肿瘤病理类型, n (%)鳞癌非鳞癌224 (47.1)252 (52.9)102 (43.0)135 (57.0)特征, n (%)Durvalumab (n = 476)Placebo (n = 237)吸烟状态79 (16.6)38 (16.0)近期既往354 (74.4)178 (75.1)从不43 (9.0)21 (8.9)放疗剂量3 (0.6)0 66 to 74 Gy30 (6.3)19 (8.0)既往化疗123 (25.8)68 (28.7)诱导化疗同步化疗475 (99.8)236

32、(99.6)对既往化疗的最佳缓解9 (1.9)7 (3.0)CRPR232 (48.7)111 (46.8)SD222 (46.6)114 (48.1)*n = 12 with durva: n = 4, stage IV; n = 4, stage IIB; n = 3, stage IIA; n = 1, stage IA; n = 5 with placebo: n = 2, stage IIB; n = 1, stage IIA; n = 2, stage IB. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.PACIFIC研究

33、(n=713)对比Durvalumab 或安慰剂在不可切除III期NSCLC同步放化疗后的维持治疗，每2周一次直到12个月1中位PFS(共同主要终点) Durvalumab vs 安慰剂17.2 vs 5.6 monthsHR 0.51 (95% CI, 0.410.63), p0.00112018年2月16日：FDA批准Durvalumab作为 不可切除III期NSCLC同步放化疗后的维持治疗 2,3*中位随访时间为 25.2 个月 (0.243.1个月)*2 mg/kg body weightCI = confidence internal; HR = hazard ratio; mPFS

34、 = median PFS; NSCLC = non-small cell lung cancer; PFS = progression-free survival1. Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377(20):19191929; 2. FDA Press Release:https:/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm597217.htm, accessed 20 February 2018; 3. US Prescribing Information, IMFINZI February 20

35、18No. at RiskDurvalumab 47637730226821318816314311683432310安慰剂 23716310686675546393224105001.00.03612151821242730333639随访时间(月)无进展生存率，%9PFS HR = 0.5195% CI, 0.410.6334.4%49.5%55.7%26.7%02018 WCLC Update事件数/患者 (%)中 位 OS (95% CI), 月12 月 OS (95% CI), %24 月 OS (95% CI), %36 月 O

36、S (95% CI), %Durvalumab210/476 (44.1)NR (38.4-NR)83.1 (79.4-86.2)66.3 (61.8-70.4)57.0 (52.3-61.4)安慰剂134/237 (56.5)29.1 (22.1-35.1)74.6 (68.5-79.7)55.3 (48.6-61.4)43.5 (37.0-49.9)安慰剂 (n=237)OS1.00Durvalumab (n=476)0369121518212427303336394245485154时间 (月)分层HR=0.69 (95%CI: 0.

37、55-0.86)自主要分析的分层HR=0.68 (95%CI:0.53-0.87)Gray JE, et al. 2019 ASCO Abstract 8526.Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.根据BICR结果Durvalumab (n = 443)Placebo (n = 213)治疗效果(参照组为安慰剂)ORR, n (%)126 (28.4)34 (16.0)RR: 1.78 (95% CI: 1.27-2.51)P .001最佳总体缓解* n (%)CRPRSDPDNE6 (1.4)120 (27.1)233 (5

38、2.6)73 (16.5)10 (2.3)1 (0.5)33 (15.5)119 (55.9)59 (27.7)1 (0.5)中位DoR, 月 (95% CI)NR13.8 (6.0-NR)HR: 0.43 (95% CI: 0.22-0.84)数据截止时间持续缓解， %第12个月第18个月72.872.856.146.8Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:191929;Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2018;

39、Epub Sep 25 PFS DCO: 13 February 2017; OS DCO: 22 March 2018Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:191929;Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2018; Epub Sep 25 PFS DCO: 13 February 2017; OS DCO: 22 March 2018任何原因导致发生率10%的AEs, n (%)Durvalumab (n = 475)Placebo (n = 234)任何级别3/4级任何级别3/4级任何原因导致460 (96.8)14

40、2 (29.9)222 (94.9)61 (26.1)咳嗽168 (35.4)2 (0.4)59 (25.2)1 (0.4)肺炎/放射性肺炎*161 (33.9)16 (3.4)58 (24.8)6 (2.6)乏力113 (23.8)1 (0.2)48 (20.5)3 (1.3)呼吸困难106 (22.3)7 (1.5)56 (23.9)6 (2.6)腹泻87 (18.3)3 (0.6)44 (18.8)3 (1.3)发热70 (14.7)1 (0.2)21 (9.0)0食欲减退68 (14.3)1 (0.2)30 (12.8)2 (0.9)恶心66 (13.9)031 (13.2)0其他的不

41、良事件包括：肺炎，关节痛，瘙痒，皮疹，上呼吸道感染，便秘，甲状腺功能减退，头痛，无力，背痛，肌痛，贫血 任何导致5级AE：durvalumab,n=21(4.4%)；安慰剂, n=13 (5.6%)Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:191929.https:/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm597217.htmNCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2019.v3）A期（T1-2,N2） B期（T3,N2）N2，N3淋 巴结阴性N2淋巴结 阳性，M0N3淋巴结 阳性，M0可切除不可切除同步放化疗Du

