新药临床研究设计+

1、2022/7/271 新药的临床研究(ynji)与设计 共八十六页教学(jio xu)目标掌握：新药的临床试验设计原理(yunl)、步骤和方法； 新药的临床试验分期； GCP的概念、内容及意义。熟悉：新药的概念； 新药临床研究的准备。了解：新药临床研究的目的、意义及原则； 如何科学严谨地进行临床医学的研究。共八十六页3第一节 新药(xn yo)临床研究的概念和意义概念 在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统 性研究目的 确定试验用新药的有效性和安全性内容 临床试验（clinic trial） 生物等效性试验（bioequivalent test）应遵循的原则 科学原则 伦理学原则 GCP（G

2、ood Clinical Practice）和相关(xinggun)法规 专业和统计学原则2022/7/27共八十六页一、前言(qin yn)1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致107人死亡。1938年美FDA首先实施了药物研究管理法规，后来经过(jnggu)多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical Practice，药物临床试验管理规范。共八十六页 60年代的“反应停事件”使得(sh de)人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管

3、理部门进行新药审评的权力。共八十六页共八十六页 一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。 反应(fnyng)停（thalidomide） 新生儿短肢畸形 （镇吐） （万例以上畸形儿） 心得宁 眼粘膜皮肤综合症 （窦性心动过速） （20万例后证实） 碘氯羟奎 视神经与末梢神经 （治疗阿米巴病） 病变综合症共八十六页人体(rnt)试验的必要性有些人类疾病还不能在动物上复制有些人体上的反应，动物上难以观察有些已采用的动物模型，还是间接的有些动物模型的结果(ji gu)，与人相差太大动物试验不能百分百预测临床！共八十六页1991年欧共体国家药品(yopn)临床试验规范颁布。 199

4、4年世界卫生组织（WHO）也颁布(bnb)了GCP指南 。韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年） 中国1998年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发1999年SDA颁发药品临床试验管理规范 共八十六页10临床试验的定义药物临床试验质量管理(gunl)规范临床试验（Clinical Trial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定(qudng)试验用药品的疗效与安全性。 注：是ICH (International Conference of

5、Harmonization) GCP的定义的译文。2022/7/27共八十六页 中国早期(zoq)的人体试验神农尝百草 史记 三皇本记有“神农尝百草，始有医药”的说法，神农因此(ync)被认为是发现医药的始祖，也因此(ync)被认为是中国医学人体试验的先驱者。共八十六页封建社会(fngjinshhu)中的人体试验服食炼丹而试验为效忠上级而试验治疗中的人体试验法医(fy)检验中的人体试验共八十六页近现代人体(rnt)试验美国塔斯基吉梅毒(mid)试验德国纳粹人体试验日本731部队试验共八十六页 一些国家逐步(zhb)发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些

6、问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议-赫尔辛基宣言。共八十六页15一.临床试验前准备(zhnbi)的要点2022/7/27第二节 新药(xn yo)的临床试验设计共八十六页16二.实施(shsh)新药临床试验的必备条件(1)获得SFDA审批的新药临床试验批准条件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册(shuc)具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员2022/7/27共八十六页17二.实施(shsh)新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新

7、药(xn yo)临床试验方案制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准条件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求2022/7/27共八十六页18三.临床试验受试者权益(quny)的保障知情(zh qng)同意书（Informed Consent Form）伦理委员会（Ethics Committee）2022/7/27共八十六页191.知情(zh qng)同意 知情同意（Informed Consent ） 指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名(qin mng)和注明日期的知情同意书作为文件证明。2022/7/2

8、7共八十六页20赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿的申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要(byo)不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。试验(shyn)是否需要征得病人的同意2022/7/27共八十六页21美国：法律规定必须取得病人的书面(shmin)同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症病人。德国：每个试验都要经过律师审查。试验是否(sh fu)需要征得病人的同意2022/7/27共八十六页22知情(zh qng)同意书（Informed Consent Form）是每位受试者表示(biosh)自愿参加

9、某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。2022/7/27共八十六页232.伦理(lnl)委员会（Ethics Committee）由医学相关专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案(fng n)及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 2022/7/27共八十六页242022/7/27伦理(