42、rvalumab（1类）手术切除纵膈淋巴结清 扫或系统性淋 巴结采样切缘阴性切缘阳性化疗（1类） 或序贯放化疗（仅N2）放化疗（序贯或同步）同步放化疗根治性同步放 化疗（1类）或诱导化疗放疗无明显进展进展局部放疗（如无）化疗手术化疗（2B类）放疗（如无）根治性同步放 化疗（1类）Durvalumab（1类）Durvalumab（1类）分期描述分层I级推荐II级推荐III级推荐不可切除 IIIA、IIIB IIIC期 NSCLC同侧纵隔淋巴结多 枚转移成巨大肿块 或多站转移（IIIA： T1-2N2或IIIB：T3-4N2）对侧肺门、纵隔淋 巴结，或同、对侧 斜角肌或锁骨上淋 巴结转移（IIIB

43、： T1-2N3；IIIC： T3-4N3）病灶侵犯心脏、主 动脉和食管PS=0 1多学科团队讨论根治性同步放化疗（1 类证据）序贯化疗+放疗（2A 类证据）MDT讨论评价诱导治 疗后降期手术的可行 性，如能做到完全性 切除，诱导治疗后手 术治疗Durvalumab巩 固治疗（1A类证 据）PS=2单纯放疗；序贯放疗+化疗单纯化疗；靶向治疗（限驱动基因 阳性患者）cCRT = concurrent chemoradiotherapy; MDT = multidisciplinary team; sCRT = sequential chemoradiotherapy NCCN Clinical

44、Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2018. Available at: https:/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf. Accessed November 2017.治疗决策放化疗阶段&随访分期维持治疗MDT团队明确治疗方案可切除的不可切的/不可手术手术切除“其他”CRTIIIA/B/C期+/- 辅助CRT交界/新辅助评估手术可行性监视Post CRT follow-up visits are q3 mo,

45、then q6 mocCRT or sCRTCRT后切除CRT后的恢复阶段随访观察612周继续durvalumab治疗Durvalumab针对局部复发或远处转移的个体化治疗无进展进展IV期根治性放化疗D同步放化疗免疫治疗巩固同步放化疗+免疫治疗免疫治疗维持模式1模式2Consolidation: CRTIOMaintenance: CRT+IOIO模式3诱导化疗同步放化疗+免疫免疫治疗维持Maintenance: CCRT+IOIO模式4免疫治疗诱导同步放化疗免疫治疗维持Maintenance: IOCRTIO模式1Durm GA, et al. ASCO 2018. Abstract 850

46、0.不可切除的III期NSCLC同步放化疗后 帕博利珠单抗巩固治疗的的2期临床试验PFSOS至死亡或远处转移Durm GA, et al. ASCO 2018. Abstract 8500.不可切除的III期NSCLC同步放化疗后 帕博利珠单抗巩固治疗的的2期临床试验模式1Durm GA, et al. ASCO 2018. Abstract 8500.Antonia SJ, et al. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2018; Epub Sep 25 PFS DCO: 13 February

47、 2017; OS DCO: 22 March 2018研究终点LUN14-179(Pembrolizumab)PACIFIC(Durvalumab)PACIFIC(Placebo)中位随访18.6月25.2月25.2月TMDD中位22.4月28.3月16.2月12月74.7%-18月60.0%-PFS中位17.0月17.2月5.6月12月60.2%55.7%34.4%18月49.9%49.5%26.7%24月44.6%-阿特珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的II期试验主要终点：阿特珠单抗联合CRT的安全性次要终点：1年PFS，3级放射性肺炎的发生率，预后相关的生物标志物*一周一次，

48、PC方案(卡铂+紫杉)，联合同步放疗 (60-66 Gy/30-33 fx)*卡铂AUC 6.0和紫杉醇 200mg/m2 IV 每3周1次，治疗2个周期 Liu S, et al. Presented at WCLC 2018. #OA01.06.模式2放化疗+阿特珠单抗Part 2) 放化疗+阿特珠单抗单独阿特珠单抗 持续随访失访或死亡毒性导致停止治疗治疗时间及因毒性导致停药的情况PFSOS模式2CohortmPFS1 yr PFSmOS1 yr OSPart 120.1 mos60%20.1 mos60%Part 2NR66%NR77%Liu S, et al. Presented at

49、 WCLC 2018. #OA01.06.阿特珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的II期试验Atezolizumab 随访首次进展 因毒性退出 患者退出CRTCTAtezolizumab维持治疗00.51.01.5随访年2.02.53.044273137423334225251504847462849243230253940438162120192318261536113719114患者编号第二部分第一部分50%50%56.3%53.8%25.0%N=34可评估38.9%0%10%20%30%40%50%60%P=NSP=NS3级不良事件16任意3级不良事件患者%6/10 (60%)导