10、lnl)委员会（Ethics Committee）共八十六页25四.新药(xn yo)临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计(shj)的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范2022/7/27共八十六页26新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(1) 医学专业设计的技术规范(1) 诊断标准(biozhn)、疗效评定标准(biozhn)的建立(2) 制定入选、排除等标准的基本点(3) 给药方案的确立2022/7/27共八十六页27a.诊断标准和疗效评定(pngdng)标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的主要评定指标 (1)诊断标准、疗

11、效(lioxio)评定标准的建立2022/7/27共八十六页28 诊断标准和疗效(lioxio)评定标准确立原则尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。(1)诊断(zhndun)标准、疗效评定标准的建立a2022/7/27共八十六页29临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分(j fn)量化指标采集的规范化(1)诊断(zhndun)标准、疗效评定标准的建立b2022/7/27共八十六页30 制定疗效的主要评定指标 应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标；不应

12、选择可明显(mngxin)自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。(1)诊断标准、疗效评定(pngdng)标准的建立c2022/7/27共八十六页31 (2)制定(zhdng)入选/排除等标准的基本点a入选标准临床公认的疾病适应证的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重(qngzhng)程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应证以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群2022/7/27共八十六页32 (2)制定入选/排除(pich)等标准的基本点b剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对

13、剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出(tuch)临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。2022/7/27共八十六页33剂量与疗程(liochng)试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药(3)给药方案(fng n)的确立2022/7/27共八十六页34新药(xn yo)临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体(zht)和必须遵守的原则 医学专业

14、设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 2022/7/27共八十六页35新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(2)临床试验方案设计的科学性和可靠性(1) 实行随机分组(2) 合理设置(shzh)对照(3) 重视盲法设计2022/7/27共八十六页36(1)实行(shxng)随机分组a随机(su j)分组随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。 2022/7/27共八十六页37(1)实行(shxng)随机分组b随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字(shz)表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机2022/7/27共八十六页38(2)合理设置(shz

15、h)对照a 对照的目的与意义 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然(zrn)发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。 2022/7/27共八十六页39(2)合理(hl)设置对照b对照组的类型安慰剂对照(duzho)空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组2022/7/27共八十六页40(2)合理(hl)设置对照c对照方式平行(pngxng)对照（parallel design)交叉对照（crossover design)2022/7/27共八十六页41对照试验(shyn

16、)类型2022/7/27共八十六页42对照(duzho)药的选择 阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定(tdng)的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。2022/7/27共八十六页43安慰剂(placebo)安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用 排除非

17、药物因素的作用，降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神(jngshn)作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化2022/7/27共八十六页44使用(shyng)安慰剂对照的注意事项2022/7/27共八十六页安慰剂的“不良反应”：Case 1 (Green DM: Ann Int Med 1964; 60:255-265)观察受试对象视力模糊白天嗜睡口干头晕正常职工、老人院老人、犯人43 %2.84.528病 人0.9%0.33.30.8共八十六页Case 2 (Blackwell B，et al: Lancet 1972; 1:1279-1282)中学生服安慰剂，事

18、先受到暗示，结果：红色安慰剂 心率加快，情绪高涨，其它兴(兴奋作用) 奋症状蓝色安慰剂 心率减慢，情绪低落，自觉疲乏、 (镇静作用) 倦怠等而且(r qi)两组反应都随“剂量”而加重症状！共八十六页安慰剂是必要的，但不是万能的！ 适用与主观感觉(如疼痛)、精神(jngshn)因素有关的症状(如溃疡、高血压、失眠、焦虑等) 不适用危重、神智不清、肿瘤、寄生虫感染等安慰剂应用(yngyng)共八十六页48(3)重视(zhngsh)盲法设计a盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现(chxin)的偏倚。2022/7/27共八十六页4

19、9(3)重视(zhngsh)盲法设计b盲法类型(lixng)单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2022/7/27共八十六页单盲法 （simple blind method） 只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用(shyng)于有明确客观疗效指标的适应症。 双盲法（double blind method） 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免(bmin)试

20、验者与受试者主观偏因的影响。双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同 共八十六页51双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验(shyn)药 1A药安慰剂对照(duzho)药 2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂 14)服B药组：(B试验药，A安慰剂 23)342022/7/27共八十六页52(3)重视(zhngsh)盲法设计c盲法实施过程盲底产生应急信件(xnjin)准备盲底保存揭盲规定2022/7/27共八十六页53