50、致停止治疗的不良事件3/10 (30%)免疫相关的3级不良事件患者%3/10 (30%)2级特别关注的不良事件频率呼吸困难4/10 (40%)肺炎1/10 (10%)关节痛1/10 (10%)3级不良事件患者频率呼吸困难 (3级)1/10 (10%)关节痛 (3级)1/10 (10%)肺感染 (5级), 气管食管瘘(5级)1/10 (10%)N=30Part 2所有不良事件451所有3级不良事件41任意3级不良事件患者%20/30 (67%)导致停止治疗的不良事件5/30 (17%)免疫相关的3级不良事件患者%6/30(20%)2级特别关注的不良事件频率肾炎1/30 (3%)关节痛2/30 (

51、7%)腹泻1/30 (3%)呼吸困难1/30 (3%)乏力1/30 (3%)甲状腺功能减退1/30 (3%)肺炎4/30 (13%)皮疹5/30 (17%)3级不良事件患者频率呼吸困难 (3级), 放射性肺炎 (3级)1/30 (3%)肾炎 (3级), 乏力 (3级)1/30 (3%)乏力 (3级)2/30 (7%)心脏衰竭 (3级)1/30 (3%)呼吸衰竭NOS (4级)1/30 (3%)Lin SH, et al. 2019 ASCO Abstract 8512.阿特珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的II期试验主要终点：放疗结束后6个月内的无3级及以上肺炎率关键次要终点： 1年

52、PFS模式3Peters S, et al. Presented at ASCO 2018. #8510.局部晚期不可切除NSCLC患者放化疗放疗同步纳武利尤单抗的安全性评价的II期研究第0天表示放疗结束的那一天；柱子上的颜色部分：从放疗结束那天算起nivolumab的治疗持续时间；柱子上的空白部分延伸到随访至最后可获得信息的时间；在每一个事件线旁边的数字代表肺炎的持续时间(中位控制时间为12天)；最后一例患者在放疗结束前终止了治疗，由于严重不良反应(发热性中性粒细胞减少) 而终止治疗，患者后来在PD的时候接受了2个周期纳武利尤单抗安全队列58例患者接受Nivolumab治疗的周期数为8(1-

53、17)52(89.7%)发生AE24(41.4%)发生SAE最常见的AE：疲乏：N=24(41%)贫血：N=24(41%)，其中1例SAE恶心：N=18(31%)，其中2例SAEPeters S, et al. Presented at ASCO 2018. #8510.局部晚期不可切除NSCLC患者放化疗放疗同步纳武利尤单抗的安全性评价的II期研究模式4Ongoing!同步放化疗+阿特珠单抗诱导/维持 治疗不可切除III期NSCLCOngoing!Durvalumab联合同步放化疗治局部晚期NSCLC 随机双盲安慰剂对照的III期临床研究ClinicalT Identifier: NCT03

54、519971随机化2:1Durvalumab 1500 Q4WN = 240安慰剂 N = 120N=360未进展的不可切III期NSCLC进行根 治性同步/序贯放化疗记录EGFR状态，纳入EGFRm+患者 非选择性PD-L1WHO PS评分0或1自最后一次放疗至首次给药时间28天 强制性采集组织样本分层:既往治疗: (cCRT 对比 sCRT)疾病分期: (IIIA期 对比 IIIB/C期)III期，随机，双盲，安慰剂对照，中国牵头的国际多中心 研究（ NCT03706690）主要终点： BICR评估的PFS主要次要终点: OSIPI：吴一龙教授，NPI：王绿化教授PACIFICPACIFI

55、C 5设计双盲，安慰剂对照双盲，安慰剂对照范围国际性国际性样本量N=702N=360CRT同步CRT同步和序贯CRT筛选期0-42天0-28天筛选时EGFR & ALK 状态非选择性有EGFR状态记录(当地或中心)，纳入EGFRm+ 患者PD-L1状态非选择性PD-L1(存档样本，无时间限制)非选择性PD-L1(新鲜样本或存档时间6个月)治疗时间治疗直至12个月治疗直至疾病进展方案Durvalumab 10mg/kg Q2WDurvalumab 1500mg Q4W主要终点PFS+OSPFS , OS其他NETMB模式研究药物患者研究组主要终点分期初步完成时间联合治疗NivolumabT0-3

56、 N2-3 or T4N0-3 M0 NSCLCArm1: 同步放化疗联合nivolumab Arm2: 诱导化疗后放疗联合nivolumab3级以上肺 炎II期12020年8月PembrolizumabII、IIIA、IIIB同步放化疗联合Pembrolizumab安全性，剂 量I期2巩固治疗DurvalumabIII期不可切NSCLC同步放化疗后Durvalumab巩固治疗PFS,OSIII期3NivolumabIII期不可切NSCLC同步放化疗后Nivolumab巩固治疗PFS,OSIII期4PembrolizumabIII期不可切NSCLC同步放化疗后Pembrolizumab巩固治疗PFS,OSAtezolizumabSintilimab (NCT03884192)III期不可切NSCLC同步放化疗后Sintilimab巩固治疗PFSIII期2020年12月CS1001 (NCT03728