21、新药(xn yo)临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素(yo s) 统计设计的基本要求2022/7/27共八十六页54新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用(shyng)的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。2022/7/27共八十六页55新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(3)统计设计的基本内容试验设计的类型优效、等效(dn xio)、非

22、劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查2022/7/27共八十六页56新药(xn yo)临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则(yunz) 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则2022/7/27共八十六页57新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(4)伦理设计原则(1)风险与受益的分析(fnx)(2)知情告知(3)伦理审查的约定2022/7/27共八十六

23、页58新药(xn yo)临床试验方案设计的要点新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守(znshu)的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理2022/7/27共八十六页59新药(xn yo)临床试验方案设计的要点(5)临床试验的质量控制和管理(1) 试验(shyn)质量控制与保证(2) 试验药物的管理(3) 临床试验的监查2022/7/27共八十六页新药开发过程(guchng)及其临床分期发现化合物上市后监测批准临床前研究临床研究审批过程第三节 新药(xn yo)的临床试验分期共八十六页新药

24、(xn yo)开发步骤在试验室内开发新药或新的化学结构实验室及动物实验安全性？20-30例 健康志愿者有效性？安全性？100对，随机双盲在患者中初步观察新药的有效性和安全性，推荐临床给药剂量扩大的多中心临床试验 300例药政管理当局对有关试验资料进行分析，以确定该新药是否安全、有效真正的全球试验上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应发现化学结构210年临床前实验室工作13年I期临床试验12个月II期临床试验2年III期临床试验SFDA审批IV期临床试验10,000250100703020各阶段的药品数量进一步评价有效性和安全性14年目的2000例，开放612022/7/27共八十六页6

25、2国际上关于药物(yow)临床试验的分期 第一期：临床(ln chun)药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测2022/7/27共八十六页63我国关于药物(yow)的临床试验的分期新药的临床研究(ynji)包括临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验分为、期。2005年正式实施药品注册管理办法规定：2022/7/27共八十六页64期新药(xn yo)临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案(fng n)提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验

26、对象为健康志愿者（18-45y）2030例（各半）。2022/7/27共八十六页 耐受性试验(shyn)试验人数：20-30名、每组6-8人 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大逐组进行样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近(jijn)预计治疗量时，每组6-8人。终止试验时间：最大剂量或出现不良反应不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。共八十六页 药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， 清除(qngch)半衰期（t1/2）， 分布容积

27、（Vd） ，清除(qngch)速率常数（Ke）， 清除(qngch)率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 .判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布(fnb)范围、消除速率。共八十六页67随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床(ln chun)给药剂量。期新药(xn yo)临床试验2002年12月1日前2022/7/27共八十六页68期新药(xn yo)临床试验2002年12月1日后治疗作用初步评价阶段，试验(shyn)对象为病人。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究

28、设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则”。2022/7/27共八十六页69期新药(xn yo)临床试验 2002年12月1日前扩大(kud)的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。2022/7/27共八十六页70期新药(xn yo)临床试验 2002年12月1日后治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机(su j)盲法对照试验。2022/7/27共八十六页71应在II期临床试验之后，新药申报生

29、产前完成。病例数：试验组300例。 单一适应证：随机对照100对，另200例开放(kifng)试验 两种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放 试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。2022/7/27共八十六页72期新药(xn yo)临床试验 2002年12月1日前新药上市后监测。在广泛使用条件下考察(koch)疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。2022/7/27共八十六页73期新药(xn yo)临床试验 2002年12月1日后新药上市后由申请人自主进行(jnxng)的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评

30、价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。2022/7/27共八十六页74开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：2000例。虽为开放试验，有关病例入选(rxun)标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。2022/7/27共八十六页GCP?药物临床试验质量管理(gunl)规范 质量标准Good Clinical Practice一个(y )标准2022/7/2775共八十六页GCP?保护受试者的 安全(nqun) 权益保证试验(shyn)数据的 科学性 可靠性 准确性 完整性两个宗旨GCP?2022/7/2776共八十六页法规(fgu)伦理(lnl)原则科学原则GCP?三个原则GCP?2022/7/2777共八十六页 受 试 者 监 督 管 理 部 门 伦 理 委 员 会 研 究 者申 办 者GCP? 稽 查 员 监 查 员 统 计 人 员 药师(yo sh) 档 案 管 理 人 员 护 士四方(sfng)人员实验室GCP?2022/7/2778共八十六页GC